key: cord-0761201-pq0r35qp
authors: Guillin, Olivier
title: Les antipsychotiques de la future décade*
date: 2020-10-13
journal: Bull Acad Natl Med
DOI: 10.1016/j.banm.2020.10.005
sha: 505441cdea715484ed8bc5e868ca7c1015a97c91
doc_id: 761201
cord_uid: pq0r35qp

Souvent compris comme les médicaments des schizophrénies, les antipsychotiques sont l’une des plus anciennes classes de médications psychotropes toujours en usage. Les propriétés antipsychotiques de la première de ces molécules, la chlorpromazine, ont été découverte ce n’est que secondairement que leur propriété d’antagonisme de la dopamine en même temps que le rôle de la dopamine cérébrale furent élucidés. Le point commun de tous les antipsychotiques commercialisés reste d’être des antagonistes ou des agonistes partiels des récepteurs dopaminergiques D2/D33. De multiples cibles pharmacologiques autres que la dopamine ont été testées pour traiter les symptômes dits psychotiques, en particulier ceux qui fondent le diagnostic de schizophrénie : les modulateurs des voies de transmission glutamatergique, serotoninergique, cholinergique, neuropetidergique et des systèmes inflammatoires. A ce jour aucune n’a pu apporter la preuve d’un effet convaincant pour traiter les troubles schizophréniques. Nous nous heurtons à trois points essentiels: - l’absence de modèle physiopathologique du trouble ; - l’incapacité à étudier séparément les effets des molécules sur les différentes dimensions cliniques d’un trouble psychotique tant leurs interdépendances sont fortes ; - la notion même de schizophrénie qui sous-entend qu’il s’agirait d’une maladie unique malgré l’hétérogénéité des réalités cliniques ainsi amalgamées. Nous proposons une revue des études des agents non conventionnels qui ont été testés pour traiter les schizophrénies et une mise en perspective de ce que pourrait être les molécules de demain en s’attachant plus particulièrement aux hypothèses issues des travaux les plus récents de la génétique moléculaire. Antipsychotic drugs are one of the oldest drugs that can change the brain activity. These drugs are mainly used in schizophrenia and the first drug that was judged as efficacious in the treatment of psychosis has been chlorpromazine. This is a decade later that it has been shown that these drugs were antagonists at the dopamine transmission by blocking the dopamine D2/D3 receptors. Several other pharmacological targets have been tested during the last decades as glutamatergic, serotoninergic, cholinergic and neuropeptidergic agents but none has been shown to improve symptoms of schizophrenia. Three main issues could explain this failure: the exact causes of schizophrenia is still unknown, we still used the idea that one drug could improve all the symptoms of schizophrenia and it is clear that the group of schizophrenics disease could be different disease with different causes. We propose to review the different drugs that have been tested and we will discuss why the most recent genetic studies could help us to propose new pharmacological targets to treat schizophrenia.

J o u r n a l P r e -p r o o f Mots clés : schizophrenia, antipsychotic drugs, dopamine, genetic.

Souvent compris comme les médicaments des schizophrénies, les antipsychotiques sont l'une des plus anciennes classes de médications psychotropes toujours en usage. Les propriétés antipsychotiques de la première de ces molécules, la chlorpromazine, ont été découverte ce n'est que secondairement que leur propriété d'antagonisme de la dopamine en même temps que le rôle de la dopamine cérébrale furent élucidés.

Le point commun de tous les antipsychotiques commercialisés reste d'être des antagonistes ou des agonistes partiels des récepteurs dopaminergiques D2/D3 3 .

De multiples cibles pharmacologiques autres que la dopamine ont été testées pour traiter les symptômes dits psychotiques, en particulier ceux qui fondent le diagnostic de schizophrénie : les modulateurs des voies de transmission glutamatergique, serotoninergique, cholinergique, neuropetidergique et des systèmes inflammatoires .A ce jour aucune n'a pu apporter la preuve d'un effet convaincant pour traiter les troubles schizophréniques.

Nous nous heurtons à trois points essentiels : -l'absence de modèle physiopathologique du trouble ; -l'incapacité à étudier séparément les effets des molécules sur les différentes dimensions cliniques d'un trouble psychotique tant leurs interdépendances sont fortes ; -la notion même de schizophrénie qui sous-entend qu'il s'agirait d'une maladie unique malgré l'hétérogénéité des réalités cliniques ainsi amalgamées.

Nous proposons une revue des études des agents non conventionnels qui ont été testés pour traiter les schizophrénies et une mise en perspective de ce que pourrait être les molécules de demain en s'attachant plus particulièrement aux hypothèses issues des travaux les plus récents de la génétique moléculaire.

Antipsychotic drugs are one of the oldest drugs that can change the brain activity. These drugs are mainly used in schizophrenia and the first drug that was judged as efficacious in the treatment of psychosis has been chlorpromazine. This is a decade later that it has been shown that these drugs were antagonists at the dopamine transmission by blocking the dopamine D2/D3 receptors.

Several other pharmacological targets have been tested during the last decades as glutamatergic, serotoninergic, cholinergic and neuropeptidergic agents but none has been shown to improve symptoms of schizophrenia. Three main issues could explain this failure: the exact causes of schizophrenia is still unknown, we still used the idea that one drug could improve all the symptoms of schizophrenia and it is clear that the group of schizophrenics disease could be different disease with different causes.

We propose to review the different drugs that have been tested and we will discuss why the most recent genetic studies could help us to propose new pharmacological targets to treat schizophrenia. Le même Carlsson mit en évidence, chez le rongeur, une augmentation des métabolites de la dopamine secondaire au traitement par neuroleptique, grossièrement corrélée à l'activité clinique de ces molécules. Il en concluait que ces composés ont la faculté de bloquer des récepteurs à la dopamine, récepteurs qui n'avaient alors pas été encore caractérisés [2] . [8] . Ce résultat illustre la nécessité de considérer le stade évolutif du trouble dans la construction des essais destinés à identifier de nouvelles thérapeutiques.

Les études récentes de génétique moléculaire s'intéressant à la présence de variants rares dans la schizophrénie pourraient ouvrir de nouvelles pistes visant les canaux calciques voltage dépendants, le complexe activity-regulated cytoskeleton-associated (ARC) et le complexe « scaffold protein of the postsynaptic density » (PSD) [9] . De façon intéressante, l'exposition in utéro aux bloqueurs des récepteurs NMDA du glutamate induit des désordres comportementaux chez l'animal qui semblent en rapport avec les modifications de méthylation des gènes du complexe ARC. Ces modifications comportementales pourraient être reversées par l'administration de deacetylase inhibitor sodium utyrate », inhibiteur non sélectif de la méthylation des histones [10] . Des résultats encore préliminaires sembleraient démontrer que la recherche de variants rares par les stratégies d'exome pourraient expliquer la qualité de la réponse aux antipsychotiques, ouvrant un nouveau de recherche [10] .

Les antipsychotiques actuellement disponibles, qu'ils soient de première ou de seconde génération, restent des antagonistes des récepteurs D2/D3 de la dopamine. À ce jour toutes les tentatives pour agir sur d'autres voies de neurotransmission ont été infructueuses.

Considérer la schizophrénie comme une maladie à la physiopathologie unique est une erreur conceptuelle probablement limitante dans notre capacité à identifier de futurs médicaments .Gageons que l'identification en cours des facteurs génétiques et environnementaux qui contribuent à l'émergence de ces troubles permettront les avancées attendues.

Therapeutic use in psychiatry of phenothiazine of central elective action (4560 RP)

Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain

Pages 951-962sig, G Salanti, and JM Davis. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis

Lumateperone: a new treatment approach for neuropsychiatric disorders

Dopamine et schizophrénies

Randomized, double-blind, placebo-controlled study of F17464, a preferential D3 antagonist, in the treatment of acute exacerbation of schizophrenia

The past and future of novel, nondopamine-2 receptor therapeutics for schizophrenia: A critical and comprehensive review

Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia-implications for schizophrenia and Parkinson's disease

Exploratory analysis for a targeted patient population responsive to the metabotropic glutamate 2/3 receptoragonist pomaglumetad methionil in schizophrenia

Early-life blockade of NMDA receptors induces epigenetic abnormalities in the adult medial prefrontal cortex: possible involvement in memory impairment in trace fear conditioning

A polygenic burden of rare disruptive mutations in schizophrenia

Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium. Effect of Damaging Rare Mutations in Synapse-Related Gene Sets on Response to Short-term Antipsychotic Medication in Chinese Patients With Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial