key: cord-0780590-ybw6oepp
authors: Ritschel, N.; Radbruch, H.; Herden, C.; Schneider, N.; Dittmayer, C.; Franz, J.; Thomas, C.; Silva Boos, G.; Pagenstecher, A.; Schulz-Schaeffer, W.; Stadelmann, C.; Glatzel, M.; Heppner, F. L.; Weis, J.; Sohrabi, K.; Schänzer, A.; Németh, A.; Acker, T.
title: COVID-19: Auswirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem
date: 2021-03-01
journal: Pathologe
DOI: 10.1007/s00292-021-00924-x
sha: a3a5e228501b61e909535396559ec8b12db8879c
doc_id: 780590
cord_uid: ybw6oepp

The health effects of coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the infection of SARS-CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) are becoming increasingly clear as the pandemic spreads. In addition to the lungs, other organs are also affected, which can significantly influence morbidity and mortality. In particular, neurological symptoms involving the central nervous system can lead to acute or long-term consequences. The mechanisms of this neuropathogenesis of SARS-CoV‑2 infection and its relation to acute and chronic neurological symptoms are the subject of current studies investigating a potential direct and indirect viral infection of the nervous system. The following review summarizes the current status of neuropathological manifestations, molecular pathogenesis, possible infection pathways in the nervous system, and systemic effects. In addition, an overview of the Germany-wide CNS-COVID19 registry and collaborations is presented, which should contribute to a better understanding of the neurological symptoms of COVID-19.

Eine sichere ätiologische Zuordnung der unterschiedlichen neurologischen Symptome bei Patienten mit SARS-CoV-2-Infektionen ist bisher nicht immer möglich, insbesondere, ob es sich um primär virusinduzierte, autoimmunassoziierte oder sekundäre Veränderungen handelt. Feingewebliche Untersuchungen können helfen, die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen. Daher ist es dringend erforderlich, auch weiterhin Obduktionen von verstorbenen COVID- 19 zum Verständnis der neurologischen Symptome liefern und Therapieentscheidungen verbessern.

Eine SARS-CoV-2-Infektion kann mit einem breiten Spektrum neurologischer Komplikationen assoziiert sein [44] . In Autopsiestudien konnte gezeigt werden, dass vor allem zerebrovaskuläre Ereignisse wie ischämische Infarkte, verursacht durch Mikrothromben oder eine Schädigung der zerebralen Gefäße, auftreten können (. Tab. 1). Bei Betrachtung der größeren neuropathologischen Studien [14, 37-38, 48, 51] zeigen sich bei ca. 13 % der Autopsien fokale Infarkte. Im klinischen Kontext konnte die SARS-CoV-2-Infektion als unabhängiger Schlaganfall-Risikofaktor identifiziert werden [2] . Überdies zeigt eine aktuelle klinische Metaanalyse von akuten zerebralen Schlag-anfällen eine Inzidenz von 1,4 %. Dabei sind diese am häufigsten mit akuten ischämischen Infarkten assoziiert (87 %) [41] . Jedoch ist die zerebrale Hypoxie in neuropathologischen Studien nicht immer einheitlich definiert, wobei globale hypoxisch-ischämische Zustände, möglicherweise als Folge einer respiratorischen Insuffizienz bei COVID-19, von fokalen zerebralen thrombembolischen Ereignissen zu unterscheiden sind.

Entzündungen des ZNS sind nur in einzelnen Fällen in Form einer Meningoenzephalitis oder eines ADEM(akute disseminierte Enzephalomyelitis)-ähnlichen Verlaufs beschrieben. Viele Studien berichten eine "Mikrogliaaktivierung", ohne dass immer genau angegeben wird, wie diese definiert ist und nachgewiesen wurde. Generell ist daher eine internationale Abstimmung zu Mindestanforderungen beim Bericht von "Inflammation" und "Ischämie/Blutung" sinnvoll, da diese Begriffe bisher zu uneinheitlich verwendet wurden (siehe . Tab. 1). Die [4, 36, 38] . Zudem sind COVID-19-assoziierte Guillain-Barré-Syndrom(GBS)-Verläufe beschrieben, die auch bei Patienten ohne weitere COVID-19-Symptome auftreten können [12, 44] . Ein GBS ist eine postinfektiöse Neuropathie, bei welcher Antikörper mit den Glykolipiden der Myelinscheiden peripherer Nerven kreuzreagieren und es zu einer Schädigung dieser kommt. Möglicherweise ist auch bei COVID-19 eine derartige postinfektiöse, immunmediierte Pathogenese von Bedeutung.

Erhöhte Creatinkinase(CK)-Werte, ein Marker für Muskelfaseruntergänge, wird in 27 % der Patienten mit COVID-19 beschrieben [44, 45] . Eine geringere Anzahl an Patienten zeigt sehr hohe CK-Werte >10.000 U/L als Zeichen einer nekrotisierenden Myopathie [12] . Allerdings fehlen bisher systematische morphologische Untersuchungen von peripheren Nerven und Skelettmus-kulatur, die über die Häufigkeit und die Ätiologie einer neuromuskulären Beteiligung bei COVID-19 Auskunft geben können. Möglicherweise werden auch bestehende neuromuskuläre Erkrankungen durch COVID-19 verstärkt [19] . Zusätzlich kann die Beurteilung des peripheren Nervensystems und der Skelettmuskulatur durch oft lange und schwere Krankheitsverläufe mit Folgen, wie z. B. Critical-illness-Myopathie oder Critical-illness-Neuropathie, sowie durch die Wirkung medikamentöser Therapien erschwert werden [9] .

Die molekularen Mechanismen der SARS-CoV-2-Infektion auf zellulärer Ebene sind noch nicht vollständig geklärt. Es wurde gezeigt, dass SARS-CoV-2, ähnlich dem SARS-CoV, das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) als Rezeptor verwendet, an den das virale Spike-Glykoprotein bindet ( [56] ; . Abb. 1). ACE2 könnte zwar als ein primärer Rezeptor in einigen Zelltypen des ZNS vorkommen, die mRNA-Steady-State-Level scheinen jedoch nicht mit dem Infektionspotenzial zu korrelieren, sodass möglicherweise weitere Rezeptoren als Eintrittspforten dienen. Außerdem wurde Heparansulfat als potenzieller Hilfsfaktor der initialen SARS-CoV-2-Bindung an die Zelle identifiziert [10] . Im ZNS weisen Studien auf eine Bindung von SARS-CoV-2 an das Rezeptorprotein Neuropilin-1 (NRP1) hin, welche die Infektiosität von SARS-CoV-2 deutlich potenziert. Fraglich ist, ob NRP1 nur zusammen mit ACE2 oder auch als unabhängiger Rezeptor funktioniert [7, 13] . Im ZNS ist NRP1 im Gegensatz zu ACE2 in verschiedenen Zelltypen, z. B. in Astrozyten, Mikroglia oder Endothelzellen, sehr deutlich detektierbar (sowohl auf mRNA-als auch auf Proteinebene), was den Eintritt in diese Zellen erleichtern könnte [38] . Hier würden weitere Einzelzell-RNA-Sequenzierungsanalysen zur Klärung beitragen [26] .

Nach der Aufnahme des Virus in die Wirtszelle ist eine Spaltung des Spikeproteins durch zelluläre Proteasen für die Fusion von SARS-CoV-2 mit der Zellmembran nötig. Hier wurde die mögliche Beteiligung der transmembranen Serinprotease 2 (TMPRSS2), Cathepsin B und L sowie Furin gezeigt. Für TMPRSS2 wurde die dafürnötige proteolytische Aktivierung des Spikeproteins bereits mechanistisch aufgeklärt [26] .

Die Invasion der Coronaviren und die Ausbreitung im ZNS kann vermutlich auf zwei Wegen erfolgen: 1. hämatogen oder 2. neurogen (. Abb. 2). Darüber hinaus wird das glymphatische System, bestehend aus olfaktorischen und zervikalen lymphatischen Blutgefäßen, als Infektionsroute diskutiert [3] .

Viruspartikel aus dem Blutplasma können das ZNS durch rezeptorvermittelte Transzytose über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und die Blut-Liquor-Schranke (BLS) infizieren (. Abb. 2). Da die SARS-CoV-2-Viruspartikel einen Durchmesser von ca. 100 nm haben [1] , sind auch die fenestrierten Endothelien der meisten zirkumventrikulären Organe für das Virus nur durch Transzytose durchgängig. In Übereinstimmung mit einer Expression der SARS-CoV-2-Rezeptorproteine ACE2 und NRP1 in Endothelzellen konnte SARS-CoV-2 in zerebralen Endothelzellen in Autopsiestudien nachgewiesen werden [38] . Weiterhin wird diskutiert, ob SARS-CoV-2 zu einer Schädigung der Endothelbarrieren führt, beispielsweise durch einen systemischen Zytokinsturm [26, 27, 43] . Untersuchungen an Choroid-Plexus-Organoiden/Hirnorganoiden zeigen, dass SARS-CoV-2 einen Tropismus für Epithelzellen des Plexus choroideus aufweist, Neurone und Gliazellen beispielsweise aber weniger deutlich infiziert [27, 43, 46] . Über die Infektion des Plexus-choroideus-Epithels ist eine Verbreitung über den Liquor in viele weitere Gehirnareale denkbar. Systematische, in Kohortenstudien reproduzierte Nachweise von viraler mRNA im Liquor oder Proteinnachweise stehen aber noch aus

Pathologe https://doi.org/10.1007/s00292-021-00924-x © Der/die Autor(en) 2021 N. Ritschel · H. Radbruch · C. Herden · N. Schneider · C. Dittmayer · J. Franz · C. Thomas · G. Silva Boos · A. Pagenstecher · W. Schulz-Schaeffer · C. Stadelmann · M. Glatzel · F. L. Heppner · J. Weis · K. Sohrabi · A. Schänzer · A. Németh · T. Acker · DGNN-Taskforce "CNS-COVID19" · "DEFEAT PANDEMIcs -Neuropathologische Referenzdiagnostik bei COVID-19" 

The health effects of coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the infection of SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) are becoming increasingly clear as the pandemic spreads. In addition to the lungs, other organs are also affected, which can significantly influence morbidity and mortality. In particular, neurological symptoms involving the central nervous system can lead to acute or long-term consequences. The mechanisms of this neuropathogenesis of SARS-CoV-2 infection and its relation to acute and chronic neurological symptoms are the subject of current studies investigating a potential direct and indirect viral infection of the nervous system. The following review summarizes the current status of neuropathological manifestations, molecular pathogenesis, possible infection pathways in the nervous system, and systemic effects. In addition, an overview of the Germany-wide CNS-COVID19 registry and collaborations is presented, which should contribute to a better understanding of the neurological symptoms of COVID-19.

SARS-CoV-2 · Neuropathology · Nervous system · Autopsy · Registry (. Tab. 2). Darüber hinaus können Coronaviren Leukozyten infizieren, welche in ihrer aktivierten Form die BHS nach dem Prinzip des "leukocyte trafficking" überqueren können. So könnten diese SARS-CoV-2 als "Trojanisches Pferd" für den Eintritt ins ZNS dienen. Für diesen Weg liegen aber bisher keine schlüssigen Daten vor [26, 43] .

Eine retrograde neurogene Infektion erfolgt möglicherweise über das olfaktorische System [15, 38] . Damit vereinbar ist ein vermindertes oder verändertes Riechempfinden, welches bei vielen COVID-19-Patienten auftritt [4] . Die Rezeptoren ACE2 und TMPRSS2 sind in der Nasenschleimhaut auf mRNA-und Proteinebene nachweisbar, wobei sie sich vorwiegend auf den Epithelzellen und we-Abb. 1 8 Eintrittsmechanismen von SARS-CoV-2 in die Wirtszelle. SARS-CoV-2 "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2", ACE2 Angiotensin-konvertierendes Enzym 2, NRP1 Neuropilin-1 niger auf den olfaktorischen Neuronen finden. Dafür zeigen olfaktorische Neuronen eine deutliche NRP1-Expression [7] . Eine transsynaptische Ausbreitung nach Endozytose und axonalem Transport konnte für die humanen Coronaviren HCoV-OC43 und SARS-CoV im Mausmodell bereits gezeigt werden [15] . Daneben könnten weitere Hirnnerven (z. B. N. trigeminus) als Infektionsrouten in das ZNS dienen [38] . Obwohl erste Studien auf eine mögliche neuronale Ausbreitung von SARS-CoV-2 im ZNS hindeuten (. Tab. 2), sind weitere Untersuchungen notwendig, um diesen Weg besser zu verstehen [26] .

Die neurologischen Symptome und neuropathologischen Veränderungen bei COVID-19-Patienten können durch direkte Virus-induzierte und indirekte, systemische oder therapieinduzierte Effekte verursacht werden.

Durch ein kardiorespiratorisches Versagen bei COVID-19-Patienten kann es zu einer globalen Hypoxie im ZNS kommen, nachweisbar vor allem in hypoxiesensiblen Arealen wie dem Kleinhirn und dem Hippocampus [26] . Oft ist noch unklar, inwieweit eine direkte Infektion der Organe eine Rolle spielt. In jedem Fall könnten systemische metabolische Veränderungen, die auf einer Funktionseinschränkung verschiedener Organe wie Niere oder Leber beruhen, zur neurologischen Symptomatik beitragen [26] .

Eine besondere Rolle im Kontext von COVID-19 kommt möglicherweise dem autonomen Nervensystem zu. Patienten mit Vorerkrankungen, die mit einer erhöhten Aktivität des sympathischen Nervensystems zusammenhängen, wie beispielsweise arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2 oder Herzerkrankungen, weisen eine höhere Morbidität und Mortalität auf. Diese könnten einerseits auf eine Hyperaktivierung der ohnehin übermäßig aktiven sympathischen Neuronen, beispielsweise im Hirnstamm, zurückzuführen sein. Andererseits könnte der in diesen Patienten als vermindert aktiv beschriebene neurovagale antiinflammatorische Reflex zur höheren Sterblichkeit beitragen [15] . Darüber hinaus könnte, auch bei Patienten ohne Vorerkrankungen, eine Aktivierung des Hypothalamus zur Aktivierung des autonomen Nervensystems über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse und damit einhergehend zu einer Immundysregulation führen [25] . In jedem Fall ist noch unklar, inwieweit direkte oder indirekte Effekte der Infektion hier eine Rolle spielen.

Im Normalfall löst eine Virusinfektion eine zelluläre Reaktion mit Ausschüttung von Zytokinen (vor allem Interferone [IFN]) aus. SARS-CoV-2 scheint diesen Mechanismus wie viele andere Viren teilweise zu umgehen [55] . Eine Studie zeigte, dass schwer erkrankte Patienten wesentlich geringere IFN-α-Level aufwiesen als leicht-und mittelschwer erkrankte Patienten. Gleichzeitig zeigte sich bei diesen Patienten stark erhöhte Werte anderer Zytokine (IL-6, IL-10 und TNF-α). Dieses Phänomen wird als Zytokinsturm bezeichnet [21] . An seiner Entstehung sind vermutlichdysregulierte myeloide Zellen beteiligt [55] . Vermutlich führt der Zytokinsturm zur Schädigung der BHS und BLS. Somit könnten neben Zytokinen auch Virusbestandteile in Liquor und das Gehirn allgemein gelangen, welche dort in Mikrogliazellen sowie perivaskulären und meningealen Makrophagen eine Immunreaktion auslösen und den systemischen Zytokinsturm verstärken, welcher zusätzlich zur ZNS-Schädigung beiträgt [26, 38] .

Darüber hinaus zeigen Studien eine reduzierte Anzahl und/oder veränderte Aktivität von Lymphozyten im peripheren Blut der Patienten, vor allem natürliche Killerzellen sowie CD4-und CD8-T-Zellen, die mit der Schwere der Erkrankung korreliert [55] . Eine andere Studie fand in schwerkranken Patienten vermehrt polyklonale GM-CSF+-CD4-T-Zellen, die so auch bei Patienten mit inflammatorischen Autoimmunerkrankungen, unabhängig von COVID-19, gefunden wurden [55] . Auch wurden in Patienten hochaffine SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörper entdeckt, die mit Säugetierepitopen -auch im Gehirn -kreuzreagierten [32] . Diese Autoantikörper könnten auch lange nach einer durchgestandenen SARS-CoV-2-Infektion noch für neurologische Spätfolgen wie anhaltender Geruchsverlust oder ein Ermüdungssyndrom ("chronic fatigue") (mit-)verantwortlich sein. 

Um die Infektions-, Verbreitungs-und Schädigungsmechanismen von SARS-CoV-2 im ZNS besser zu verstehen und auch potenzielle Therapien zu testen, bedarf es je nach konkreter Fragestellung geeigneter In-vitro-und In-vivo-Modelle.

Die meisten bisher eingesetzten etablierten Zelllinien, z. B. Vero E6 (Nierenepithelzellen aus grüner Meerkatze), HEK 293T (humane Nierenepithelzellen), Huh7 (aus humanem hepatozellulärem Karzinom), Caco-2 (aus humanem kolorektalen Karzinom) oder Calu-3 (aus humanem Lungenkarzinom), sind nicht ZNS-oder PNS-spezifisch und können daher nur begrenzt für ZNS-spezifische Fragestellungen verwendet werden [35, 50, 54] . Hingegen sind neuronale Kulturen, Neurosphären und 3D-Gehirn-Organoide aus induzierten pluripotenten humanen Stammzellen gut geeignet, um die Effekte einer SARS-CoV-2-Infektion auf Zellen des ZNS in vitro zu untersuchen [6, 8, 27, 43, 46, 52] . Dabei konnte die Infizierbarkeit neuronaler Progenitorzellen sowie von Neuronen und Plexusepithelzellen gezeigt werden. Über eine aktive virale Replikation in Neuronen wird dabei unterschiedlich berichtet.

Als für eine SARS-CoV-2-Infektion empfängliche Tiermodelle werden vorrangig Mäuse, Hamster, Frettchen und nichthumane Primaten (NHP) genutzt [17, 18, 24, 33, 50] . Die Suszeptibilität der Tiermodelle determiniert sich dabei durch die Bindungsaffinität zum tierspezifischen ACE2 oder der Proteaseaktivität für die Spaltung des viralen Spikeproteins. Da Mäuse aufgrund von Unterschieden zwischen murinem und humanem ACE2 per se nicht empfänglich für eine Infektion mit humanem SARS-CoV-2 sind [59] , werden transgene Mauslinien mit Expression des Abb. 2 9 Mögliche Infektionsrouten für SARS-CoV-2 ins zentrale Nervensystem am Beispiel der olfaktorischen Routen (neurogene Route) und einer Penetration der Blut-Liquor-Schranke (BLS; hämatogene Route; (a)). Immunfluoreszenzfärbung von olfaktorischen Neuronen (Tuj1+, lila) und SARS-CoV-2 (gelb) in der olfaktorischen Mukosa (b). DA-PI 4 ′ ,6-Diamidin-2-phenylindol (Kernfärbung, blau), SARS-CoV-2 "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" Abb. 3 [17, 24] . Dies führt bei Krt18-hACE2 Mäusen und betaActin-hACE2-Mäusen zu einer schweren Pneumonie mit typischer Inflammation, Thrombosen und auch Anosmie [22, 24] . Bei diesen Linien tritt bei SARS-CoV-und SARS-CoV-2-Infektionen auch eine Invasion des Gehirns und z. T. Enzephalitis auf, was bei COVID-19 in dieser Ausprägung nicht beobachtet wird. Weiterhin konnte durch eine virale transiente Transduktion eine Expression von hACE2 gezielt im Respirationstrakt erreicht werden, was zu schweren Pneumonien mit hohen Viruslasten führt, wie auch bei COVID-19 [22, 24] . Eine Adaptation von SARS-CoV-2 an die Maus gelang durch die Adaptation der Rezeptorbindedomäne des Spikeproteins über Mauspassagen sowie die Einführung gezielter Mutationen, auch über CRISPR/Cas-Technologien, was die Verwendung vonWildtypmäusen erlaubt [22, 24] . Hierbei treten schwerere Krankheitsverläufe -auch mit ARDSals bei hACE2-transgenen Mäusen auf.

Hamster gelten auch als geeignetes Tiermodell, um die SARS-CoV-2-Infektion im oberen und unteren Respirationstrakt mit entsprechenden histopathologischen Veränderungen abzubilden [17, 24] . Dies trifft auch für Frettchen zu, die vor allem auch für Studien zur direkten und indirekten Übertragung des Erregers wertvolle Ergebnisse liefern [17, 24, 33] .

Als NHPs werden Rhesusaffen, Makaken und Grüne Meerkatzen verwendet, die meist auch einen milden COVID-19-Verlauf mit leichten klinischen Symptomen, Virusnachweis und histopatholo-Abb. 4 Für eine ultrastrukturelle Suche nach Viren sollten speziell Proben aus Geweben mit möglichst hoher, durch RT-qPCR nachgewiesener Viruslast gewonnen werden, ggf. auch wenn diese ein hohes postmortales Intervall aufweisen [16, 38] , primär kryoasserviert oder in Formalin fixiert wurden oder bereits als FFPE(formalinfixiertes und paraffineingebettetes)-Gewebe vorliegen. FFPE-Gewebe ermöglicht es außerdem, gezielt Infektionsfoci (Nachweis mittels Immunhistochemie oder In-situ-Hybridisierung) zu stanzen und anschließend für Elektronenmikroskopie weiter aufzuarbeiten [38] . Durch Darstellung morphologisch intakter Viruspartikel kann weiterhin eine wichtige Validierung der anderen Techniken erfolgen. Additive wie Gerbsäure können die Darstellung der Spikes deutlich verbessern [34] .

Intrazelluläre Viruspartikel (. Abb. 6) sind typischerweise in Membrankompartimenten lokalisiert (. Abb. 6a, Sternchen). Trotz starker Autolyse des Gewe-bes lassen sich Coronaviren gut identifizieren (. Abb. 6a, Pfeile). Die Viruspartikel lassen sich durch ihre Substruktur mit Biomembranen (. Abb. 6b, schwarzer Pfeil), granulärem Ribonukleoprotein (RNP; . Abb. 6b, weißer Pfeil) und ihrer Größe von ca. 100 nm von anderen Strukturen abgrenzen. Einzelne infizierte Zellen mit dutzenden bis hunderten Viruspartikeln können als schnittinterne Positivkontrolle fungieren und so die Identifizierung von einzelnen Viruspartikeln in anderen Zellen erleichtern. Diverse morphologisch ähnliche Strukturen sollten gezielt von möglichen Viruspartikeln abgegrenzt werden [16, 25, 38] . Wichtig hierbei, vermutlich auch Grund vieler publizierter Fehleinordnungen, ist die Unterscheidung der Ultradünnschnittpräparation, in welcher die "Krone" häufig nur angedeutet (. Abb. 6b, Pfeilspitzen) erscheint, von der Negativkontrastierung, in welcher sie als charakteristisches morphologisches Merkmal sehr prominent ist. Weiterhin können Vesikel innerhalb von Zisternen des endoplasmatischen Retikulums, ebenfalls mit granulärer Innenstruktur, Schwierigkeiten in der Abgrenzung bereiten [25, 38] . Jedoch imponieren diese mit deutlich prominenteren und größeren Granula (17-23 nm vs. 9-16 nm) im Vergleich zum RNP der Coronaviren [25] . 

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