key: cord-0770633-ao4sfm3c
authors: Rivera, Lina María Saldarriaga; Ávila, Daniel Fernández; Molano, Wilson Bautista; Arroyave, Daniel Jaramillo; Ramírez, Alain Jasaf Bautista; Maldonado, Adriana Díaz; Loaiza, Jorge Hernán Izquierdo; Jáuregui, Edwin; Muñoz, María Constanza Latorre; Restrepo, Juan Pablo; Charry, Juan Sebastián Segura
title: Recomendaciones sobre el manejo de pacientes adultos con enfermedades reumáticas en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 / COVID-19. Asociación Colombiana de Reumatología
date: 2020-06-12
journal: nan
DOI: 10.1016/j.rcreu.2020.05.007
sha: c44f0f2f921c0212c776a51202e06d0337589267
doc_id: 770633
cord_uid: ao4sfm3c

Resumen Objetivo: generar las recomendaciones para la atención de pacientes con enfermedades reumáticas que reciben terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras (fármacos convencionales, biológicos y moléculas pequeñas) durante la pandemia por COVID-19. Materiales y métodos: las recomendaciones se realizaron utilizando el método Delphi como herramienta de acuerdo. Se conformó un panel de expertos con trayectoria académica y experiencia en investigación en reumatología. Se realizó la búsqueda de la literatura y se generó el cuestionario del ejercicio Delphi conformado por 42 preguntas (Annexo 1). El grado de acuerdo se logró con el 80% de aprobación de los participantes. Resultados: se conformó un grupo de once reumatólogos de siete ciudades del país. La tasa de respuesta fue del 100 % para las tres rondas de consulta. En la primera ronda se logró acuerdo en 35 preguntas, en la segunda ronda 37 y en la tercera ronda se logró el acuerdo de las 42 preguntas. Conclusión: la recomendación para la mayoría de los tratamientos inmunomoduladores utilizados en reumatología es continuar con las terapias en pacientes que no tengan la infección y suspenderlas en aquellos con diagnóstico de SARS-CoV-2 / COVID-19. Abstract Objective: To produce recommendations for patients with rheumatological diseases receiving immunomodulatory and immunosuppressive therapies (conventional drugs, biologicals, and small molecules) during the COVID-19 pandemic. Materials and methods: The recommendations were determined using the Delphi method as an agreement tool. A panel of experts was formed, with academic backgrounds and research experience in rheumatology. A literature search was conducted and 42 questions were generated. The level of agreement was made with 80% of approval by the participants. Results: A group of eleven rheumatologists from 7 cities in the country participated. The response rate was 100% for the three consultation rounds. In the first round, agreement was reached on 35 questions, on 37 in the second round, and on 42 questions in the third round. Conclusion: The recommendation for the majority of the pharmacological treatments used in rheumatology is to continue with immunomodulatory or immunosuppressive therapies in patients who do not have the infection, and to suspend it in patients with a diagnosis of SARS-CoV-2 / COVID-19.

J o u r n a l P r e -p r o o f 5 biológicos y moléculas pequeñas) en el contexto epidemiológico actual. Este documento de la Asociación Colombiana de Reumatología tiene como objetivo proporcionar una orientación para este momento de contingencia, considerando que los pacientes con enfermedades autoinmunes e inflamatorias son parte de la población de riesgo, y por consiguiente deben mantener el aislamiento social obligatorio de acuerdo con las directrices gubernamentales. La evidencia actual es limitada, lo cual impide tener suficiente claridad respecto a la relación riesgo-beneficio del uso de las terapias farmacológicas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en este momento. Por lo tanto, las siguientes recomendaciones están sujetas a cambios y actualizaciones a medida que se vaya fortaleciendo la evidencia científica, con nuevos estudios que incluyan un mayor número de pacientes y permitan mejorar la fuerza de las recomendaciones.

El método Delphi es un proceso iterativo, diseñado para combinar la opinión de un grupo de expertos dentro de un consenso. Se trata de una metodología estructurada para recolectar sistemáticamente opiniones de especialistas acerca de un problema, procesar la información y, finalmente, construir un acuerdo general de grupo 5 . El presente trabajo se llevó a cabo usando este método como herramienta de acuerdo para construir las recomendaciones. A continuación, se describen los pasos que se siguieron en este proyecto, aplicando estrictamente los lineamientos metodológicos para este tipo de ejercicio 6 .

Conformación del panel: por medio de una convocatoria abierta y ad honorem, a miembros de la Asociación Colombiana de Reumatología, se seleccionaron once reumatólogos con experiencia de por lo menos cinco años en el área asistencial, con trayectoria académica y experiencia en investigación, incluyendo una reumatóloga pediatra.

Page 6 of 36 J o u r n a l P r e -p r o o f 6 La coordinadora principal de las recomendaciones envió los objetivos, el alcance y la propuesta de las preguntas iniciales. Los once reumatólogos participantes seleccionaron las preguntas en reunión virtual y luego se escogió a dos de ellos para controlar el flujo de información entre los participantes durante el proceso iterativo de consultas, haciendo la respectiva retroalimentación, analizando las respuestas de cada ronda y preparando los subsecuentes cuestionarios. Uno de los integrantes no contaba con voto, ya que era quien controlaba toda la información.

Una vez realizadas las tres rondas para llegar al acuerdo de las preguntas, se llevó a cabo otra reunión virtual y se definieron puntos como autoría y colaboración para la redacción del manuscrito. Este último finalmente fue enviado a revisión del grupo de reumatólogos participantes para someterlo a publicación por parte del autor principal.

Revisión de la literatura: con el objetivo de identificar la literatura disponible con información sobre las posibles opciones para tener en cuenta en pacientes reumáticos con o sin COVID-19, en cuanto a la continuidad, el ajuste de dosis o el ajuste del periodo de aplicación de los diferentes medicamentos empleados para el tratamiento de las enfermedades reumáticas, se buscaron artículos en las bases de datos Medline, Embase, Clinical Key, Web of Science, Google Scholar y Scielo-Bireme. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: "Coronavirus infections"; "SARS"; "SARS-CoV-2"; "MERS"; "Influenza"; "Pandemics"; "Anti-inflammatory agents, Non steroidal"; "Glucocorticoids"; "Antimalarials"; "Methotrexate"; "Leflunomide"; "Sulfasalazine"; "Cyclophosphamide"; "Azathioprine"; "Cyclosporine"; "Mycophenolic Acid"; "Colchicine"; "Immunoglobulins"; "Tumor Necrosis Factor Inhibitors"; "Abatacept"; "Rituximab"; "Tocilizumab"; "Belimumab"; "Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein"; "Ustekinumab"; "Interleukin-17"; "Janus Kinase Inhibitors"; "Antibodies, Monoclonal, Humanized". Los resultados de la búsqueda se restringieron a artículos en inglés y español, sin establecer límite para la fecha de 7 publicación. A partir de esta búsqueda, se identificó la información correspondiente a la prescripción de los diferentes medicamentos empleados en reumatología, en el contexto de la situación de pandemia por SARS-CoV-2, en el marco de un proceso infeccioso de etiología viral similar (SARS, MERS, influenza estacional), debido a la previsión de encontrar escasa información en el escenario de una infección nueva. A partir de dichas publicaciones se elaboró el primer cuestionario del ejercicio Delphi. No se encontró ningún resultado con respecto a la población pediátrica.

Diseño del cuestionario: mediante una reunión virtual que se llevó a cabo el 26 de marzo del 2020 por medio del software Go ToMeeting ® , empleado con licencia de la Asociación Colombiana de Reumatología, el grupo de participantes definió las preguntas que conformarían el cuestionario para el presente documento, teniendo en cuenta la información que arrojó la búsqueda de la literatura. El cuestionario estaba conformado por 42 preguntas de selección múltiple con única respuesta; en cada una de ellas el reumatólogo podía hacer las observaciones que considerara pertinentes, como complemento a su respuesta.

Consultas a participantes y definición de acuerdo: se llevaron a cabo tres rondas de consulta. Como definición de acuerdo, se consideró una pregunta como "aceptada" para inclusión en el documento, si era seleccionada con la misma opción de respuesta por 80% o más de los participantes. Las preguntas en las que no se logró acuerdo (seleccionadas por 70% o menos de los participantes), pasaron a una siguiente ronda de consulta. El cuestionario de la siguiente ronda estaba conformado por el listado de las preguntas en las que no se alcanzó acuerdo, las respuestas emitidas por los participantes, sin que fuera posible identificar a quién correspondía cada una, el análisis estadístico de las respuestas grupales de la ronda anterior y las observaciones anotadas por los expertos, también escritas en forma anónima. A partir de este punto, se les solicitó que reevaluaran sus Page 8 of 36 J o u r n a l P r e -p r o o f 8 conceptos, teniendo en cuenta la opinión del grupo, de tal forma que quien respondía podría mantener o cambiar la respuesta dada en la ronda anterior, según lo considerara, a la luz de la nueva información que estaba recibiendo.

El ejercicio Delphi contó con la participación de diez reumatólogos de siete ciudades de Colombia (Armenia, Bogotá, Cali, Manizales, Medellín, Neiva y Pereira), con tiempo promedio de experiencia como reumatólogos de 11,6 años (± 6,6). Ocho de los reumatólogos trabajan con instituciones que atienden a pacientes reumatológicos en el contexto hospitalario y cinco de ellos son profesores universitarios. La tasa de respuesta del ejercicio Delphi fue del 100% en las tres rondas de consulta realizadas. El ejercicio tuvo una duración total de tres semanas.

A los participantes les fueron presentadas 42 preguntas. En la primera ronda se logró acuerdo en 35 de estas, y no se logró acuerdo en siete, las cuales pasaron a una segunda ronda de consulta. En la segunda ronda se presentaron siete preguntas y se logró acuerdo respecto a dos de estas, pero no así en relación con las otras cinco. En la tercera ronda se presentaron cinco preguntas y se llegó a acuerdo en torno a todas ellas. El texto con las preguntas hace parte del material suplementario de este artículo.

El tiempo promedio de respuesta de los participantes fue de 2,6 días (± 1,1). En la tabla 1 se presentan las recomendaciones de los participantes y en la figura 1 se resumen los procesos que se llevaron a cabo en el ejercicio Delphi, en el marco de las tres fases que conforman esta técnica de acuerdo.

Antiinflamatorios no esteroides (AINES) 12 antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales. Se demostró que el riesgo relativo (RR) para infecciones que requirieron hospitalización en pacientes que usaban antimaláricos fue de 1,06 (IC 95 % 0,94-1, 19) , y el RR para neumonía fue de 1,06 (IC 95 % 0,92-1,22). Por lo anterior concluyen que la hidroxicloroquina y la cloroquina no tuvieron asociación estadística con mayor riesgo de infección 18 . Un estudio de cohorte retrospectivo con 24.530 pacientes que tenían artritis reumatoide determinó que estos pacientes tenían mayor riesgo de infección hospitalaria, y este riesgo variaba según el tratamiento. Se encontró que la tasa de primera infección hospitalaria fue mayor en la cohorte de pacientes con artritis reumatoide, pero el uso de hidroxicloroquina se asoció con una disminución del riesgo, con un RR ajustado de 0,74 (IC 95 % 0,62-0,89) 19 .

Desde 1969 existe evidencia científica que demuestra la eficacia in vitro de la cloroquina como un potencial agente antiviral de amplio espectro 20 . Los antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina) bloquean la infección viral, lo cual incrementa el pH endosomal requerido para la fusión virus-célula, al igual que interfiere con la glicosilación de los receptores celulares SARS-Cov-2, por lo que se han usado en diferentes países para el tratamiento de pacientes con COVID-19. En algunos estudios clínicos se ha evaluado su eficacia junto con azitromicina 21 y medicamentos antivirales 22 , con resultados a favor en algunos estudios 22,23 , incluso con una revisión sistemática reciente 24 , pero con la limitación de tratarse de estudios con pequeños grupos de pacientes. Con base en lo anterior, la evidencia aún impide sacar conclusiones sobre la real efectividad de los antimaláricos en el tratamiento de los pacientes con COVID-19; sin embargo, ante las escasas opciones terapéuticas para tratar a estos pacientes, los antimaláricos se han incluido en los protocolos de tratamiento de diferentes países, entre ellos Colombia, como el Consenso Colombiano de Atención, Diagnóstico y Manejo de Infección por SARS-Cov-2, publicado recientemente en la revista de la Asociación Colombiana de Infectología 25 . Si se tiene en Page 13 of 36 J o u r n a l P r e -p r o o f 13 cuenta entonces que los antiamaláricos hacen parte del esquema de tratamiento para COVID-19, este panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben continuar los antimaláricos a la dosis usual, luego de haber recibido el tratamiento específico para la infección.

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar con los medicamentos antirreumáticos convencionales y medicamentos inmunosupresores. El metotrexato es un medicamento con efecto inmunomodulador más que inmunosupresor a las dosis en que se prescribe para el tratamiento de las enfermedades reumáticas, y no se ha asociado con infecciones oportunistas 26 , incluso cuando es usado con otros medicamentos inmunomoduladores, glucocorticoides o terapias biológicas. La leflunomida tiene un perfil de seguridad similar al metotrexato 27 , incluso cuando estos dos medicamentos se emplean en forma combinada 28 . La azatioprina también ha demostrado un adecuado perfil de seguridad en cuanto a infecciones 29 , al igual que la sulfasalazina 30 . El micofenolato ha mostrado aumento en el riesgo de infección para algunos virus como herpes zóster 31 y citomegalovirus 32 , sin embargo, esto se ha evidenciado en el contexto de pacientes con trasplante de órgano sólido, quienes reciben además otros medicamentos inmunosupresores. La información de seguridad del micofenolato, en cuanto a infecciones en el tratamiento de enfermedades reumáticas como el lupus eritematoso sistémico, ha mostrado un perfil similar al de otros antirreumáticos 33 . Algo similar al micofenolato sucede con la ciclosporina, medicamento que ha presentado aumento en el riesgo de infecciones en algunos pacientes postrasplante 34 , pero con mejor perfil en el contexto de enfermedades reumáticas, dado que no se usan otros inmunosupresores potentes en forma concomitante. En algunos estudios la ciclofosfamida se ha asociado con infecciones bacterianas, virales y gérmenes oportunistas 35 , con un riesgo bajo de infección pero que amerita seguimiento clínico en los pacientes que reciben este citostático para el tratamiento de enfermedades reumatológicas. En general, la probabilidad de adquirir una infección grave no se incrementa de manera sustancial en los pacientes con enfermedades reumáticas que reciben medicamentos antirreumáticos convencionales e inmunosupresores.

Los datos preliminares del registro internacional de pacientes con enfermedades reumáticas no han evidenciado que el uso de este tipo de medicamentos se relacione con una mayor susceptibilidad de infección grave, como manifestación de COVID-19 36 . Sin embargo, en el contexto de la infección activa por SARS-Cov-2, al igual que lo recomendado en otros tipos de infecciones que se puedan presentar en un paciente reumático, el panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender los medicamentos antirreumáticos convencionales y medicamentos inmunosupresores.

La continuidad de estos medicamentos en presencia de infección viral, bacteriana o micótica se relaciona con peores desenlaces médicos al compararse con su suspensión [37] [38] [39] [40] . Al ser el COVID-19 una situación a la cual nos enfrentamos, se desconoce qué tanto impacto podría acarrear la continuidad de los medicamentos antirreumáticos convencionales y los inmunosupresores. Por consiguiente, se extrapola la información disponible de otras infecciones, particularmente por virus respiratorios, recomendando su suspensión hasta la resolución completa del cuadro infeccioso agudo.

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumatológicas sin COVID-19 deben continuar la colchicina. Hasta el momento no existe información sobre el efecto del uso de colchicina en un posible caso de COVID-19. Tampoco hay evidencia de que el uso de este medicamento conlleve desarrollar una enfermedad grave o tenga, por el contrario, un efecto benéfico si el paciente se infecta. Lo que sí se conoce bien es que su toxicidad aumenta en combinación con algunos antibióticos y antivirales que inhiben el citocromo P450 41 . Por lo tanto, debe tenerse precaución con el uso combinado de colchicina con los medicamentos empleados para el tratamiento de COVID-19. El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben continuar la colchicina.

En la actualidad están en curso dos estudios multicéntricos aleatorizados doble ciego, controlados con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de la colchicina en pacientes adultos diagnosticados con COVID-19, y que tienen al menos un criterio de alto riesgo. Se trata de los estudios GREECO-19 (NCT04322790) de la Universidad de Atenas 42 y el estudio COLCORONA (NCT04322682) de la Universidad de Nueva York y el Instituto del Corazón de Montreal 43 .

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar el uso de la inmunoglobulina. La inmunoglobulina intravenosa se desarrolló por primera vez a finales de 1970, y es probablemente uno de los medicamentos inmunomoduladores más seguros para su uso a largo plazo en todas las edades 43 ; sin embargo, puede causar reacciones adversas, muchas veces relacionadas con la dosis 44 .

Singapur a dosis de 0,4g/kg una vez al día por tres días, y se documentó tromboembolismo venoso como efecto adverso en un tercio de los pacientes críticos 45 . Esto podría deberse a que la inmunoglobulina incrementa la viscosidad en estados hipercoagulables de pacientes con SARS. Sin embargo, se ha empleado inmunoglobulina en algunos pacientes con COVID-19 con resultados variables, pero que hacen que este medicamento sea considerado una alternativa, especialmente en casos severos tratados en cuidados intensivos 46 . El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben continuar la terapia con inmunoglobulina.

En la actualidad está en curso un ensayo clínico aleatorizado y controlado para evaluar la eficacia de la terapia de inmunoglobulina intravenosa en pacientes con COVID-19 grave (NCT 04261426) 47 .

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar la terapia biológica anti-TNF (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e infliximab). La mayoría de los registros de pacientes con terapia anti-TNF se enfoca en infecciones bacterianas y por gérmenes oportunistas 48 , y muy pocos valoran la asociación con infecciones virales. Al igual que la recomendación acerca de los antirreumáticos convencionales y fármacos inmunosupresores, el panel consideró que no es prudente continuar las terapias biológicas anti-TNF durante procesos infecciosos activos, entre ellos el COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia biológica anti-TNF (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e infliximab). En paciente con COVID-19 existe una sobrerregulación de citoquinas proinflamatorias, incluyendo il-1, anti-tnf e interferón gamma. Maini y Feldmann consideran que existe suficiente evidencia que soporte ensayos clínicos de anti-tnf en pacientes con COVID-19 49 . En la actualidad está registrado en China un estudio clínico aleatorizado del uso de adalimumab en pacientes con COVID-19 y neumonía severa 50 .

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar la terapia biológica con abatacept. En los ensayos clínicos las tasas de infecciones con abatacept son similares a las de los pacientes tratados con metotrexato y numéricamente inferiores a las de otros biológicos 51 . En un metaanálisis en red de ensayos clínicos de biológicos, el riesgo de infecciones graves con abatacept era numéricamente inferior al del resto y significativamente inferior en las comparaciones con certolizumab, infliximab y tocilizumab 52 . En el escenario actual de la pandemia por SARS-Cov-2, hasta la fecha no se ha publicado evidencia de que el uso de abatacept conlleve desarrollar una enfemedad grave si el paciente reumático que recibe este medicamento biológico presenta COVID-19. El panel consideró que no es prudente continuar la terapia biológica con abatacept durante procesos infecciosos activos, entre ellos el COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia con abatacept.

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar la terapia biológica con rituximab. No se ha documentado un aumento en la incidencia de infecciones oportunistas en los ensayos clínicos de rituximab para artritis reumatoide 53 , aunque se han reportado casos de infección por Pneumocystis jirovecci 54 , meningitis criptocócica 55 y colitis por citomegalovirus 56 . En el escenario actual de la pandemia por SARS-Cov-2, hasta la fecha no se ha publicado evidencia de que el uso de rituximab conlleve desarrollar una enfermedad grave si el paciente reumatológico que recibe este medicamento biológico presenta COVID-19. El panel consideró que no es prudente continuar la terapia biológica con rituximab durante procesos infecciosos activos, entre ellos COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia con rituximab.

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar la terapia biológica con tocilizumab. En los ensayos clínicos de tocilizumab para artritis reumatoide no se ha documentado un aumento en la incidencia de infecciones oportunistas 57 . En el escenario actual de la pandemia por SARS-Cov-2, hasta la fecha no se ha publicado evidencia de que el uso de tocilizumab conlleve desarrollar una enfemedad grave si el paciente reumático que recibe este medicamento biológico presenta infección por COVID-19.

Además de las aprobaciones para artritis reumatoide y artritis idiopática juvenil, el tocilizumab ha sido aprobado por la FDA 58 y la EMA 59 para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas inducido por células T-CAR (del inglés CART, chimeric antigen receptor T cell). Sin embargo, esta nueva indicación no ha sido resultado de un desarrollo clínico específico, sino que se ha derivado del uso empírico del tocilizumab en el contexto de ensayos clínicos relacionados con fármacos T-CAR 60 . La hipótesis de una potencial utilidad de tocilizumab en pacientes con COVID-19 se vincula estrechamente a esa indicación 61, 62 . En el estudio de Xu et al. 63 , sin un grupo control y con otras deficiencias metodológicas, veintiún pacientes con COVID-19 y neumonía grave recibieron tocilizumab, y se reportó que la mayoría experimentó mejoría en varios parámetros (requerimiento de oxígeno, imágenes radiológicas pulmonares, recuento de linfocitos y niveles de proteína C Page 19 of 36 J o u r n a l P r e -p r o o f 19 reactiva). Otra serie de casos en China demostró resultados similares con el uso de tocilizumab en quince pacientes con COVID-19 64 . En la actualidad están en curso estudios para evaluar la efectividad de tocilizumab en COVID-19: un estudio de cohorte prospectiva liderado por la Universidad de L'Aquila en Italia (estudio TOSCA), para evaluar la eficacia de la tocilizumab en pacientes con SDRA y síndrome de liberación de citoquinas secundario a COVID-19 (NCT 042332913) 65 , así como un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, liderado por el laboratorio Roche (estudio COVACTA), para evaluar la eficacia de tocilizumab en pacientes con COVID-19 y neumonía severa (NCT 04320615) 66 .

El panel consideró que dada la evidencia actual no es prudente continuar la terapia biológica con tocilizumab durante procesos infecciosos activos, entre ellos COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia biológica con tocilizumab. Cabe resaltar que esta recomendación se dirige al manejo de pacientes con enfermedades reumáticas; no está dentro del alcance de este documento proponer opciones terapéuticas para el manejo del síndrome de liberación de citoquinas inducido por COVID-19.

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar la terapia biológica con belimumab. Los resultados conjuntos de los ensayos BLISS-52 y 76 mostraron un aumento numérico de los procesos infecciosos a expensas de las infecciones respiratorias, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas, y no se observaron diferencias en el desarrollo de infecciones herpéticas, oportunistas o sepsis 67 20 pacientes que se encuentran en tratamiento con belimumab. En el escenario actual de la pandemia por SARS-Cov-2, hasta la fecha no se ha publicado evidencia de que el uso de belimumab conlleve desarrollar una enfemedad grave si el paciente reumático que recibe este medicamento biológico presenta COVID-19. El panel consideró que no es prudente continuar la terapia biológica con belimumab durante procesos infecciosos activos, entre ellos COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia con belimumab.

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar la terapia biológica con inhibidores de IL-1 (anakinra y canakinumab). En el escenario actual de la pandemia por SARS-CoV-2, hasta la fecha no se ha publicado evidencia de que el uso de inhibidores de IL-1 conlleve desarrollar una enfemedad grave si el paciente reumático que recibe este medicamento biológico presenta COVID-19. El panel consideró que no es prudente continuar la terapia biológica con inhibidores de IL-1 durante procesos infecciosos activos, entre ellos COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia con inhibidores de IL-1 (anakinra y canakinumab).

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar la terapia biológica con inhibidores de IL-12/23 (ustekinumab).

Ustekinumab ha mostrado un perfil de seguridad similiar con respecto a infecciones, comparado con otras terapias biológicas empleadas en el tratamiento de artritis psoriásica y psoriasis 68 . En el escenario actual de la pandemia por SARS-Cov-2, hasta la fecha no se Page 21 of 36 J o u r n a l P r e -p r o o f 21 ha publicado evidencia de que el uso de inhibidores de IL-12/23 conlleve desarrollar una enfemedad grave si el paciente reumático que recibe este medicamento biológico presenta COVID-19. El panel consideró que no es prudente continuar la terapia con inhibidores de IL-12/23 durante procesos infecciosos activos, entre ellos COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia con inhibidores de IL-12/23 (ustekinumab).

El panel recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas sin COVID-19 deben continuar la terapia biológica con inhibidores de IL-17 (ixekizumab y secukinumab). En los estudios de seguimiento a largo plazo de pacientes tratados para psoriasis, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante con secukinumab se han reportado casos de infección oportunista por candida a nivel cutáneo o de mucosas, todos casos de severidad leve a moderada, sin que a la fecha se reporten pacientes con candidiasis sistémica 69 . Resultados similares se han reportado con ixekizumab 70 . Se han reportado también casos de herpes zóster con el uso de inhibidores de IL-17, sin embargo, no se ha demostrado que este aumento sea estadísticamente significativo cuando se compara con placebo 71 . En el escenario actual de la pandemia por SARS-Cov-2, hasta la fecha no se ha publicado evidencia de que el uso de inhibidores de IL-17 conlleve desarrollar una enfemedad grave si el paciente reumático que recibe este medicamento biológico presenta COVID-19. El panel consideró que no es prudente continuar la terapia biológica con inhibidores de IL-17 durante procesos infecciosos activos, entre ellos COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia con inhibidores de IL-17 (ixekizumab y secukinumab). deben continuar el tratamiento con inhibidores de JAK (baricitinib y tofacitinib). Un metaanálisis que evaluó la seguridad del uso de tofacitinib en pacientes con artritis reumatoide mostró que el riesgo de infecciones serias con tofacitinib es comparable a las tasas reportadas en los estudios de terapias biológicas para artritis reumatoide 72 . En una reciente revisión de los estudios de baricitinib se mostraron resultados similares a favor de la seguridad en cuanto a infecciones 73 . En el escenario actual de la pandemia por SARS-Cov-2, hasta la fecha no se ha publicado evidencia de que el uso de inhibidores de JAK conlleve desarrollar una enfemedad grave si el paciente reumático que recibe este medicamento presenta COVID-19. El panel consideró que no es prudente continuar la terapia con inhibidores de JAK durante procesos infecciosos activos, entre ellos COVID-19, por lo que se recomienda que los pacientes con enfermedades reumáticas con diagnóstico de COVID-19 deben suspender la terapia con inhibidores de JAK (baricitinib y tofacitinib).

Janus Kinasa 1 y 2 están relacionadas con inflamación, y la enzima proteín kinasa 1 asociada a AP-2 (AAK1) desempeña un papel central en la entrada del virus a la célula.

Con base en la información generada por análisis bioinformáticos, baricitinib puede ayudar a inhibir la infección por SARS-CoV-2, inhibiendo la AAK1, y también inhibiendo la inflamación por el bloqueo de la vía JAK 1/2 74 , por lo que se ha propuesto como una opción terapéutica para COVID-19 75 . En la actualidad está en curso un estudio abierto no aleatorizado (estudio BARI-COVID) para evaluar la eficacia de bariticinib en pacientes con COVID-19 leve a moderado, así como hallazgos radiológicos de neumonía (NCT 04320277) 76 . Al realizar la revisión de literatura para este consenso, se encuentran dos estudios adicionales de baricitinib registrados en ClinicalTrials.org: "Safety and efficcacy for baricitinib for COVID-19" (NCT04340232) 77 y "Treatment of moderate to severe coronavirus 

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