key: cord-0774430-ujx4a9s7 authors: Storch-de-Gracia, Pilar; Leoz-Gordillo, Inés; Andina, David; Flores, Patricia; Villalobos, Enrique; Escalada-Pellitero, Silvia; Jiménez, Raquel title: ESPECTRO CLÍNICO Y FACTORES DE RIESGO DE ENFERMEDAD COMPLICADA EN NIÑOS INGRESADOS CON INFECCIÓN POR SARS-COV-2 date: 2020-08-31 journal: An Pediatr (Barc) DOI: 10.1016/j.anpedi.2020.07.025 sha: 9e9bd2dd452476c42d09b9020af807e13a39c649 doc_id: 774430 cord_uid: ujx4a9s7 Introducción: en este momento existen todavía grandes interrogantes acerca de las características de enfermedad causada por el nuevo coronavirus (COVID-19) en los niños así como acerca de los factores asociados al desarrollo de formas graves de la enfermedad. Métodos: Estudio retrospectivo que incluye pacientes menores de 18 años ingresados debido a infección por SARS-CoV-2. La infección fue confirmada por la reacción en cadena de la transcriptasa inversa-polimerasa (RT-PCR) en tiempo real o por serología. Describimos los datos epidemiológicos y clínicos, los hallazgos de laboratorio y de imágenes, así como el tratamiento y la evolución de estos pacientes. Los pacientes se clasificaron en dos grupos de gravedad y luego se compararon. Resultados: Se incluyeron 39 niños, con una mediana de edad de 9 años (rango 12 días-16 años); 23 eran varones. Los casos con evolución no complicada (24) se presentaron en su mayoría con fiebre y/o síntomas respiratorios sin alteraciones significativas en los hallazgos de laboratorio. De los 15 niños con enfermedad complicada, 12 desarrollaron shock. Además de la fiebre, frecuentemente presentaban alteraciones de la apariencia, taquicardia extrema, dolor abdominal, vómitos, diarrea, erupción cutánea y/o hiperemia conjuntival. También mostraron mayor linfopenia (p = 0,001), elevación de la proporción neutrófilos/linfocitos (p = 0,001), proteína C reactiva (p < 0,001), procalcitonina (p = 0,001), dímero D (p < 0,001) y ferritina (p < 0,001). Conclusiones: La infección por SARS-CoV-2 en niños ingresados se presenta con una gran variabilidad clínica. Cuando se les proporciona tratamiento de soporte, los pacientes con síntomas respiratorios que no tienen alteración de las pruebas de laboratorio, generalmente tienen una enfermedad no complicada. Los pacientes con enfermedad complicada se presentan principalmente con fiebre y síntomas abdominales y/o mucocutáneos, la mayoría desarrollan un shock. La elevación de los marcadores inflamatorios puede permitir una detección temprana y el pronóstico final es bueno. Introduction: At this time there are still major questions about the characteristics of disease caused by the new coronavirus (COVID-19) in children as well as factors associated with the development of severe forms of the disease. Study design: Retrospective study including patients under 18 years of age admitted with SARS-CoV-2 infection from March 1 to April 30, 2020. Infection was confirmed by realtime reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) or antibody testing. We describe the epidemiological and clinical data, laboratory and imaging findings, as well as treatment and outcome in these patients. In light of these findings, patients were classified into two severity groups and then compared. Results: Thirty-nine children were included, with a median age of 9 years (range 12 days–16 years); 23 were boys. Cases with uncomplicated disease course (24) mostly presented to the emergency department (ED) with fever and/or respiratory symptoms without significant alterations in laboratory findings. Of the 15 children with a complicated course, 12 developed shock. In addition to fever, they frequently presented altered appearance, extreme tachycardia, abdominal pain, vomiting, diarrhea, rash, and/or conjunctival hyperemia. They also showed greater lymphopenia (p = 0.001), elevated neutrophil/lymphocyte ratio (p = 0.001), C-reactive protein (p < 0.001), procalcitonin (p = 0.001), D-dimer (p < 0.001), and ferritin (p < 0.001). Conclusions: SARS-CoV-2 infection in admitted children presents with great clinical variability. When provided supportive care, patients with predominant respiratory symptoms without altered laboratory-test results generally have an uncomplicated course. Patients with complicated disease present mainly with fever and abdominal and/or mucocutaneous symptoms. Most develop shock. Elevation of inflammatory markers may allow for early detection and the final outcome is good. J o u r n a l P r e -p r o o f marcadores de pronóstico en los niños ingresados. En el presente trabajo se describen los datos epidemiológicos, las diferentes formas de presentación clínica y los factores de riesgo de enfermedad complicada entre los niños hospitalizados con COVID-19. Se realizó un estudio observacional retrospectivo entre el 1 de marzo y el 30 de abril de 2020 en el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, que es un hospital terciario pediátrico de Madrid, España. El comité de ética del hospital aprobó este estudio. Todos los datos se obtuvieron con el consentimiento de los padres o cuidadores. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: -Pacientes menores de 18 años de edad que requirieron ingreso a consecuencia de la infección por SARS-CoV-2, -Infección confirmada de SARS-CoV-2 basada en los hallazgos de un hisopo nasal y faríngeo utilizando la reacción en cadena de la transcriptasa inversa-polimerasa (RT-PCR) en tiempo real o por la presencia de anticuerpos IgG en una muestra de sangre. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: -Niños con enfermedades oncológicas -Pacientes ingresados en los que se obtuvo PCR positiva para SARS-CoV-2 pero dicha infección no fue el motivo del ingreso. Los criterios para confirmar la infección por SARS-CoV-2 en los casos sospechosos variaron a lo largo de la pandemia. No se buscó la infección en los pacientes que no tenían criterios de ingreso. Antes del 11 de marzo, se realizó RT-PCR a los pacientes ingresados Page 6 of 20 J o u r n a l P r e -p r o o f en el hospital si presentaban síntomas de infección respiratoria aguda y habían viajado a zonas en las que se habían encontrado pruebas de transmisión en la comunidad o si los pacientes habían estado en contacto estrecho con un caso probable o confirmado en los 14 días anteriores. A partir del 11 de marzo se encontraron pruebas de propagación en la comunidad en la Comunidad Autónoma, por lo que se solicitó RT-PCR a todos los pacientes ingresados con síntomas compatibles con COVID-19. También se buscó la infección en los niños que requerían cirugía urgente o que habían estado en contacto con casos confirmados o sospechosos de COVID-19 en el hogar y requerían ingreso, siendo estos casos excluidos del análisis en nuestro trabajo. La indicación para confirmar la infección fue valorada individualmente en los pacientes con una enfermedad de base. Las pruebas serológicas estuvieron disponibles a finales de abril y se realizaron en muestras de sangre venosa. No se realizaron pruebas para confirmar la presencia de otros virus respiratorios de forma rutinaria. Se obtuvieron cultivos de sangre en caso de fiebre. Los criterios de ingreso fueron los mismos que se aplican habitualmente según los protocolos habituales del centro para el manejo de cada entidad clínica, sin que estos se vieran influidos por la positividad de las pruebas para detectar la infección por SARS-CoV-2. Se obtuvieron datos epidemiológicos, clínicos y de laboratorio en el momento del ingreso, hallazgos radiológicos durante la estancia hospitalaria así como el tratamiento y la evolución. Estos datos se recopilaron a partir de las historias clínicas de los pacientes y mediante entrevista telefónica con los padres después del alta para reunir datos sobre las complicaciones y la evolución después del alta. La indicación de pruebas complementarias la decidió el médico responsable de cada paciente siguiendo los protocolos habituales previos a la pandemia. Se realizó una radiografía de tórax en caso de sospecha de neumonía basada en los hallazgos clínicos. Se indicó ecografía abdominal en caso de sospecha de abdomen agudo o en pacientes que presentaban inestabilidad hemodinámica con dolor abdominal asociado. Los resultados de todas las pruebas radiológicas fueron interpretados por un radiólogo pediátrico. El análisis descriptivo de los resultados se llevó a cabo utilizando el software SPSS© para Windows (versión 20.0). Se utilizaron la mediana y el rango intercuartilico para los datos cuantitativos. Para los datos cualitativos se utilizaron el porcentaje, el rango y el rango Page 8 of 20 J o u r n a l P r e -p r o o f intercuartil. Se utilizó la prueba U de Mann-Witney para comparar las variables continuas, y se consideró la significación estadística cuando α fue inferior a 0,05. Durante el período de estudio, 880 pacientes fueron ingresados en el hospital. En 551 se realizó RT-PCR para SARS-CoV-2 en frotis nasofaríngeo; 52 tuvieron un resultado positivo. Cinco pacientes con resultado negativo en la RT-PCR y una presentación clínica muy sugestiva de COVID-19 tenían anticuerpos Ig G detectables contra el SARS-CoV-2. Once pacientes fueron excluidos porque el motivo de ingreso no estaba directamente relacionado con la infección por el SARS-CoV-2; todos eran asintomáticos o presentaban síntomas respiratorios o gastrointestinales leves. Siete pacientes en tratamiento con quimioterapia fueron excluidos. Finalmente, se analizaron 39 pacientes para este estudio (Figura 1). La edad media era de 9 años (rango: 12 días-16 años). Doce (31%) tenían menos de un año de edad, 5 (13%) tenían entre 1 y 5 años de edad, 9 (23%) tenían entre 6 y 10 años, y 13 (33%) eran mayores de 10 años. Veintitrés (59%) eran varones. Veintisiete pacientes (69%) tuvieron contacto en el hogar con un caso confirmado (7) o sospechado (20) de COVID-19. En 12 niños se desconocía la posible exposición. Utilizando el diagnóstico sindrómico para clasificar a los pacientes incluidos, se encontró que 24 pacientes tenían una enfermedad no complicada (Tabla 1) y 15 una enfermedad complicada (Tabla 2). Los 5 pacientes que tenían una enfermedad subyacente tuvieron una enfermedad no complicada. La mayoría de los niños con enfermedad complicada mostraron una alteración en la apariencia (10/15) y taquicardia extrema (10/15) en la J o u r n a l P r e -p r o o f evaluación inicial en el servicio de urgencias (SU). La saturación de oxígeno < 94% fue poco frecuente en ambos grupos. Las características clínicas de todos los casos se resumen en la Tabla 3. Las pruebas de laboratorio y los resultados de los biomarcadores se resumen y comparan en la Tabla 4. Encontramos una diferencia significativa entre ambos grupos en términos de recuento de linfocitos, nivel de proteína C reactiva, procalcitonina, ferritina y dímero D. Además, la proporción de neutrófilos/linfocitos fue mayor entre los pacientes con enfermedad complicada (p = 0,001). Se realizó una radiografía de tórax en el SU a 30 pacientes, de las cuales 13 presentaron alteraciones (Tabla 3). Durante el ingreso, otros 4 pacientes desarrollaron neumonía. Se realizó una ecografía abdominal a 12 pacientes; los hallazgos más frecuentes fueron la inflamación de la pared intestinal (4/12) y la presencia de líquido libre (4/12). Tres pacientes tuvieron una ecografía normal. Catorce pacientes (36%) requirieron ingreso en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP): 10 directamente desde el SU y 4 desde la planta de hospitalización (todos en las primeras 36 horas desde su ingreso). Durante las primeras 5 semanas del período de estudio, 3 pacientes fueron admitidos en la UCIP con síntomas neurológicos o respiratorios (1 trombosis múltiple, 1 apnea, 1 neumonía neumocócica). En las dos semanas siguientes, 11 niños requirieron cuidados en la UCIP con sospecha de un cuadro de respuesta inflamatoria sistémica pediátrico temporalmente asociado a COVID-19, la mayoría presentando síntomas abdominales y shock. La mediana de estancia en el hospital fue de 4 días (rango 1-23) y de estancia en la UCIP fue de 5 días (rango 2-21). Todos los niños fueron dados de alta sin secuelas aparentes y ninguno de ellos desarrolló complicaciones después del alta. A pesar de la propagación mundial de la COVID-19, el espectro clínico en los niños sigue sin estar aclarado. Aún no se conoce completamente el papel que juegan los niños en la transmisión de la enfermedad y el mecanismo de infección infantil. La agrupación de casos en familias se ha descrito en varios trabajos 7,8,10,14,15 y parece que los niños son los más comúnmente infectados por los adultos, probablemente como resultado de las medidas de confinamiento aplicadas para frenar la propagación del virus. En nuestro estudio, la mayoría de los niños (70%) tuvieron una exposición previa a un adulto con COVID-19 confirmado o sospechado en el hogar, lo que sugiere que los niños no eran el caso índice. Se ha informado que la COVID-19 es más leve y menos frecuente en los niños que en los adultos [16] [17] [18] [19] [20] . Durante el periodo de estudio, 57 niños con infección por SARS-CoV-2 fueron ingresados en uno de los 2 hospitales de referencia para niños hospitalizados en la Comunidad Autónoma de Madrid, aunque éstos sólo representaron el 6,4% de los ingresos hospitalarios. En el mismo período, el número total de adultos con COVID-19 ingresados en diferentes hospitales de la comunidad autónoma superó los 40.000 3 . Esta disparidad apunta claramente a un curso de la enfermedad más leve y menos frecuente en los niños. En series anteriores, entre el 5% y el 67% de los niños infectados fueron hospitalizados 4, 9, 14 . Se ha descrito que la hospitalización es más común entre los pacientes pediátricos menores de 1 año de edad y los que tienen una enfermedad de base. En nuestra serie, 12 de los 39 pacientes eran menores de 1 año (32% de los casos), cifra que es similar J o u r n a l P r e -p r o o f neumonía. Algunos lactantes menores de 3 meses de edad se presentaron con fiebre sin foco. Los síntomas clínicos eran inespecíficos y pueden superponerse con otras infecciones respiratorias virales o bacterianas. No tuvieron alteraciones significativas en las pruebas de laboratorio, excepto la elevación aislada de la PCR en unos pocos casos. Los pacientes con enfermedad no complicada mejoraron con tratamiento de soporte y fueron dados de alta en pocos días. La mayoría no recibió ninguno de los medicamentos empíricos propuestos para el tratamiento de COVID-19 9,15,24-28 . Las infecciones respiratorias también pueden provocar complicaciones más graves como la apnea (en niños muy pequeños), la coinfección bacteriana o la insuficiencia respiratoria. En nuestra serie, un neonato presentó apnea repetida y otro presentó sepsis neumocócica y neumonía con derrame pleural, desarrollando posteriormente una neumonía necrotizante. No está claro si el curso de la enfermedad en esta última estaba relacionado sólo con la infección bacteriana o con ambas. Es notable que después de las primeras 5 semanas de la epidemia observamos una nueva forma de presentación clínica 10 . Estos pacientes eran mayores, tenían fiebre alta y referían síntomas gastrointestinales significativos (dolor abdominal intenso, diarrea, vómitos) y/o erupción y/o hiperemia conjuntival. Los síntomas respiratorios eran menos frecuentes en estos casos. La mayoría se presentó en el servicio de urgencias con apariencia visiblemente alterada y taquicardia extrema. El sello distintivo de estos nuevos casos es el desarrollo de un shock en un corto período de tiempo desde la consulta en el SU 29, 30 . Los pacientes recibieron soporte respiratorio y hemodinámico en la UCIP y tratamiento con fármacos antivirales, hidroxicloroquina, antibióticos y antiinflamatorios. Todos los hemocultivos fueron negativos. Esta entidad tiene características clínicas en común con otras condiciones inflamatorias pediátricas, incluyendo la enfermedad de Kawasaki, miocarditis, síndromes de shock tóxico, sepsis bacteriana o abdominal y síndromes de Page 13 of 20 J o u r n a l P r e -p r o o f activación de macrófagos 11 . Su reconocimiento precoz es crucial. Cabe destacar que estos pacientes presentaron una elevación significativa de los marcadores inflamatorios (proteína C reactiva, procalcitonina, dímero D, ferritina) y linfopenia, así como una mayor proporción de neutrófilos/linfocitos. Esta relación se ha notificado como un biomarcador útil relacionado con el diagnóstico de otras afecciones como la infección por el virus de la gripe y la sepsis 31 . Recientemente se ha publicado la asociación entre la elevación de esta proporción y formas graves de la enfermedad en adultos, pero no hay datos al respecto en niños hasta el momento 32 . La LDH no parece ser un marcador analítico de gravedad en nuestros pacientes, lo que contrasta con los adultos 33 . También es importante señalar que 8 de los 12 pacientes desarrollaron neumonía radiológica aunque los síntomas respiratorios no eran predominantes en el momento del ingreso 34 . Debido a los hallazgos clínicos y de laboratorio y a la agrupación de casos en un período fuera de los niveles máximos de la epidemia, formulamos la hipótesis de que la infección por SARS-CoV-2 puede desencadenar una respuesta inflamatoria que lleve al shock. Siete de estos pacientes dieron positivo en la prueba de SARS-CoV-2 con RT-PCR, pero sólo 5 dieron positivo en anticuerpos IgG, lo que sugiere que esta respuesta inflamatoria puede ocurrir durante el período agudo o después de que la infección haya pasado 35 . Este estudio tiene varias limitaciones. Debido al pequeño tamaño de la muestra y al diseño retrospectivo utilizado, es necesario seguir investigando para confirmar estos hallazgos. Dado que sólo se analizaron en nuestro hospital aquellos pacientes que necesitaban hospitalización o que tenían factores de riesgo de padecer una enfermedad grave, los datos presentados aquí no reflejan la incidencia total de COVID-19 en niños y no pueden compararse con algunas series publicadas anteriormente. Además, realizamos un sesgo de selección de la gravedad, por lo que nuestros resultados y conclusiones están influenciados por él. En los pacientes con una prueba serológica positiva pero una PCR J o u r n a l P r e -p r o o f negativa, la relación entre la infección por SARS-CoV-2 y las manifestaciones clínicas no se puede determinar. Sin embargo, este estudio proporciona información clínica importante sobre las diferentes formas de presentación clínica de la COVID-19 en niños y que puede ayudar a reconocer precozmente a los pacientes con riesgo de complicaciones. Este estudio describe una serie de niños de un solo centro que fueron admitidos para recibir atención hospitalaria con la infección por SARS-CoV-2. Los pacientes con enfermedad respiratoria aislada y sin elevación de los biomarcadores inflamatorios clásicos mostraron un curso sin complicaciones de la enfermedad. En estos casos, el uso rutinario de las drogas empíricas propuestas para el COVID-19 parecía innecesario. En contraste, los niños mayores con fiebre, síntomas abdominales, elevación de los biomarcadores inflamatorios, linfopenia y una alta proporción de neutrófilos/linfocitos desarrollaron un empeoramiento clínico con shock. Estos pacientes con enfermedad complicada requirieron cuidados intensivos que consistieron en tratamiento de soporte y recibieron medicamentos antivirales y antiinflamatorios. Se necesitan más estudios multicéntricos y prospectivos para ampliar la base de conocimiento sobre esta nueva enfermedad en los niños, como el estudio EPICO-AEP que se está llevando a cabo en España. Sus resultados arrojarán mayor luz sobre las cuestiones planteadas en este trabajo. Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol 2020;38:1-9. Children Actualización nº 91. Enfermedad por el coronavirus Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) -China, 2020 Estudio nacional de sero-epidemiología de la infección por sars-cov-2 en España. Mayo 2020 Epidemiology and transmission of COVID-19 in 391 cases and 1286 of their close contacts in Shenzhen, China: a retrospective cohort study Epidemiological characteristics of 2143 pediatric patients with 2019 coronavirus disease in China SARS-CoV-2 Infection in Children Covid-19: concerns grow over inflammatory syndrome emerging in children Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Temporally Associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS): Cardiac Features, Management and Short-Term Outcomes at a UK Tertiary Paediatric Hospital Normal ranges of heart rate and respiratory rate in children from birth to 18 years of age: a systematic review of observational studies Multicentre Italian study of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents, preliminary data as at 10 Children with Covid-19 in Pediatric Emergency Departments in Italy Critical Care Utilization for the COVID-19 Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study Estimating Risk for Death from Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China Apnea neonatal como manifestación inicial de infección por SARS-CoV-2 [Neonatal apnea as initial manifestation of SARS-CoV-2 infection SARS-CoV-2 and Streptococcus pneumoniae coinfection as a cause of severe pneumonia in an infant Lopinavir/ritonavir combination therapy amongst symptomatic coronavirus disease 2019 patients in India: Protocol for restricted public health emergency use A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 Treatment of COVID-19: old tricks for new challenges Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia Children in Critical Care Due to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: Experience in a Spanish Hospital CoV-2 Infection in Children With Suspected Acute Abdomen: A Case Series From a Tertiary Hospital in Spain The utility of peripheral blood leucocyte ratios as biomarkers in infectious diseases: A systematic review and meta-analysis Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early stage Three Hypotheses About Children COVID19 Figura 1. Pacientes incluidos en el estudio