key: cord-0766438-105i4l97 authors: Ghelfi, Albertina M; Sánchez, Brenda A; Berbotto, Leonel A; Dipaolo, Franco R; Bosque, Valentina; Vélez, Lautaro L; Cordone, María A; Pallero, Rocío N; Yiguerimian, Lorena M; Kilstein, Jorge G title: Niveles Plasmáticos De Troponina T Y De La Fracción Aminoterminal Del Propéptido Natriurético Cerebral Y Su Relación Con Mortalidad En Covid-19 date: 2022-04-28 journal: Hipertens Riesgo Vasc DOI: 10.1016/j.hipert.2022.03.002 sha: 73d9ce18848ca55d1c96868eb8b84bd043e6eeda doc_id: 766438 cord_uid: 105i4l97 Introduction: Cardiovascular compromise in coronavirus disease 2019 (COVID-19) does not necessarily present with the classic symptoms described in myocarditis. There is growing evidence demonstrating subclinical cardiovascular compromise in the context of the intense inflammation unleashed, the cytokine storm involved, the baseline prothrombotic state, and the consequent endothelial dysfunction. We set out to analyse whether Troponin-T (TT) and the amino-terminal fraction of pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) determined at hospital admission, are related to mortality during the hospitalization of these patients. Methods: Analytical, observational, retrospective cohort and cross-sectional study. It included subjects with COVID-19 hospitalized for moderate-severe illness, from 20/03/20 to 15/11/20. The TT and NT-proBNP obtained in the first 24 hours from admission were analysed. Altered TT was considered if ≥.014 ng/dl and altered NT-proBNP if ≥300 pg/ml. Results: One hundred and eight subjects were included, 63.2% men, age 51.5 years (59-43), 28% were admitted to the Critical Unit and 25% died. The group with elevated TT presented higher mortality (OR=3.1; 95%CI=1.10-8.85; p=.02). The group with elevated NT-proBNP also show higher mortality (OR=3.47; 95%CI=1.21-9.97; p=.01). On multivariate analysis, only NT-proBNP ≥300 pg/ml remained an independent risk factor. Conclusions: NT-proBNP levels ≥300 pg/ml at admission in patients with moderate-severe COVID-19 were associated with higher mortality. Introducción. El compromiso cardiovascular en la enfermedad por coronavirus 2019 no obstante se presenta con los síntomas clásicos descriptos en la miocarditis. Es creciente la evidencia que demuestra compromiso cardiovascular subclínico en contexto de la intensa inflamación desatada, la tormenta de citocinas involucradas, el estado protrombótico basal y la disfunción endotelial consecuente. Nos propusimos analizar si Troponina T (TT) y la fracción amino-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) determinada al momento de ingreso hospitalario se relacionan con la mortalidad durante la internación de estos pacientes. Material y métodos. Estudio analítico, observacional, de cohortes retrospectivas y corte transversal. Incluyó sujetos con COVID-19 internos por enfermedad moderada-severa, del 20/03/20 y el 15/11/20. Se analizaron las determinaciones de TT y NT-proBNP obtenidas en las primeras 24 hs de ingreso. Se pensó que TT alterado si ≥0,014 ng/dl y NT-proBNP alterado si ≥300 pg/ml. Resultados. Se incluyen 108 sujetos, 63,2% hombres, edad 51,5 años (59-43). El 28% ingreso a Unidad Crítica y el 25% tuvo. El grupo de pacientes con TT elevado presentó mayor mortalidad (OR=3,1; IC95%=1, 10-8,85; p=0,028) al igual que el grupo con NT-proBNP elevado (OR=3,47; IC95%=1,21-9,97; p= 0,017). Al análisis multivariado sólo NT-proBNP ≥300 pg/ml se mantuvo como factor de riesgo independiente. Conclusiones. Niveles de NT-proBNP≥300 pg/ml al ingreso en pacientes con COVID-19 moderado-severo se relacionaron con una mayor mortalidad. Troponina T; NT-proBNP; Biomarcadores; COVID-19; SARS-CoV-2; enfermedad cardiovascular Abstract Introduction. Cardiovascular compromise in coronavirus disease 2019 (COVID- 19) does not necessarily present with the classic symptoms described in myocarditis. There is growing evidence demonstrating subclinical cardiovascular compromise in the context of the intense inflammation unleashed, the cytokine storm involved, the baseline prothrombotic state, and the consequent endothelial dysfunction. We set out to analyse whether Troponin-T (TT) and the amino-terminal fraction of pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) determined at hospital admission, are related to mortality during the hospitalization of these patients. Dicho esto, la determinación simultánea de troponinas y de péptidos natriuréticos permitiría la exploración de los diferentes componentes de la afección cardiovascular en COVID-19. Algunas experiencias, ninguna de ellas realizada en Argentina, evidencian que los aumentos de Troponina T (TT) y de la fracción amino-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) guardan estrecha relación con la gravedad y complicaciones de la COVID-19, independientemente del mecanismo subyacente (3)(4)(11)(12) (14) . En un estudio multicéntrico realizado en Argentina que incluyó pacientes adultos hospitalizados a causa de COVID-19, se describe una frecuencia de necesidad de cuidados críticos del 18% con 12.3% de mortalidad asociada, observándose complicaciones cardiovasculares en más de la mitad de los pacientes ingresados a unidad crítica (15) . Sin embargo, como se ha expresado, el compromiso miocárdico no necesariamente se presenta con sintomatología habitual, y se presume que podría encontrarse a nivel subclínico desde el inicio de la enfermedad. En vistas de la elevada frecuencia de evoluciones tórpidas y complicaciones cardiovasculares reportadas en estos pacientes, la vigilancia temprana con biomarcadores cardiacos de bajo costo y elevado valor predictivo se ha planteado como una estrategia que permitiría adecuar cuidados con mayor precocidad y especificidad (3)(16)(17)(18). Dado que no existen experiencias locales que evalúen esta temática, y la necesidad de lograr una rápida definición de casos graves en salas de cuidados intermedios, nos propusimos: analizar si TT y NT-proBNP determinados al ingreso hospitalario se relacionan con la mortalidad durante la internación; y en el caso de hacerlo, evaluar la utilidad pronóstica de dichos biomarcadores. Diseño. Estudio analítico, observacional, de tipo cohortes retrospectivas con corte transversal; realizado en el área de internación del Servicio de Clínica Médica de un hospital de tercer nivel argentino. Se incorporaron sujetos que ingresaron de manera consecutiva, entre el 20/03/20 y el 15/11/20, a causa de COVID-19 moderada o severa que no presentaran en dicho momento criterios para ingreso inmediato a Unidad de Cuidados Críticos (UCI). Criterios de Inclusión. Pacientes de ambos sexos, con edad ≥18 años, con infección por SARS-CoV-2 confirmada por reacción en cadena de polimerasa realizada en muestra de secreción respiratoria obtenida por hisopado nasofaríngeo, que requirieran ser admitidos por COVID-19 moderada-severa. Criterios de Exclusión. Infección por SARS-CoV-2 descartada. COVID-19 leve. COVID-19 con criterios de ingreso inmediato a UCI tras valoración clínica inicial. Imposibilidad de valorar la evolución final por derivación a otro nosocomio. Imposibilidad de recabar los datos necesarios para confección de la base de datos. Selección de Cohortes: Se conformaron dos cohortes de sujetos para cada determinación estudiada: TT: Grupo 1= TT alterada. Grupo 2= TT normal. NT-proBNP: Grupo 1= NT-proBNP alterado. Grupo 2= NT-proBNP normal. J o u r n a l P r e -p r o o f 6  Criterios de la American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA) 2019: Mayores: necesidad de asistencia respiratoria mecánica invasiva o shock séptico. Menores: taquipnea ≥30/minuto, temperatura <36ºC, hipotensión arterial ≤100/60 mmHg con necesidad de fluidoterapia agresiva con cristaloides, presión parcial de oxígeno (O2)/ fracción inspirada de O2 (PAFI) <250, urea >42 mg/dl, leucopenia <4.000/mm3, plaquetopenia <100.000/mm3, confusión, infiltrados multilobares (19) .  COVID-19 moderada: pacientes ≥60 años, con una o más comorbilidades, inmunosupresión, radiografía de tórax con compromiso bilateral, saturación de oxigeno ≤95% al 0.21, ausencia de criterios ATS/IDSA (19) .  COVID-19 severa: cuadros clínicos con 1 de 2 criterios mayores, o bien, 3 criterios menores de ATS/IDSA (19 Análisis estadístico. Se analizaron los datos utilizando SPSS para Windows. Las variables cualitativas se expresaron como porcentajes, las cuantitativas de distribución simétrica como medias y desvíos estándar, y las asimétricas como medianas y rango intercuartilo (Q3-Q1). Las medias de 2 grupos se compararon con la prueba de la t de Student de medidas independientes o con la prueba de la U de Mann-Whitney, dependiendo de su distribución. Para comparación de proporciones se emplearon prueba de X 2 o prueba exacta de Fisher, dependiendo del tamaño muestral de los grupos. En todos los casos se consideraron significativas las diferencias cuyo valor de p fuera <0,05. El riesgo se calculó utilizando la medida de OR con IC95%. Se realizó análisis mediante Curvas ROC. Se calculó sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN). Para análisis multivariado, se emplearon factores de la población que estuvieran asociados a la alteración basal de los biomarcadores al ingreso en el análisis bivariado. Se construyó un modelo de regresión logística binaria en vistas de la variable dependiente de tipo categórica, utilizando el método introducir para incorporación de las mismas. Se En la Figura 1 puede observarse el diagrama de flujo de incorporación de pacientes en el estudio. Las características basales de la población pueden observarse en la Tabla 1. Los antecedentes HTA, DM y ERC se vincularon a la alteración de los biomarcadores al momento de ingreso. Pueden observarse estas y otras características basales de los grupos en la Tabla 2. La edad y el sexo se vincularon al desenlace muerte, pero ningún antecedente patológico se relacionó al end-point por sí mismo. Tabla 3. Para la variable dependiente muerte, se incorporaron al modelo de regresión logística las variables independientes categóricas TT ≥0.014 ng/ml y NT-proBNP ≥300 pg/ml, añadiendo características basales de la población que mostraban alteración de los valores de TT y NT-proBNP al ingreso (HTA, ERC y DM) o se relacionaban con el end-point (sexo y edad ≥65 años). Tras el análisis, la única variable que continuo relacionándose con el fallecimiento fue NT-proBNP ≥300 pg/ml (p=0.003), mientras que no se mantuvo dicha asociación con TT ≥0.014 ng/ml ni con las variables sexo, edad ≥65 años, HTA, ERC ni DM. Tabla 4. Actualmente se acepta que la lesión miocárdica y el aumento de biomarcadores cardiacos resultan comunes entre pacientes que requieren hospitalización, y que su presencia no es exclusiva de un SCA o una EP. De hecho, muchas veces, los aumentos de TT en estos casos no tendrían explicación, dado que se han observado estas elevaciones en escenarios donde la función cardiaca aparenta ser normal (11) . Se han planteado múltiples mecanismos para justificar la lesión cardiaca en pacientes cursando infección por SARS-CoV-2. Entre los mismos, debe destacarse el potencial lesivo directo del virus sobre los miocitos. Existe evidencia de la presencia de ARN viral en el tejido miocárdico, tropismo justificado en consideración que estas células expresan receptores de la enzima convertidora de angiotensina tipo 2. No obstante, es necesario tener en cuenta la posibilidad de desarrollar otros escenarios: como la miocarditis resultante de la tormenta inflamatoria, el estrés producto del alto gasto cardíaco que condiciona la infección, o la precipitación de eventos isquémicos ( hospitalaria, estas cifras aumentaban durante la estancia hospitalaria, especialmente entre aquellos que posteriormente murieron, observándose un pico máximo en la semana previa al fallecimiento (29) . Estos datos permiten suponer que el hecho de hallar biomarcadores de lesión cardiaca elevados al momento de ingreso hospitalario podría estar anunciando un proceso sistémico subyacente de mayor severidad o que ya habría evolucionado a instancias críticas. Los puntos de corte utilizados para definir la alteración de TT son muy variados. Mientras algunos autores toman como referencia de elevación que la determinación se halle por encima del percentil 99 específico para sexo (22) (28) , otros utilizan puntos de corte mayores al establecido por la literatura, como 0.017 ng/dl (23) e incluso >0.020 ng/dl (27) . Por su parte, otros trabajos establecen puntos de corte para predecir evoluciones favorables, estableciendo para ello valores de TT<0.006 ng/ml (24) . En este sentido, consideramos realizar nuestro trabajo desde la necesidad de hallar herramientas que permitan simplificar la labor cotidiana, especialmente en lo que significa la ardua atención de pacientes en pandemia. Es por ello que tomamos un punto de corte único y de referencia ampliamente aceptada en la comunidad médica, al igual que el propuesto por Calvo-Fernández et al en España (4) . En nuestra experiencia, si bien TT ≥ 0.014 ng/dl se vinculó con una mayor mortalidad en el análisis bivariado, este punto de corte no mantuvo la significancia estadística al realizar análisis multivariante. Respecto de la relación entre los niveles de NT-proBNP y la mortalidad de pacientes COVID-19 podemos mencionar que la evidencia es cada vez mayor (3)(4) (14) . Al igual que lo observado en nuestra experiencia, otros autores han señalado que NT-proBNP presentaría una capacidad discriminativa superior a TT para predecir mortalidad a corto plazo (3)(4). Este hecho probablemente se encuentre en relación con el estrés miocárdico que acontece en los cuadros graves de COVID-19, donde la severidad de la inflamación, la tormenta de citoquinas y la eventual evolución a shock séptico podrían tener un rol muy importante, más allá de las eventuales lesiones directas producidas por el tropismo viral (14) . En un estudio italiano se observó que la elevación de los niveles de NT-proBNP se vinculaban a una mayor frecuencia de evolución a shock séptico y de eventos tromboembólicos, y consecuentemente con una mortalidad superior (20) . Resulta importante mencionar una experiencia realizada en Brasil, donde se observó que el valor de TT obtenido al ingreso se comportaba como predictor independiente de necesidad de asistencia respiratoria mecánica y muerte, y aunque si bien el NT-proBNP demostró relación estadísticamente significativa con los end-points al análisis bivariado, no se mantuvo esta asociación al análisis multivariado (26) . Este último punto remarca la importancia de realizar estudios locales, adaptados a las características étnicas, clínicas, sociales y hasta culturales de cada población. En nuestro trabajo, el punto de corte situado por la literatura ≥300 pg/ml resultó suficiente para relacionarse a una mayor mortalidad. Si a ello sumamos los datos que señalan el comportamiento independiente de NT-proBNP tras la realización del análisis multivariado, impresionaría que independientemente de la edad, el sexo y las condiciones clínicas subyacentes, el desenlace final estaría condicionado por el impacto cardiaco particular que genera el cuadro sistémico en cada paciente. Los resultados de esta experiencia podrían aportar algo de claridad respecto de la utilidad de los biomarcadores explorados en nuestro medio. Dados los amplios contrastes poblacionales existentes entre sujetos americanos, europeos y asiáticos, en virtud de las diferencias condicionadas por la genética y por las variables socio-económico-ambientales que expresan su influencia, creemos que resulta interesante evaluar el desempeño y utilidad de las determinaciones analíticas disponibles a través de estudios locales. Limitaciones. Por tratarse de un centro de tercer nivel de complejidad con recepción directa de pacientes con COVID-19 moderada-severa, consideramos la existencia de cierto sesgo de observación, con mayor registro de casos graves en comparación con otras instituciones. Este trabajo no permite conocer la real prevalencia de afección cardíaca en COVID-19, debido a que no se dispone del número poblacional de referencia. Existieron 236 sujetos con criterios de inclusión pero sólo en 108 se realizaron determinaciones de TT y NT-proBNP, por lo que podría existir un posible sesgo de observación al no analizar los casos restantes. Se trató de un estudio unicéntrico con recolección de variables de tipo retrospectiva. Consideramos necesaria la validación de nuestros hallazgos mediante nuevas experiencias prospectivas y multicéntricas. The epidemeology and pathogensis of coronavirus (Covid-19) outbreak A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin Marcadores cardiacos en pacientes con COVID-19: un instrumento práctico en tiempos difíciles Markers of myocardial injury in the prediction of short-term COVID-19 prognosis Health Complications: An Up-to-Date Review on Clinical Conditions and Their Possible Molecular Mechanisms Acute myocarditis associated with novel Middle East respiratory syndrome coronavirus Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Cardiac Involvement in Patients Recovered from COVID-2019 Identified Using Magnetic Resonance Imaging Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Coronavirus and Cardiovascular Disease, Myocardial Injury, and Arrhythmia Role of troponin in COVID-19 pandemic: a review of literature Valor pronóstico de biomarcadores cardíacos en la enfermedad por COVID-19 Análisis descriptivo de 4776 pacientes internados en servicios de clínica médica por COVID-19 Resultados del registro multicéntrico argentino -REMA-COVID-19 Potenciales biomarcadores predictores de mortalidad en pacientes COVID-19 en el Servicio de Urgencias Cardiac biomarkers and COVID-19: A systematic review and meta-analysis Documento de consenso sobre el uso de Troponinas cardíacas en pacientes con dolor torácico agudo del Comité de Cardiopatía Isquémica de la Federación Argentina de Cardiología Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America Characteristics and outcomes of patients hospitalized for COVID-19 and cardiac disease in Northern Italy Acute myocardial injury is common in patients with COVID-19 and impairs their prognosis Association of Troponin Levels With Mortality in Italian Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: Results of a Multicenter Study High sensitivity Troponin-T for prediction of adverse events in patients with COVID-19 High-Sensitivity Cardiac Troponin T for the Detection of Myocardial Injury and Risk Stratification in COVID-19 Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Prognostic Value of Troponin-T and B-Type Natriuretic Peptide in Patients Hospitalized for COVID-19 Admission Cardiac Diagnostic Testing with Electrocardiography and Troponin Measurement Prognosticates Increased 30-Day Mortality in COVID-19 Cardiac troponin and COVID-19 severity: Results from BIOCOVID study Suspected myocardial injury in patients with COVID-19: Evidence from front-line clinical observation in Wuhan, China CONCLUSIONES. La elevación de NT-proBNP ≥300 pg/ml al momento de admisión, en pacientes ingresados por COVID-19 moderada-severa, se relacionó con una mayor probabilidad de muerte durante la internación.Apoyo financiero y patrocinio. Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiamiento.Conflictos de interés. Los autores declaramos no tener conflictos de interés.