key: cord-0786872-m2lp458p authors: Tejera-Vaquerizo, A; Fernández-Figueras, M T; Santos-Briz, Á; Ríos-Martín, J J; Monteagudo, C; Fernández-Flores, Á.; Requena, C; Traves, V; l A Descalzo-Gallego, M; Rodríguez-Peralto, J L title: Protocolo de diagnóstico histológico para muestras de pacientes con melanoma cutáneo. Documento de consenso de la SEAP y la AEDV para el Registro Nacional de Melanoma date: 2020-10-07 journal: Actas Dermosifiliogr DOI: 10.1016/j.ad.2020.09.002 sha: bd6f71ee1c6f8a0583be3f891dae27fc2290bf7d doc_id: 786872 cord_uid: m2lp458p El presente texto es una propuesta de protocolo de diagnóstico histológico para el melanoma cutáneo, realizado a instancias del Registro Nacional de Melanoma de la Academia Española de Dermatología y Venereología. Tras una búsqueda bibliográfica, un grupo de 8 panelistas (7 patólogos) decidieron entre 36 variables del tumor primario, el ganglio centinela y la linfadenectomía incluir un total de 30 variables mediante el método de Delphi modificado. Se han consensuado las variables que deberían contener un informe histológico de melanoma cutáneo para que puedan ser utilizadas en el Registro de Melanoma o servir de modelo para los distintos Servicios de Anatomía Patológica a la hora de elaborar sus propios informes de forma rutinaria. J o u r n a l P r e -p r o o f melanoma en nuestro país. Conocer la incidencia y mortalidad y tener un sistema homogéneo para poder realizar estudios de investigación de melanoma en España, nos permitirían disponer de unos datos epidemiológicos valiosos. Estos datos están disponibles en algunas provincias donde existen registros de cáncer. En 1997 se creó en España un Registro de Melanoma auspiciado por la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV). A lo largo de estos años ha tenido dos fases en su organización. 2 Uno de los problemas fundamentales es la ausencia de un protocolo común para aportar datos para este registro por parte de los investigadores colaboradores. Facilitar esta tarea mediante la homogeneización de la información a recolectar, junto con el uso de herramientas de captura de datos flexibles, 3 podría permitir una mayor participación en el Registro de Melanoma. Por otro lado, contar con una estandarización de la información necesaria puede servir de modelo para los distintos Servicios de Anatomía Patológica a la hora de elaborar sus propios informes de forma rutinaria. Hoy en día, no existe un consenso a la hora de determinar qué variables histopatológicas deben ser recogidas en un informe histológico en el melanoma cutáneo. Algunas asociaciones, como el College of American Pathologists emiten sus propias recomendaciones en forma de lista de verificación 4 que se van actualizando anualmente. A nivel nacional, se ha publicado una propuesta previamente desde la Comunidad Valenciana 5 . El objetivo del presente estudio es consensuar las variables que debe contener un informe histológico de melanoma cutáneo para que puedan ser utilizados en el Registro de Melanoma. Este documento de consenso es una iniciativa del coordinador del Registro Nacional de Melanoma (A.T-V) y ha sido gestionado desde la Fundación Piel Sana de la AEDV y la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP). El proceso se representa en la Figura 1 suplementaria. Se contactó con el Grupo Español de Dermatopatología de la AEDV para que propusieran paticipantes con especial interés en el melanoma cutáneo. También se consultó a varios expertos en melanoma para proponer panelistas. En total se consiguieron 8 panelistas para la elaboración del documento (siete patólogos y un dermatólogo), todos ellos con dilatada experiencia y numerosas publicaciones sobre el tema. En primer lugar se realizó una revisión bibliográfica de las variables que usualmente se encuentran en otros documentos similares basada principalmente en las guías más usadas. 6,5,7, Page 4 of 28 J o u r n a l P r e -p r o o f 8, 9 Estas variables se complementaron con otras tras una revisión de la literatura que se consideraron relevantes para ser evaluadas por el panel de expertos. Se buscó en PubMed potenciales factores pronósticos utilizando los términos ("Melanoma/pathology"[MAJR] ) AND "Prognosis"[MeSH]) AND "Skin Neoplasms/pathology"[MAJR]). Se dividieron las variables en base a si se relacionaban con el tumor primario, el ganglio centinela (GC) o la linfadenectomía (LF). En la siguiente fase se utilizó un método Delphi modificado de 2 rondas 10 para la obtención del consenso de los indicadores propuestos. Durante el proceso, cada panelista puntuó tanto la relevancia como la factibilidad de cada variable propuesta. Se consideró que la relevancia hace referencia al impacto de la variable en la toma de decisiones o en un posible papel pronóstico y la factibilidad a la posibilidad de medir o valorar el indicador en el examen histopatológico. A cada indicador se le asignó una puntuación según una escala de 1 (nada relevante / nada factible) a 9 (muy relevante / muy factible). En la primera ronda los panelistas también podían sugerir otras variables que les parecieran relevantes y factibles y cuyo contenido no estuviese reflejado adecuadamente en los indicadores previamente revisados. En la segunda ronda, los participantes podían ver las calificaciones propias y los resultados agregados generados por todos los panelistas en la primera fase del método (medias, medianas, modas, máximos y mínimos), para posteriormente reevaluar de nuevo los indicadores si así lo consideraban necesario. Después de finalizar las dos rondas, los indicadores fueron clasificados en función de sus puntuaciones en: indicador con consenso a favor de incluirlo si la mediana y la moda estaban por encima de 7; indicador con consenso en contra si la mediana y la moda estaban por debajo de 3; indicador con consenso ni a favor ni en contra si la mediana y la moda estaban por encima de 3 y por debajo de 6; indicador sin consenso se consideró cuando la mediana ni la moda estaban ambas en los rangos anteriores. Posteriormente, los indicadores con consenso ni a favor ni en contra se discutieron en una reunión para decidir si finalmente se incluían o se rechazaban del documento. Se descartaron los indicadores sin consenso o con consenso en contra. Finalmente, tras una revisión externa se discutieron algunos puntos. Se evaluaron 36 variables tras la revisión de la literatura y de los protocolos usuales (22 del tumor primario, 10 del GC y 5 de la LF). Con la realización del método Delphi modificado, se obtuvo un consenso en la primera ronda a favor en 20 variables (8 variables del tumor primario, J o u r n a l P r e -p r o o f variable del tumor primario como sugerencia de los panelistas (angiotropismo). Se realizó una segunda ronda a los panelistas alcanzándose un consenso adicional en 5 y en total en 25 variables (13 variables del tumor primario y los mismos en el GC y LF) (Tabla 2 suplementaria). Una última reunión virtual llevó finalmente al consenso de 30 variables (Tabla 3 suplementaria) (18 variables del tumor primario, 7 variables del GC y 5 variables de LF) que son la propuesta final de protocolo histológico reflejado en la tabla 1 En este estudio se proponen un conjunto de variables para incluir sistemáticamente en la emisión de un informe histopatológico de melanoma que engloba tanto la biopsia del tumor primario como la biopsia selectiva del ganglio centinela o las procedentes de una linfadenectomía en estos pacientes. Pese a que el objetivo primario de la recogida de datos es disponer en el ámbito nacional de una homogeneización de los datos para el Registro Nacional de Melanomas, no cabe duda de que estas recomendaciones sirven para cualquier servicio de Anatomía Patológica o Dermatopatología a la hora de la emisión de informes de melanoma cutáneo. Cabe destacar que las variables incluidas en el presente protocolo no son solo las variables necesarias para un correcto estadiaje del melanoma basado en la AJCC 11 si no que incluye una serie de variables adicionales, en su mayoría también presente en otros protocolos, 7,8 que el grupo de panelistas ha considerado útil para su potencial uso pronóstico o en la toma de decisiones futuras en el melanoma cutáneo. Sin embargo, no recoge todas las variables inicialmente propuestas porque no se alcanzó el consenso suficiente de su relevancia o factibilidad por parte de los panelistas como por ejemplo la anchura de la ulceración (presente en el protocolo del College of American Pathologists 7 ) debido a la gran subjetividad en la interpretación de esta variable. Tampoco se incluyó la presencia de células névicas en el ganglio centinela (presente en el protocolo para el ganglio centinela de la EORTC 8 ) ya que se distingue adecuadamente. Otras variables propuestas se han rechazado por no conseguir consenso suficiente bien porque esa información ya está recogida en otras variables como la clasificación S de la metástasis del ganglio centinela 12 o bien por la dificultad y falta de evidencia atribuible a la presencia de mitosis en la metástasis linfática regional 13 . Por otro lado, la evaluación de la densidad del infiltrado inflamatorio puede ser objeto de interpretación subjetiva. No obstante, ésta variable sí consiguió un consenso suficiente para J o u r n a l P r e -p r o o f ser incluida, principalmente por su potencial relevancia en la era de los nuevos tratamientos de inmunoterapia del melanoma 14 . A continuación, se comentan las definiciones y algunos comentarios de las variables incluidas en el protocolo histológico: Variables del tumor primario. Localización. Es una información que se debe proporcionar al patólogo y debe estar recogido en el informe, ya que un mismo paciente puede tener varios melanomas. Además, existe diferencia en el pronóstico de los pacientes en función de su localización. La localización en extremidades, salvo manos y pies se relaciona con un mejor pronóstico 15,16 . Tipo de procedimiento para la biopsia. La recomendación general es la de realizar una biopsia escisional 17 . Aunque no se ha demostrado una diferencia en la supervivencia con el tipo de biopsia (escisional, incisional, afeitado o sacabocados), sí se ha relacionado con diferencias en la medida del Breslow y una mayor frecuencia de afectación de márgenes, sobre todo con el afeitado 18 . Tamaño macroscópico del tumor. El diámetro actualmente no representa un factor pronóstico del melanoma como en el caso del carcinoma cutáneo de células escamosas, sin embargo, existen trabajos que relacionan un mayor diámetro con un peor pronóstico. 19, 20 También se ha utilizado para calcular el volumen tumoral como factor pronóstico 21 al igual que se comienza a usar para el cálculo de la tasa de crecimiento del tumor 22 . Melanoma in situ vs. invasor. Se considera melanoma in situ aquel que está confinado al epitelio y que, por lo tanto, no atraviesa la membrana basal. Aunque virtualmente se considera el melanoma in situ como potencialmente curable en algunas series se describe cierta mortalidad asociada 23 . Grosor tumoral (Índice de Breslow). El máximo grosor tumoral debe ser medido con un micrómetro ocular calibrado. Se debe medir desde el límite superior de la capa granulosa (o del estrato espinoso en ausencia de capa granulosa) hasta el punto más profundo del tumor. Si el tumor estuviera ulcerado se debe comenzar a medir desde la base de la úlcera. El grosor tumoral es el factor pronóstico más importante e incluido en todas las clasificaciones de la AJCC 11 . La medición se debe redondear a las décimas de milímetros, lo El espesor de Breslow puede presentar dificultad a la hora de medir la presencia de un nevus preexistente o variantes como melanomas nevoides por la apariencia de maduración de estas células en la dermis. Puede ser también difícil de valorar en presencia de extensión perianexial. Sin embargo, esta extensión no debe tenerse en cuenta para la medición del grosor. 25 Si el nivel más profundo estuviera seccionado por el tumor, se deba especificar que el grosor es "…de al menos ____ mm". En melanomas polipoides, el espesor de Breslow sigue midiéndose desde la granulosa hasta el punto más profundo del melanoma. En estos melanomas polipoides, el novel de Clark no es válido y no se debe incluir. El espesor de Breslow no es sumatorio: no se puede sumar el espesor de un melanoma que alcanza el borde de la biopsia, al espesor evidenciado en la biopsia de ampliación de márgenes. La medición del espesor de melanomas que se disponen en torno a folículos pilosos, puede ser compleja. En tales casos nos podemos encontrar tres situaciones: A) Un melanoma estendiéndose por un folículo e infiltrando después la dermis perifolicular. B) Un melanoma foliculotropo, infiltrando el folículo desde la dermis. C) Un melanoma folicular primario extendiéndose a la dermis. En el caso B, el Breslow se mediría desde la granulosa epidérmica hasta el punto más profundo de melanoma, como en condiciones normales. Sin embargo, en los casos A y C, sería más correcto medir desde el punto más interno de la vaina radicular externa, en perpendicular al eje principal del folículo, hasta el punto más alejado de melanoma. 9 Para evitar estos problemas, la presencia de melanoma perifolicular, se suele evaluar con tres parámetros: A) Espesor de Breslow: medido desde la granulosa epidérmica hasta el punto más profundo de melanoma no perifolicular. Por último, otro problema adicional son los melanomas de morfología "verrucosa" o "papilomatosa", en los que el espesor de Breslow varía enormemente de las papilas a los valles. En estos casos se sugiere dar la media de dos valores, es decir, medir el Breslow desde un punto a mitad de distancia desde la base a la punta de una papila.. 26 Ulceración. La presencia de ulceración, es decir desaparición completa del epitelio, empeora el pronóstico en el melanoma. Está incluida en la clasificación AJCC 11 . Su presencia, empeora el pronóstico y por tanto aumenta el estadiaje del melanoma de "a" a "b" para cualquier grosor (T). La verdadera ulceración se caracteriza por una reacción tisular a la pérdida de la epidermis con fibrina e inflamación aguda. 27 Aunque se ha descrito que la anchura de la ulceración puede tener implicaciones pronósticas no se ha incluido este factor en el presente protocolo. 28 7. Nivel de Clark (profundidad). Evalúa los niveles de profundidad que alcanza el melanoma desde la epidermis hasta el tejido celular subcutáneo (I-V). En anteriores clasificaciones de la AJCC era un criterio para estadificar en los melanomas finos 29,30 . Los panelistas consideran que puede influir en la toma de decisiones en algunos casos sobre todo de melanomas finos. Índice mitótico dérmico. Aunque actualmente no es un factor que se tenga en cuenta en la clasificación de la AJCC, ha demostrado una utilidad pronóstica. 31, 32 La forma correcta de medirlo es mediante la identificación del área de la dermis de la zona con mayor actividad mitótica denominada "hot spot". Desde ahí, se realiza un contaje de las mitosis en una superficie de 1 mm 2 . Se debe reflejar como un número entero, especificando si no se encuentra mitosis como "0 mitosis/mm 2 " en vez de "no identificadas" o "<1 mitosis/mm 2 ". Un alto índice mitótico es criterio según la NCCN para indicar BSGC en pacientes con melanoma fino 17 . Se ha relacionado un índice mitótico de más de 2 mitosis / mm 2 en melanoma fino como criterio de alto riesgo para tener una BSGC positiva 33 . 9. Subtipo histológico. Basado en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud para los tumores cutáneos que los clasifica en función de los patrones de exposición a la radiación ultravioleta, el origen celular, sus características genéticas o su vía de evolución 34 . La presencia de infiltrado linfocítico se interpreta como la respuesta del huésped frente al tumor. En la literatura se ha relacionado la intensidad del infiltrado con el pronóstico del paciente 35 . Se clasifica como "ausente" cuando no se identifica infiltrado o éste existe pero no está en contacto con el tumor; "intenso" cuando el infiltrado infiltra completamente la base del 13. Angiotropismo. Se define como la presencia de células de melanoma en el espacio perivascular, similar a la invasión perineural en lo que se ha denominado mimetismo pericítico sin presencia de intravasación (Figura 6). Su presencia se ha relacionado con un mayor riesgo de metástasis. 39 14. Microsatelitosis. Variables de las metástasis linfáticas regionales. Número de ganglios centinelas analizados. El número de ganglios extraídos se ha asociado al pronóstico y a la tasa de falsos negativos. 44 2. Número de ganglios centinelas positivos. Establecido como factor pronóstico por la 8ª versión de la AJCC 11 . 3. Diámetro mayor de la metástasis linfática. Pese a que actualmente no es un criterio de estadificación en la AJCC, se recomienda recoger esta variable ya que se ha correlacionado con la supervivencia de estos pacientes (Figura 9). 24,45 4. Localización de la metástasis linfática regional. Se ha propuesto la clasificación de Dewar para la descripción de la localización de la micrometástasis (subcapsular, combinada, parenquimatosa, multifocal y difusa). 46 Incidencia y mortalidad del cáncer cutáneo en España: revisión sistemática y metaanálisis Registro nacional de melanoma cutáneo Características del tumor en el momento del diagnóstico: 15 años de experiencia The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners Synoptic reporting: Evidencebased review and future directions Propuesta de protocolo para el informe histológico del tumor primario de los pacientes con un melanoma cutáneo del Grupo de Trabajo para el Melanoma Cutáneo de la Comunidad Valenciana Melanoma pathology reporting and staging Cancer Protocol Templates | College of American Pathologists An updated European Organisation for 12 Sentinel lymphonodectomy and s-classification: a successful strategy for better prediction and improvement of outcome of melanoma Sentinel node metastasis mitotic rate (SN-MMR) as a prognostic indicator of rapidly progressing disease in patients with sentinel nodepositive melanomas Tumour-infiltrating lymphocytes in melanoma prognosis and cancer immunotherapy Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system National Comprehensive Cancer Network. Mealnoma (Version 1 Effect of biopsy type on outcomes in the treatment of primary cutaneous melanoma Association analysis of 3661 patients from a single center The prognostic importance of tumor mitotic rate confirmed in 1317 patients with primary cutaneous melanoma and long follow-up Survival analysis and sentinel lymph node status in thin cutaneous melanoma: A multicenter observational study The 2018 World Health Organization classification of cutaneous, mucosal, and uveal melanoma: Detailed analysis of 9 distinct subtypes defined by their evolutionary pathway Tumor-Infiltrating lymphocyte grade is an independent predictor of sentinel lymph node status and survival in patients with cutaneous melanoma Desmoplastic neurotropic melanoma: A clinicopathologic analysis of 128 cases Prognostic factors in localized invasive cutaneous melanoma: High value of mitotic rate, vascular invasion and microscopic satellitosis Immunohistochemical detection of lymphovascular invasion with D2-40 in melanoma correlates with sentinel lymph node status, metastasis and survival The role of neutrophilic inflammation, angiotropism, and pericytic mimicry in melanoma progression and metastasis Regression in primary cutaneous melanoma: Etiopathogenesis and clinical significance. Lab Investig Problemas en su Definición e Implicación Pronóstica Correlation between surgical and histologic margins in melanoma wide excision specimens Mohs micrographic surgery for melanoma: A prospective multicenter study Does the number of sentinel lymph nodes removed affect the false negative rate for head and neck melanoma? Prognosis in patients with sentinel node-positive melanoma is accurately defined by the combined Rotterdam tumor load and Dewar topography criteria Expert opinion in melanoma: The sentinel node; EORTC Melanoma Group recommendations on practical methodology of the measurement of the microanatomic location of metastases and metastatic tumour burden