key: cord-0789219-nwo7jka1 authors: Crespo-Lessmann, Astrid; Juárez-Rubio, Cándido; Plaza-Moral, Vicente title: Papel de los receptores toll-like en las enfermedades respiratorias date: 2009-09-17 journal: Arch Bronconeumol DOI: 10.1016/j.arbres.2009.07.011 sha: 3ee5e7fad51336036a3493a57d4821414075d097 doc_id: 789219 cord_uid: nwo7jka1 There has been growing interest in the last 10 years in the study of innate immunity, in particular because of the possible role that toll-like receptors (TLR) may play in the pathogenesis of some respiratory disease such as for example, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and infections. TLR are a family of type 1 transmembrane proteins, responsible for recognizing molecular patterns associated with pathogens (PAMP, pathogen-associated molecular patterns), and expressed by a broad spectrum of infectious agents. This recognition leads to quick production of cytokines and chemokines which provides a long-lasting adaptive response to the pathogen. Currently, it is considered that the administration of drugs which modulate the activity of these receptors upwards or downwards may represent major therapeutic progress for handling these diseases. The aim of this review is to describe the different TLS, define their possible role in the pathogenesis of the main respiratory diseases and finally, speculate over the therapeutic possibilities which their modulation, agonist or antagonist, offers as possible therapeutic targets. El sistema inmunitario consta de varias líneas de defensa principales 1 . La inmunidad innata (natural o inespecífica), que carece de especificidad y de memoria, constituye la primera línea de defensa del organismo, sus componentes est an siempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente, sin requerir un tiempo de latencia para desencadenar una respuesta. La inmunidad adquirida (adaptativa o específica), tambi en conocida como respuesta inmunitaria, es mucho m as compleja que la inespecífica y se caracteriza por la adaptabilidad al antígeno, la especificidad y la memoria. Esta inmunidad adquirida identifica p eptidos específicos de pató genos presentados por c elulas presentadoras de antígenos, las cuales, a su vez, activan una respuesta inmunitaria celular y humoral, mediada por c elulas T (celular) y B (humoral) 2 . Una respuesta inmunitaria eficiente depender a de la interacció n entre el sistema inmunitario innato y el adquirido 3 . Hasta el momento ambas respuestas inmunitarias se han caracterizado por separado. En el campo de la inmunología la atenció n se ha centrado principalmente en el conocimiento de la inmunidad adquirida; sin embargo, el sistema inmunitario natural en mamíferos aún no se ha caracterizado adecuadamente. La activació n del sistema inmunitario innato constituye un paso crucial para el desarrollo de la inmunidad adquirida específica contra antígenos. La respuesta primaria a pató genos en el sistema inmunitario innato est a mediada por receptores de reconocimiento de patrones (PRR, de patterns recognition receptors), que reconocen patrones moleculares asociados a pató genos (PAMP, de pathogen-associated molecular patterns), presentes estos en una amplia variedad de microorganismos 4 . Entre los PRR figuran de forma destacada los receptores toll-like (TLR, de toll-like receptors), los cuales reconocen con selectividad un amplio número de variados y complejos PAMP, mol eculas características de microorganismos como los lipopolisac aridos, las flagelinas, los mananos o los acidos nucleicos de virus y bacterias. Tras el reconocimiento de estas mol eculas propias de microorganismos por parte de los PRR, en especial los TLR, se desencadena una respuesta inmunitaria innata al activar la producció n de mediadores inflamatorios como un gran número de interleucinas (IL), los interferones (IFN) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) 5 . A finales de los añ os noventa, se identificó el receptor toll como uno de los principales receptores implicados en la defensa (respuesta inmunitaria innata) de la Drosophila frente a las infecciones fúngicas 6 . Un añ o despu es, se demostró que un homó logo mamífero del receptor toll, el receptor toll-like 4 (TLR4), inducía expresió n de genes inflamatorios 7 . Hasta nuestros días se han identificado en mamíferos aproximadamente 15 TLR 8, 9 . En humanos só lo se han descrito 10 TLR funcionales 10, 11 . Los TLR son proteínas transmembranarias de tipo I que incluyen múltiples copias de LRR (leucine-rich repeats) en el dominio extracelular y un dominio de señ alizació n intracelular compartido por los receptores toll y los receptores de la IL-1 llamado TIR (toll/interleukin-1 receptor) 12 ( fig. 1 ). Este dominio 13 TIR tiene la habilidad de ligar y activar distintas mol eculas, entre ellas la MyD88 (factor 88 de diferenciació n mieloide), la adaptadora que contiene el dominio TIR (TIRAP), la adaptadora que contiene el dominio TIR e induce IFN-B (TRIF), la mol ecula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM), cinasas asociadas al receptor de IL-1 (IRAK), factor de necrosis tumoral (TNF), factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6) 14, 15 ; todo ello necesario para activar diferentes vías, tales como las proteincinasas activadas por mitó geno (MAP), los transductores de señ ales y activadores de la transcripció n (STAT) y la vía del factor nuclear kB (NF-kB) 10, 11 . Los TLR1; 2; 4; 5; 6, y 10 se expresan en la superficie celular y migran a los fagosomas (vesícula rodeada de membrana en un fagocito que se forma por la invaginació n de la membrana celular y del material fagocitado) tras activarse al reconocer el ligando. Los TLR3; 7; 8, y 9 se expresan en compartimientos intracelulares, principalmente en el endosoma S y el retículo endoplasm atico 1, 4 . Cada TLR reconoce un grupo de mol eculas características. Los TLR expresados en la membrana celular reconocen mol eculas como las lipoproteínas de bacterias grampositivas 16 (TLR2 asociado a TLR1 o TLR6) , los lipopolisac aridos de las bacterias gramnegativas 17 (TLR4) y las flagelinas de los flagelos bacterianos 18 (TLR5). Las infecciones por virus ARN, así como por el virus respiratorio sincitial y el de la gripe, son las mayores causas de inflamació n de la vía a erea. Los TLR expresados en los compartimientos intracelulares (TLR3; 7; 8, y 9) reconocen acidos nucleicos de estos virus y de esta forma detectan la infecció n intracelular [19] [20] [21] [22] [23] (tabla 1 y fig. 2 ). El reconocimiento de los ligandos por parte de los TLR, presentes en las c elulas dendríticas y macró fagos, conduce a la r apida producció n de citocinas y quimiocinas que indican la presencia del pató geno. Esta respuesta inicia un reclutamiento r apido de c elulas del sistema inmunitario al lugar de la infecció n y las activa, con lo que se inicia una respuesta inmediata frente al pató geno. Las señ ales originadas por los TLR promueven la expresió n de mol eculas de adherencia, tanto en las c elulas epiteliales como en las c elulas hematopoy eticas circulantes. Entre las c elulas presentadoras de antígeno -aquellas que procesan y presentan el antígeno unido a las mol eculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II, figuran los monocitos-macró fagos, las c elulas dendríticas y las c elulas B. Dichas c elulas, en especial las dendríticas, constituyen la interfaz entre ambos tipos de respuestas (innata y adquirida) 4 . Los Receptor toll-like (TLR). El reconocimiento de un ligando -p. ej., lipopolisac arido (LPS)-acciona el TLR, que posteriormente recluta al MyD88 (factor 88 de diferenciació n mieloide). El MyD88 interactúa con el TLR a trav es del TIR (toll/interleukin-1 receptor), que a la vez interactúa con el IRAK (cinasas asociadas al receptor de la interleucina-1). Los factores de transducció n de señ al, tales como TRAF6 (factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral) estimulados por el IRAK, llevan la señ al a trav es de una serie de fosforilaciones hasta el factor nuclear kB (NF-kB), que finalmente activa la transcripció n de genes apropiados para la respuesta inmunitaria. TLR8: IL-1b, IL-6, IL-10 y TNF-a. Aumenta su expresió n por la exposició n de IFN-d ligandos de los TLR provocan que estas c elulas maduren y se conviertan en c elulas presentadoras de antígeno activadas al inducir la expresió n de mol eculas coestimuladoras (como CD40, CD80 y CD86), necesarias para la activació n de los linfocitos T. Muchas IL inducidas por los TLR guían la diferenciació n de las c elulas T a linfocitos T helper (CD4 + ) o linfocitos citotó xicos (CD8 + ). Los linfocitos T helper-1 (promovidos por la IL-12) producen IL-2, IFN-g y TNF, y controlan reacciones de inmunidad celularútiles frente infecciones por microorganismos de crecimiento intracelular. Los linfocitos T helper-2 (promovidos por la IL-4) producen IL-4, IL-5 e IL-6, y colaboran en las reacciones de inmunidad humoral, fundamentales para neutralizar toxinas e infecciones por g ermenes de crecimiento extracelular 1-3 . Existen otros tipos de linfocitos, como los T helper-17 y los T reguladores importantes en el desarrollo y control de la respuesta inmunitaria. Como ya se ha mencionado, se han identificado 15 tipos de TLR en mamíferos 8,9 , 13 de ellos, del TLR1 al TLR13, en humanos y ratones. Otras formas equivalentes se han aislado en otras especies de mamíferos; sin embargo, algunos TLR encontrados en humanos no est an presentes en otros mamíferos y, por el contrario, otros mamíferos pueden expresar TLR que no se han aislado en humanos. Por ejemplo, los TLR11; 12, y 13 só lo se expresan en ratones. Por el momento só lo se han descrito 10 TLR funcionales en humanos 10, 11, 24, 25 . Esta circunstancia condiciona o limita el empleo de animales de experimentació n como modelos de inmunidad innata extrapolables a la especie humana. Las principales características de los TLR humanos se expresan en la tabla 1. Las enfermedades al ergicas como el asma, la rinitis y la dermatitis ató pica constituyen un grupo de procesos de elevada prevalencia [39] [40] [41] [42] . Múltiples factores, tanto gen eticos como medioambientales, influyen en la susceptibilidad de desarrollarlas [41] [42] [43] [44] [45] . Ligandos TLR4 CD14 TLR1 TLR2 TLR2 TLR7 TLR8 TLR9 TLR6 TLR2 TLR5 TLR10 Receptores toll-like Figura 2 . Tipos de receptores toll-like (TLR) y su expresió n. Los TLR1; 2; 4; 5; 6, y 10 se expresan en la membrana celular, y los TLR3; 7; 8, y 9 se expresan en los compartimientos intracelulares. Se dispone de variada y concluyente evidencia que apunta a que la exposició n a productos microbianos en la infancia desempeñ a un papel importante en la maduració n posnatal del sistema inmunitario. Se ha hipotetizado que el aumento de la prevalencia, en los países industrializados, de las enfermedades al ergicas en loś ultimos 20 añ os podría estar relacionada con la disminució n de la carga microbiana en dichas zonas geogr aficas. Esta hipó tesis, conocida como la ''hipó tesis de la higiene'' 46, 47 , se basa en la observació n de que en los países desarrollados hay una asociació n inversa entre el incremento de las enfermedades al ergicas y la disminució n de la exposició n microbiana en las primeras fases de la vida, lo cual conduce a un defecto en los mecanismos inmunorreguladores. El descubrimiento de los TLR y de sus acciones proporciona una base inmunoló gica para estudiar la hipó tesis de la higiene 46, 47 . Todavía hoy quedan numerosas preguntas por responder en relació n con la etiología, la patogenia y los fenotipos de asma. Por ejemplo, +por qu e hay 2 tipos bien diferenciados de asma, al ergica o extrínseca y no al ergica o intrínseca? El asma al ergica se caracteriza por afectar en gran medida a niñ os y jó venes, por la presencia de historia personal o familiar de alergia (rinitis, dermatitis ató pica), cursa con inmunoglobulina E total y específica elevadas y su mecanismo patog enico se debe en parte a una hipersensibilidad de tipo I (inmediata) 48, 49 . Por el contrario, el asma no al ergica predomina en adultos, rara vez hay historia personal o familiar de alergia y cursa con una inmunoglobulina E en los valores de referencia. Asimismo se plantean interrogantes acerca del papel que desempeñ an las diferentes c elulas inflamatorias implicadas en su patogenia. Por ejemplo, se cuestionan el protagonismo universal del eosinó filo en los diferentes fenotipos del asma y su implicació n en la clínica real 50,51 , la falta de respuesta adecuada a la acció n antiinflamatoria de los glucocorticoides en algunos pacientes (asma refractaria 52 ), el importante papel que parece desempeñ ar el neutró filo en algunos tipos o situaciones de asma, como por ejemplo en el asma ocupacional, las exacerbaciones inducidas por virus 53 y el asma de riesgo vital de instauració n súbita 54 . Se considera que dichas c elulas inflamatorias, unidas a la inmunidad innata, desempeñ an un papel relevante diferenciado en la patogenia del asma. Esto es algo m as que una simple cuestió n acad emica: dada su heterogeneidad inflamatoria, la conocida hoy como enfermedad asm atica, m as que un proceso homog eneo, podría ser un síndrome, lo que, en consecuencia, podría tener repercusiones de índole pr actica por los posibles tratamientos específicos que en el futuro se pudieran administrar. Por otro lado, la respuesta inmunitaria adquirida en el asma est a bien caracterizada e involucra la activació n de linfocitos T helper-2 por el al ergeno, con la consecuente inflamació n eosinofílica de la vía a erea. De esta forma los eosinó filos activados segregan posteriormente gr anulos citotó xicos (proteína principal b asica, proteína catió nica eosinofílica), los cuales inducen la hiperrespuesta bronquial y los síntomas consecuentes en el paciente 55, 56 . En el caso del subtipo de asma no eosinofílica (y neutrofílica), donde los síntomas y la hiperrespuesta bronquial persisten a pesar de la ausencia de eosinó filos, el mecanismo patog enico no est a bien caracterizado [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] . Sin embargo, hay argumentos para implicar a neutró filos e IL-8 57,66 en su patogenia; se trataría de un tipo de respuesta preprogramada del sistema inmunitario natural que se habría conservado a lo largo de la evolució n 67, 68 . Algunos estudios recientes han abierto interesantes expectativas al haber observado que en el asma neutrofílica hay un aumento de la expresió n de TLR2, TLR4, CD14 y proteína A del surfactante (SP-A), y que la activació n del TLR, por ejemplo por un al ergeno, genera una cascada de señ ales dirigidas por la activació n y translocació n nuclear del NF-kB, que da como resultado una respuesta inflamatoria mediada por citocinas (TNF-a, IL-8 e IL-1a) 69 . Al igual que sucede en el asma al ergica, el asma no al ergica cursa con un incremento de eosinó filos y c elulas T helper-2 en la mucosa bronquial, pero se desarrolla en ausencia de una historia clínica familiar y personal de atopia. Entre los factores etioló gicos del asma no eosinofílica, se ha postulado la implicació n de al ergenos no identificados, de la autoinmunidad o de infecciones bacterianas o víricas. El asma no al ergica se asocia a menudo con infecciones víricas (Rhinovirus, Coronavirus 70 ) o bacterianas previas, lo cual podría significar que los TLR podrían tambi en estar implicados en esta otra forma clínica de asma 66 . El desarrollo de f armacos que actúen sobre los TLR se centra en el uso de ligandos agonistas y antagonistas. Los agonistas son mol eculas que se unen a los TLR y generan una respuesta en la c elula, mientras que los antagonistas impiden la unió n de los ligandos naturales agonistas y, en consecuencia, no provocan ninguna respuesta. En la actualidad se est a evaluando el posible papel de diversos agonistas de los TLR como adyuvantes en vacunas, tratamientos antimicrobianos y tratamientos contra la alergia y el c ancer, así como an alogos estructurales de los agonistas que se unan al receptor pero no induzcan ninguna señ al a la c elula. En lo que se refiere al tratamiento del asma y de la rinitis al ergica, la administració n de oligodesoxinucleó tidos CpG (dinucleó tido citosina-guanina), f armaco con capacidad agonista de los TLR, ha resultado eficaz en la prevenció n y reversió n de la inflamació n eosinó fila bronquial (inducida por antígenos) en modelos de experimentació n animal [71] [72] [73] . Los CpG son detectados por los TLR9 presentes en los linfocitos B y en las c elulas dendríticas, cuyo ligando activa múltiples señ ales en cascada en c elulas que responden como los linfocitos T helper-1 71 . Los TLR7 y 8 presentes en los compartimientos intracelulares, principalmente en los endosomas, pueden conferir una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades como el asma, la rinitis y la dermatitis ató pica. Recientemente se ha observado que el imiquimod, un nuevo ligando sint etico del TLR7 usado con frecuencia en dermatología 74 , disminuye la inflamació n, la hiperrespuesta bronquial, las concentraciones de inmunoglobulina E total en suero y las citocinas en el lavado broncoalveolar, y atenúa la expresió n del factor transformador del crecimiento beta en la vía a erea remodelada, en modelos murinos de asma al ergica aguda 75 . No obstante, a pesar de los interesantes avances en el conocimiento de las funciones de los TLR y de su posible utilidad en el tratamiento de estas enfermedades inflamatorias, hay que considerar que los expresan numerosas c elulas inflamatorias, entre ellas las c elulas epiteliales, las c elulas T y B, mastocitos y eosinó filos. Esto condiciona la predicció n de la respuesta concreta a un agonista o un antagonista de los TLR 4 . Adem as, es probable que los productos microbianos que generan esta respuesta contengan diversos ligandos para varios tipos de TLR, con lo que aumentaría aún m as la dificultad para predecir una posible respuesta clínica favorable. Alrededor de un tercio de la població n mundial est a infectada por Mycobacterium tuberculosis, pero poco m as del 10% de los infectados (inmunocompetentes) desarrollar a la enfermedad. Los mecanismos inmunoló gicos que distinguen cu ales de estas personas presentar an tuberculosis son todavía hoy desconocidos. Se han observado variantes gen eticas en los TLR de estos individuos. Entre estas, polimorfismos del TLR8 aumentan la susceptibilidad a desarrollar tuberculosis pulmonar, y la expresió n del TLR8 en los macró fagos est a aumentada tras la inoculació n de la vacuna de la tuberculosis, la BCG (bacilo Calmette-Guerin) 76 . Entre las causas del síndrome de distr es respiratorio agudo se han señ alado diversos pató genos, agentes químicos, la gripe aviar H5N1 o el síndrome respiratorio agudo grave. Estudios realizados en un modelo experimental (rata) de síndrome de distr es respiratorio agudo inducido mediante la aspiració n de acido (ALI) y por el virus H5N1 inactivado han demostrado que la mutació n del TLR4 confiere una resistencia natural al dañ o pulmonar agudo. La oxidació n fosfolipídica y la producció n de citocinas por macró fagos en el pulmó n vía TLR4-TRIF fue identificada como causa de ALI. La mutació n en ratas del TLR4 demostró una resistencia natural ante el dañ o pulmonar agudo inducido por ALI, y la señ al TLR4-TRIF-TRAF6 es una clave para controlar la gravedad del ALI 77 . Otros estudios donde se exponía a las ratas a condiciones hiperó xicas atribuyeron al TLR3 un papel relevante en el desarrollo del síndrome de distr es respiratorio agudo, y señ alaron que su ausencia durante la hiperoxia confería un efecto protector y que dicho efecto estaba asociado a la inducció n de factores proapoptó ticos, tales como caspasa-8, caspasa-9, Pten y Bid. Se ha constatado que la vía caspasa-8/Bid tiene un importante papel en la inducció n de señ ales asociadas al dañ o pulmonar hiperó xido y la muerte celular, tanto in vivo como in vitro. Por tanto, la ausencia gen etica o la presencia de anticuerpos monoclonales antagonistas de TLR3 parecen atenuar tanto el inicio como la amplificació n y favorecer la posterior resolució n del dañ o pulmonar inducido por la hiperoxia. Esto podría hacer pensar en un papel relevante de la inmunidad innata y de los TLR en la patogenia del dañ o pulmonar agudo 78 . En la infecció n por virus de la gripe se ha evaluado la acció n antivírica de agonistas acido-base nucleicos para la activació n de los TLR. Se ha observado que el TLR3 expresado en las c elulas dendríticas, epitelio respiratorio y macró fagos desempeñ a un papel central en la mediació n de la respuesta inflamatoria de la inmunidad innata contra las infecciones víricas. Los virus de la gripe pueden inhibir la capacidad del hu esped para producir IFN, así como suprimir los mecanismos de defensa antivíricos del sistema inmunitario. Se ha evidenciado que la administració n intranasal en ratones de poli-ICLC (polyriboinosinic-polyribocytidylic acid) y de liposoma encapsulado poli-ICLC, mol eculas agonistas de TLR3 inductoras de IFN y linfocitos citolíticos, confiere un alto grado de protecció n frente al letal virus de la gripe aviar H5N1. La duració n de este efecto protector persistió hasta 3 semanas para el liposoma encapsulado poli-ICLC y 2 semanas para el poli-ICLC. De forma similar, el tratamiento previo en ratones con oligonucl eotidos CpG (agonista TLR9) confería una completa protecció n contra la infecció n del virus de la gripe A 79 . Los receptores toll-like en la enfermedad pulmonar obstructiva cró nica (EPOC) Para comprender enfermedades como el enfisema es necesario conocer los mecanismos que permiten que el pulmó n mantenga su integridad estructural frente a agresiones ambientales constantes como el tabaco 80 . El enfisema se caracteriza por la p erdida gradual de la elasticidad del pulmó n y por la ampliació n irreversible del espacio a ereo (insuflació n y atrapamiento), generalmente en lasúltimas d ecadas de la vida y en relació n con la exposició n al humo del cigarrillo. Aunque fumar cigarrillos constituye un determinante factor de riesgo asociado al desarrollo de la EPOC, só lo entre el 10 y el 20% de los fumadores importantes la presentan 81, 82 . Esto hace pensar que en el desarrollo del enfisema pulmonar influyen otros condicionantes relacionados con el propio hu esped. En la susceptibilidad a desarrollar enfisema se han implicado muchos genes, concretamente los que regulan la alfa-1-anti-tripsina 83 , la enzima macró fago elastasa 84 , Klotho 85 , surfactante D 86 , epó xido hidrolasa microsó mica 87 y factor nuclear eritroide-2 relacionado con el factor 2 (NrF2) 88 . Los desajustes entre los procesos oxidativos/antioxidativos o proteasas/antiproteasas podrían ser la causa de las alteraciones observadas en los mencionados genes 89 . El mecanismo molecular preciso para mantener el equilibrio oxidativo y de proteasas proporcionado es aún desconocido. Estudios en ratas han demostrado que la expresió n del TLR4 en las c elulas estructurales del pulmó n es necesaria para mantener su arquitectura normal y frenar el estr es oxidativo. En ausencia de TLR4, las c elulas endoteliales expresan concentraciones elevadas de Nox3, oxidantes intracelulares derivados del sistema de la nicotinamida adenindinucleó tido fosfato reducido (NADPH) oxidasa, capaces de generar una respuesta inflamatoria que influye en el desarrollo de la EPOC. Por tanto, se cree que el TLR4 actúa como un supresor de la actividad Nox3 endó gena en el pulmó n, y que su presencia permite mantener la integridad pulmonar mediante la modulació n de dicho sistema oxidativo 90 . El TLR2 es un receptor que desempeña un papel crucial en la inmunidad innata y en la adquirida. Por este motivo las mol eculas con actividad agonista de los TLR2 pueden abrir una nueva estrategia preventiva y terap eutica en las enfermedades al ergicas y en las respiratorias obstructivas cró nicas en humanos 3,91-93 . Como ya se ha mencionado, se ha observado que la expresió n de TLR2 y TLR4 sobre los monocitos CD14 + en pacientes con EPOC estable y fumadores sanos disminuye de forma significativa 94 , por lo que se plantea que quiz a la respuesta inmunitaria innata est a deprimida en dichos pacientes. La activació n de macró fagos alveolares y c elulas alveolares epiteliales vía TLR4-NF-kB, receptor para endotoxinas, expresado y presente en las c elulas epiteliales pulmonares tipo II, tambi en podría desempeñar un papel en la inflamació n de la vía a erea de la EPOC mediante la producció n y activació n de mediadores proinflamatorios tales como IL-8 95, 96 . Asimismo, se ha constatado que la exposició n aguda al humo del cigarrillo (2 cigarrillos, 2 veces al día durante 3 días) induce inflamació n aguda en pulmones de ratas, y esta es dependiente de la señal TLR4/MyD88 e IL-1R1/MyD88 97 . Tambi en se ha descrito que fumar durante el embarazo atenúa las respuestas inmunitarias mediadas por los TLR, lo que posiblemente har a que aumente en el hijo el riesgo de desarrollar alergias y asma 98 . Tambi en se cree que la expresió n en mastocitos humanos y la variació n de la codificació n del TLR6 podrían desempeñar un papel relevante en la patogenia de la EPOC y del asma 99, 100 . Las c elulas epiteliales respiratorias cumplen un papel importante en los mecanismos de defensa del hu esped, así como tambi en en las respuestas inflamatorias. En el tratamiento actual de las enfermedades inflamatorias bronquiales, los glucocorticoides inhalados son habitualmente los f armacos de elecció n. Reducen de forma efectiva la producció n de mediadores inflamatorios, tales como citocinas y quimiocinas, mol eculas esenciales para las respuestas de defensa del hu esped. El efecto de los glucocorticoides sobre la expresió n de los TLR en las c elulas epiteliales respiratorias se ha estudiado recientemente. Se ha observado que la expresió n del TLR2 est a aumentada por la acció n sin ergica derivada de la combinació n de TNF-a, IFN-d y glucocorticoides (dexametasona). Se considera que dicho efecto podría estar relacionado con los receptores de los glucocorticoides, ya que la acció n de la dexametasona es abolida por el RU-486, un antagonista de dichos receptores. Esto proporciona a los glucocorticoides otra nueva y beneficiosa funció n adicional a su bien conocida capacidad antiinflamatoria 101 . En la fibrosis quística, la vía a erea afectada representa un entorno potencialmente rico en agonistas TLR. El fenotipo inflamatorio cró nico evidente en las c elulas epiteliales de la vía a erea desempeñ a tambi en un papel importante en las actividades de los TLR. En los pacientes con esta enfermedad se ha constatado un aumento de la expresió n del TLR5 significativamente mayor 102, 103 . En la actualidad se est a valorando la modulació n de los TLR como posible diana terap eutica en el tratamiento de la enfermedad 104 . En otro campo de la neumología y no menos importante, estudios en ratones han demostrado que la ventilació n mec anica con bajos volúmenes en pulmones sanos induce una respuesta inflamatoria dependiente de los TLR4 (sin alterar la estructura integral del pulmó n), aumentando de forma significativa los ligandos endó genos para los TLR4 en el lavado broncoalveolar y la expresió n relativa del ARN mensajero de TLR4 y TLR2 en el tejido pulmonar. Esta circunstancia podría abrir expectativas en la mejora del conocimiento de los posibles cambios en la respuesta inmunitaria que experimentan los pacientes ventilados 105 . En definitiva, múltiples estudios experimentales coinciden en otorgar a los TLR un papel importante en los mecanismos de defensa e inmunorregulació n. Hay evidencias que apuntan a qu e posibles alteraciones en dichos receptores podrían intervenir en la patogenia inflamatoria de diversas enfermedades respiratorias, particularmente el asma, la EPOC y las infecciones. Un previsible mayor conocimiento de las mol eculas que los potencian (agonistas) o inhiben (antagonistas) podría incrementar en un futuro el arsenal terap eutico frente a las mencionadas enfermedades. En la actualidad se est an efectuando diversos ensayos clínicos que, en diferentes fases de desarrollo, est an explorando su eficacia y seguridad. Confiemos en que en el futuro se confirmen estas buenas expectativas y podamos disponer de este nuevo tratamiento farmacoló gico. Toll-like receptor are key participants in innate immune responses Direct and indirect role of toll-like receptor in T cell mediated immunity Cutting edge: activation of toll-like receptor 2 induces a Th2 immune respose and promote experimental asthma Dendritic cells and toll-like receptors in allergy and asthma Toll-Like receptors and airway inflammation The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults A human homologue of the Drosophila toll protein signals activation of adaptative immunity Pathogen recognition and innate immunity NLRs and RLRs: a trinity of pathogen sensors that co-operate in innate immunity Mammalian Toll-like receptors TIR domain-containing adaptors define the specificity of TLR signaling The toll-receptor family and control of innate immunity Drosophila toll and IL-1 receptor How toll-like receptors and Nod-like receptors contribute to innate immunity in mammals Toll-like receptors Nonmannose-capped lipoarabinomannan induces ling inflammation via toll-like receptor 2 Lipopolysaccharide is in close proximity to each of the proteins in its membrane receptor complex, transfer from CD14 to TLR4 and MD-2 Toll-like receptor 5 recognizes a conserved site on flagellin required for protofilament formation and bacterial motility Interferon gene regulation: not all roads lead to Tolls The role of toll-like receptors in the host response to viruses Innate sensing of viruses by toll-like receptors Interferonalpha induction through toll-like receptors involves a direct interaction of IRF7 with MyD88 and TRAF6 TLR signalling and activation of IRFs: revisiting old friends from the NF-kappaB pathway Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution Cloning and characterization of a sub-family of human toll-like receptors: hTLR7, hTLR8 and hTLR9 A family of human receptors structurally related to Drosophila toll Tissue expression of human toll-like receptors and differential regulation of toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines Distribution of toll-like receptor 1 and toll-like receptor 2 in human lymphoid tissue Differential expression and regulation of toll-like receptors (TLR) in human leukocytes: selective expression of TLR3 in dendritic cells Quantitative expression of toll-like receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides Human cytomegalovirus activates inflammatory cytokine responses via CD14 and toll-like receptor 2 Regions of the mouse CD14 molecule required for toll-like receptor 2-and 4-mediated activation of NF-kappa B Of mice and men: species variations of toll-like receptor expression Integrin-nucleated toll-like receptor (TLR) dimerization reveals subcellular targeting of TLRs and distinct mechanisms of TLR4 activation and signaling TLR6: a novel member of an expanding toll-like receptor family Toll-like receptors and their function in innate and adaptive immunity The interleukin-1 receptor/toll-like receptor superfamily: signal transduction during inflammation and host defense Cloning and characterization of a sub-family of human toll-like receptors: hTLR7, hTLR8 and hTLR9 Epidemiology, clinical and economic burden, and natural history of chronic obstructive pulmonary disease and asthma Atopic dermatitis Present status on the genetic studies of asthma Rhinitis and asthma comorbidity in Spain: the RINAIR study The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis Air pollution and recent symptoms of asthma, allergic rhinitis, and atopic eczema in schoolchildren aged between 6 and 7 years The coming-of-age of the hygiene hypothesis Eat dirt -the hygiene hypothesis and allergic diseases Risk factors for bronchial asthma in patients with rhinitis Allergic rhinitis and asthma as probable clinical manifestations of the same process Effect of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophiles, airway hyperresponsiveness and the response to allergen in patients with asthma Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophiles, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma Inflammatory indices in induced sputum: a feasibility study Suddenonset fatal asthma. A distinct entity with few eosinophiles and relatively more neutrophils in the airway submucosa Blood levels of eosinophil cationic protein in patients with allergic rhinitis. Evolution after treatment with corticoids Inflammation mediators (eosinophilic cationic protein, ECP) in a normal population and in patients with bronchial asthma or allergic rhinitis Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma Exacerbations of asthma without sputum eosinophilia Occupational asthma due to low molecular weight agents:eosinophilic and non-eosinophilic variants Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics Asthma, airway inflammation and treatment in elite athletes Airway inflammation, bronchial hyperresponsiveness and asthma in elite ice hockey players Subepithelial basement membrane immunoreactivity for matrix, metalloproteinase 9: association with asthma severity, neutrophilic inflammation and wound repair Neutrophilderived matrix metalloproteinase-9 is increased in severe asthma and poorly inhibited by glucocorticoids Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using sputum Non-eosinophilic asthma: importance and posible mechanisms Innate immune recognition Innate immune activation in neutrophilic asthma and bronquiectasis Viruses in asthma exacerbations Toll-like receptor 9 activation with CpG oligodeoxynucleotides for asthma therapy Use of CpG oligonucleotides in treatment of asthma and allergic disease Inmunotherapy of asthma using CpG oligodeoxynucleotides Dermatologie Venerologie: Grundlagen. Klinik. Atlas Imiquimod, a toll like receptor 7 ligand, inhibits airway remodeling in a murine model of chronic asthma Genetic association and expression studies indicate a role of toll-like receptor 8 in pulmonary tuberculosis Identification of oxidative stress and toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury Deleterious role of TLR3 during hyperoxia-induced acute lung injury Activation of toll-like receptor signaling pathway for protection against influenza virus infection Cells, mediators and toll-like receptors in COPD COPD: the dangerous underestimate of 15% ABC of chronic obstructive pulmonary disease. Definition, epidemiology, and risk factors The pallid mouse. A model of genetic alpha 1-antitrypsin deficiency Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing Increased metalloproteinase activity, oxidant production, and emphysema in surfactant protein D gene-inactivated mice Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema Genetic ablation of Nrf2 enhances susceptibility to cigarette smoke-induced emphysema in mice Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease Research article. Toll-like receptor 4 deficiency causes pulmonary emphysema Modulation of asthma and allergy by addressing toll-like receptor 2 Expression of toll-like receptor 2 is up-regulated in monocytes from patients with chronic obstructive pulmonary disease Toll-like receptor 2 is essential for the sensing of oxidants during inflammation Toll-like receptor 2 expression is decreased on alveolar macrophages in cigarette smokers and COPD patients Expression of toll-like receptor 4 in human alveolar epithelial cells and its role in cellular inflammation Expression of toll-like receptor 2 is up-regulated in monocytes from patients with chronic obstructive pulmonary disease Cigarette smokeinduced pulmonary inflammation is TLR4/MyD88 and IL-1R1/MyD88 signaling dependent Maternal smoking is associated with impaired neonatal toll-like receptor mediated immune responses Evaluation of the toll-like receptor 6 Ser249Pro polymorphism in patients with asthma, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease Genetics of asthma and COPD. Similar results for different phenotypes Corticosteroid and cytokines synergistically enhance toll-like receptor 2 expression in respiratory epithelial cells Innate immunity mediated by TLR5 as a novel antiinflamatory target for cystic fibrosis lung disease TLR expression on neutrophils at the pulmonary site of infection: TLR1/TLR2-mediated up-regulation of TLR5 expression in cystic fibrosis lung disease Toll-like receptors as therapeutic targets in cystic fibrosis Lowtidal-volume mechanical ventilation induces a toll like receptor 4-dependent inflammatory response in healthy mice