key: cord-0756465-wbiyftxs
authors: Chiche, L.; Thomas, G.; Forel, J. -M.; Papazian, L.
title: Pneumonies virales acquises sous ventilation mécanique
date: 2011-04-01
journal: Reanimation
DOI: 10.1007/s13546-011-0255-x
sha: 9979b86fa661c5b96fc22934aa51bb27f71aa79c
doc_id: 756465
cord_uid: wbiyftxs

Viral infections (especially respiratory infections) are not rare in critically ill non-immunocompromised patients. Efficient and rapid virologic diagnosis tests such as polymerase chain reaction (PCR) are now widely available. Herpesviridae (herpes simplex virus and cytomegalovirus) are the most frequent viruses detected among non-immunocompromised patients admitted to the intensive care unit (ICU). However, causal relationships between detected viruses and outcomes are still debated, with a variable level of demonstration among the different viruses. The aim of this review was to assess the role of viruses in causing mechanical ventilation-acquired pneumonias in non-immunocompromised ICU adult patients. We also discuss the possible physiopathology of these viral infections, as well as the opportunity for therapeutic interventions.

Résumé Les infections virales, notamment des voies respiratoires, ne sont pas rares chez les patients non immunodéprimés admis en réanimation. Des tests virologiques comme la polymerase chain reaction (PCR) sont largement disponibles et permettent un diagnostic rapide et efficace. Les Herpesviridae (herpès simplex virus et cytomégalovirus [CMV]) sont les virus les plus fréquemment détectés chez ces patients en réanimation. Cependant, une relation de causalité entre la détection de ces virus et leur éventuel impact en termes de morbimortalité restent controversés, avec un niveau de preuve variable en fonction des virus. Dans cette revue, nous détaillons les arguments en faveur du rôle de ces virus comme agents responsables de pneumonies nosocomiales acquises sous ventilation mécanique (VM) chez le patient non immunodéprimé. Nous discutons aussi des pistes physiopathologiques quant à la survenue de ces infections virales, ainsi que de la place d'un éventuel traitement antiviral. Pour citer cette revue : Réanimation 20 (2011).

Abstract Viral infections (especially respiratory infections) are not rare in critically ill non-immunocompromised patients. Efficient and rapid virologic diagnosis tests such as polymerase chain reaction (PCR) are now widely available. Herpesviridae (herpes simplex virus and cytomegalovirus) are the most frequent viruses detected among nonimmunocompromised patients admitted to the intensive care unit (ICU). However, causal relationships between detected viruses and outcomes are still debated, with a variable level of demonstration among the different viruses. The aim of this review was to assess the role of viruses in Introduction En dehors du contexte de l'immunodépression (transplantation, sida), la recherche de virus n'est pas souvent effectuée chez le patient de réanimation sous ventilation mécanique (VM). Pourtant, les progrès effectués dans la détection de ces pathogènes ont permis de mieux évaluer l'impact des virus chez ces patients [1]. Certes, les virus peuvent être responsables de tableaux infectieux sévères accompagnés d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) conduisant le patient en réanimation ; il s'agit alors d'infections virales « communautaires » comme celles causées par le virus de la grippe [2] . Mais certains virus peuvent également se manifester chez le patient déjà admis en réanimation et sous VM ; on parlera alors d'infections virales « nosocomiales », essentiellement respiratoires (Tableau 1).

Dans cette mise au point, nous tenterons de faire l'état des connaissances sur les infections virales « nosocomiales » survenant chez l'adulte sous VM considéré comme immunocompétent à son admission. [4] .

Gardons cependant à l'esprit qu'une situation pandémique pourrait, au moins en théorie, modifier cette faible incidence. En effet, les personnels de réanimation étant à haut risque de contracter l'infection dans une telle situation du fait du flux massif de patients infectés, le risque de transmission nosocomiale aux patients ventilés serait alors significativement accru.

La PAVM est la plus fréquente des infections nosocomiales survenant chez un patient ventilé, et elle est le plus souvent attribuée à des agents bactériens. Cependant, le fait que dans un nombre important de PAVM l'agent causal ne soit pas identifié peut suggérer le rôle dans certaines de ces PAVM de virus, qui ne sont pas recherchés de manière systématique. En 1996, l'existence de véritables pneumonies à cytomégalovirus (CMV) a été montrée chez 25 des 86 patients immunocompétents qui avaient bénéficié d'une histologie pulmonaire [5] . Par ailleurs, dans un autre travail utilisant une technique de reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex très sensible chez des patients présentant des pneumonies sévères, un virus respiratoire était détecté dans un tiers des LBA, et dans presque deux tiers des LBA dans lesquels aucun agent bactérien n'avait été identifié [6] .

De nouveaux agents pathogènes (dont des virus) identifiés plus récemment ont aussi fait l'objet de travaux chez les patients de réanimation [7, 8] . Vincent et al. ont montré que les patients présentant une sérologie positive pour le mimivirus présentaient des durées de VM et de séjour en réanimation plus élevées que des patients témoins appariés, suggérant que ce virus puisse être également un agent de PAVM [8] . Finalement, ce sont les herpèsvirus (herpès simplex virus [HSV] et CMV) qui ont été les plus fréquemment identifiés chez le patient ventilé [9] [10] [11] . Pour le CMV, la plupart des adultes ont déjà rencontré le virus avec une séroprévalence avoisinant les 70 à 80 % dans les pays industrialisés [12] . C'est donc la réactivation virale endogène qui est retenue comme principal mécanisme de ces infections nosocomiales particulières. La déleucocytation systématique des culots globulaires en France réduit de plus la possibilité d'une transmission exogène. Après la primo-infection, le plus souvent dans l'enfance, le virus reste à l'état latent de façon durable au sein de certaines cellules du système immunitaire (monocytes et macrophages notamment). À l'occasion d'une dysfonction de l'immunité cellulaire, le CMV peut se réactiver causant une récurrence de l'infection de nature endogène. Ce phénomène de latence-réactivation est également observé pour l'HSV qui a été retrouvé dans le travail de Luyt et al., chez plus de la moitié des patients non immunodéprimés et ventilés au moins cinq jours avec une expression clinique (ulcérations muqueuses) pour 44 % d'entre eux [9] .

Les méthodes de dépistage des virus sont variées et cela explique en partie les difficultés rencontrées lors de comparaisons entre les différents travaux réalisés en réanimation [13] . Les techniques de RT-PCR, rapides et spécifiques, ont souvent remplacé cultures classiques et sérologies. Elles peuvent être réalisées dans le sang ou le LBA. De plus, les PCR multiplex permettent avec très peu de matériel de rechercher simultanément plusieurs virus.

Dans le cas particulier du CMV, des alternatives à la PCR comme l'antigénémie sur leucocytes circulants et la culture rapide dans le LBA, bien que moins récentes, gardent un certain intérêt notamment en termes de disponibilité et de reproductibilité [10, 14] . Ces techniques d'identification, utilisées seules ou de manière combinée, ont permis d'estimer l'incidence du CMV en réanimation [15, 16] . Celle-ci dépend cependant de plusieurs paramètres, expliquant des chiffres hétérogènes (de 0 plus de 30 %) retrouvés par plusieurs équipes. Elle dépend en premier lieu de la population étudiée. Les patients hospitalisés pour un état septique sévère, ceux ayant un statut séropositif pour le CMV à l'admission (patients ayant déjà fait la primo-infection) ou encore ceux ayant reçu une corticothérapie juste avant l'admission ont un risque accru de présenter une réactivation à CMV durant leur séjour en réanimation [10, 11, [14] [15] [16] . Par contre, les populations de réanimation de type chirurgicales, médicales ou mixtes sont à peu près également concernées. L'incidence dépend aussi de la méthode de dépistage du CMV utilisée avec des résultats très différents selon que l'on utilise une méthode très sensible et précoce comme la PCR ou l'antigénémie dans le sang, la culture rapide dans les sécrétions respiratoires, ou la présence d'un effet cytopathogène dans le LBA ou la biopsie pulmonaire. De plus, certaines études ont combiné plusieurs méthodes de dépistage (sérologie, antigénémie, culture bronchique), potentialisant ainsi les chances de diagnostiquer une réactivation [10] . Enfin, l'incidence dépend du moment auquel ce dépistage est entrepris. En effet, les études qui se sont limitées à une évaluation au cours de la première semaine ont manqué ces réactivations qui surviennent plus volontiers dans les deux à trois semaines après l'admission. Faut-il les dépister, les traiter ? L'incidence non négligeable de certains herpèsvirus en réanimation a logiquement conduit à se poser la question de la réelle pathogénicité de ces derniers. En effet, la détection d'un virus ne signifie pas « infection virale », et la présentation clinique de ces infections (essentiellement des pneumonies) n'est absolument pas spécifique.

Pour HSV, le travail de Cook et al. mené chez des patients de réanimation chirurgicale ne retrouvait pas d'impact de cette infection sur la morbimortalité des patients (contrairement aux patients infectés par le CMV) [17] . Dans le travail de Luyt et al., les patients présentant une infection à HSV avaient des durées de VM et d'hospitalisation en réanimation plus élevées, mais pas d'impact sur la mortalité [9] . L'identification du virus HSV dans le LBA de patients ventilés pourrait correspondre aussi bien à une contamination à partir de la bouche ou de la gorge, à une réactivation du virus localisé au niveau trachéobronchique sans atteinte du parenchyme pulmonaire, ou enfin dans certains cas à une véritable pneumonie virale. Notons qu'une étude randomisée menée chez 55 patients présentant un SDRA et testant l'effet d'un traitement prophylactique par aciclovir a certes permis une bonne prévention des réactivations herpétiques, mais n'a montré aucune réduction de la morbimortalité dans le groupe traité [18] .

Dans le cas du CMV, de nombreux arguments plaident en faveur de sa pathogénicité. En effet, à partir de biopsies pulmonaires chirurgicales réalisées chez 86 patients présentant une détresse respiratoire inexpliquée (non expliquée par les investigations microbiologiques usuelles dont un LBA), 25 présentaient des signes histologiques compatibles avec une infection pulmonaire à CMV [5] . La même équipe a également retrouvé les mêmes signes histologiques chez 30 des 100 patients ayant bénéficié d'une biopsie pulmonaire dans le cadre de l'évaluation d'un SDRA ne montrant pas d'amélioration (à titre comparatif, dans cette série, seuls trois patients présentaient une atteinte pulmonaire liée à HSV) [19] . Pour autant, ce travail histologique ne permet pas de conclure que la découverte d'une réactivation à CMV par PCR ou antigénémie chez des patients de réanimation soit synonyme de maladie à CMV. D'ailleurs, un certain nombre de ces réactivations guérissent sans aucun traitement antiviral, suggérant que le CMV ne soit chez ces patients qu'un marqueur de gravité indirect, reflet de l'intensité de l'immunodépression acquise en réanimation, et donc non directement pathogène.

La réponse quant à la question de la pathogénicité du CMV est probablement à mi-chemin [20] . De plus, pour complexifier les choses, le CMV pourrait avoir, comme cela a été documenté dans le domaine de la transplantation, de nombreux effets « indirects » (profibrosant, immunosuppreseur) pouvant s'avérer plus importants que les effets « directs » de la seule infection virale. Ces effets « indirects » pourraient entre autres expliquer en partie l'excès d'infections nosocomiales bactériennes et fungiques chez les patients ayant présenté une réactivation à CMV. Grâce au modèle murin utilisé par Cook et al., certains de ces effets sont mieux appréhendés [21] . Après induction d'une sepsis (par ligature-ponction caecale), des souris préinfectées par le CMV présentent certes une réactivation du CMV au niveau pulmonaire, mais également une fibrose importante.

Finalement, dans plusieurs des travaux menés en réanimation [10, 11] , les patients atteints d'infection à CMV ont une morbidité (durée de VM et durée de séjour en réanimation) et/ou une mortalité plus élevées que les autres patients, indépendamment des autres facteurs pronostiques [15, 16] . Bien sûr, seul un essai thérapeutique testant l'impact d'un antiviral (versus placebo) chez les patients admis en réanimation apporterait la preuve irréfutable de la pathogénicité du CMV chez ces patients non antérieurement immunodéprimés. Un traitement prophylactique par ganciclovir dans le modèle murin précité a cependant permis de prévenir la réactivation du CMV mais également l'état pro-inflammatoire (taux de TNFα) et la fibrose pulmonaire associés [21, 22] . En pratique clinique, une fois détectée, l'infection par un Herpesviridae pose le problème de l'instauration d'un traitement antiviral au réanimateur. Ce traitement comporte un certain nombre d'effets indésirables qui empêchent clairement de l'administrer en tant que prophylaxie systématique dès l'admission, alors qu'aucun travail n'a pu démontrer formellement la pathogénicité directe du virus, que beaucoup de patients guérissent spontanément, et qu'au mieux un tiers des patients seraient concernés. En dehors des cas où la biopsie pulmonaire est réalisée (il s'agit alors d'un traitement curatif), certains proposent parfois un traitement de type « préemptif », dès la positivation de marqueurs de réactivation que sont l'antigénémie, la PCR ou les cultures respiratoires (Tableau 2). Nous instaurons notamment un tel traitement si ces marqueurs sont à des valeurs élevées, et/ou augmentent lors de deux évaluations successives, et/ou en l'absence d'autres explications microbiologiques à une détresse respiratoire correctement documentée (LBA, antigénémies et sérologies larges), et/ou enfin lors de l'introduction d'une corticothérapie (dans le cadre du traitement d'un état fibrotique post-SDRA par exemple). Cette attitude n'a pas été évaluée et les résultats obtenus récemment par Forster et al. montrent clairement que, chez la souris, un traitement antiviral instauré au moment de la réactivation est en fait déjà trop tardif et bien moins efficace que la prophylaxie pour prévenir les conséquences de la réactivation CMV au niveau pulmonaire [22] .

Le terme de patient « immunocompétent » est probablement assez inapproprié lorsqu'on parle de la problématique des herpèsvirus, et plus particulièrement du CMVen réanimation (Fig. 1) . Il fait référence à des patients qui ne sont pas antérieurement immunodéprimés. Le statut immunitaire des patients admis en réanimation a été étudié il y a plusieurs années, et de façon caricaturale mais probablement assez juste, on a pu décrire lors de leur admission un état proinflammatoire ou systemic inflammatory response syndrome (SIRS) comprenant une activation massive du système immunitaire (« orage cytokinique ») en réponse le plus souvent à un pathogène, suivi assez rapidement d'un état antiinflammatoire (ou CARS), permettant en théorie un retour à l'état « basal » du système immunitaire [23] . En fait, lors du SIRS, les taux de cytokines comme le TNFα sont extrêmement élevés, on observe rapidement une lymphopénie globale sévère par apoptose notamment [24] . Or, le TNFα est considéré comme responsable d'une réactivation du CMV [25, 26] et l'immunité anti-CMV qui permet d'éviter la réactivation du virus est principalement cellulaire, reposant notamment sur les lymphocytes T et les lymphocytes natural killer (NK) capables à la fois d'une action cyto-toxique envers les cellules de l'organisme infectées par le virus, mais aussi d'une sécrétion de cytokines antivirales comme l'interféron gamma [27] . On peut donc suspecter que les patients de réanimation qui présentent un état d'immunodépression acquise (ou « immunoparalysie ») peuvent pour certains développer une infection par le CMV plus ou moins sévère [28] . Pour autant, deux équipes ont récemment étudié de manière plus précise le statut immunitaire des lymphocytes T spécifiques de l'immunité adaptative anti-CMV, sans mettre en évidence un déficit de ces derniers chez les patients ayant présenté une infection à CMV [29, 30] . L'immunité innée anti-CMV (et les NK notamment) pourrait jouer un rôle dans cette situation particulière [31] .

Par ailleurs, le CMV en lui-même est capable à son tour d'avoir un effet immunomodulateur propre en favorisant la sécrétion de certaines cytokines ; d'une part, le TNFα et le TGFβ pouvant causer une activation inflammatoire pathologique au niveau tissulaire et/ou également le développement d'un état de fibrose pulmonaire comme l'en atteste le modèle murin de Cook [21] , et d'autre part l'IL-10 pouvant favoriser la survenue d'infections nosocomiales par immunoparalysie. Une meilleure compréhension des anomalies immunitaires complexes qui précèdent ou suivent la réactivation du CMV chez certains patients ventilés pourrait permettre de cibler les paramètres d'immunomonitoring capables de nous aider à identifier précocement les patients les plus à risque de développer ultérieurement une infection à CMV. Cela pourrait permettre dans un premier temps d'évaluer l'utilisation d'une prophylaxie antivirale, proposée alors seulement à un sous-groupe de patient à haut risque de réactivation, et dans un second temps, peut-être, de choisir d'initier des interventions de type immunothérapie.

Les progrès de la virologie moderne offrent enfin certaines pistes explicatives quant au pronostic défavorable de certains patients de réanimation, avec l'idée qu'une thérapie antivirale pourrait éventuellement avoir un impact en termes de morbimortalité. L'identification de nouveaux agents viraux demande pour chacun d'entre eux la confirmation d'une réelle pathogénicité. De ce point de vue, le CMV occupe une place tout à fait particulière, car il est présent à l'état latent chez la majorité des patients adultes admis en réanimation, et sa réactivation, facilement détectée notamment par PCR, concerne jusqu'à un tiers des patients. En attendant qu'une étude prospective testant l'intérêt d'un antiviral soit conduite, le fait d'une part que les patients de réanimation infectés par HSV ou par le CMV présentent une morbimortalité accrue, et d'autre part que le CMV soit histologiquement incriminé comme un agent responsable de PAVM doit à notre sens inciter les réanimateurs à une recherche virale lorsque des explorations d'une atteinte respiratoire (LBA, voire biopsie pulmonaire) sont réalisées et, dans certaines conditions, à traiter. 

Extracorporeal membrane oxygenation for severe influenza A (H1N1) acute respiratory distress syndrome: a prospective observational comparative study

Nosocomial viral ventilator-associated pneumonia in the intensive care unit: a prospective cohort study

Virus diseases in ICU patients: a long time underestimated; but be aware of overestimation

Cytomegalovirus. An unexpected cause of ventilator-associated pneumonia

High prevalence of respiratory viral infections in patients hospitalized in an intensive care unit for acute respiratory infections as detected by nucleic acid-based assays

Tropheryma whipplei in patients with pneumonia

Clinical significance of a positive serology for mimivirus in patients presenting a suspicion of ventilator-associated pneumonia

Herpes simplex virus lung infection in patients undergoing prolonged mechanical ventilation

Active cytomegalovirus infection is common in mechanically ventilated medical intensive care unit patients

Cytomegalovirus reactivation in critically ill immunocompetent patients

Human cytomegalovirus: clinical aspects, immune regulation, and emerging treatments

Techniques actuelles de diagnostic des infections virales respiratoires en réanimation

Cytomegalovirus infection in critically ill patients: associated factors and consequences

Cytomegalovirus infection in critically ill patients: a systematic review

Prevalence and mortality associated with cytomegalovirus infection in non-immunosuppressed patients in the intensive care unit

Occult herpes family viral infections are endemic in critically ill surgical patients

Prevention of lower respiratory herpes simplex virus infection with acyclovir in patients with the adult respiratory distress syndrome

A contributive result of open-lung biopsy improves survival in acute respiratory distress syndrome patients

Cytomegalovirus in the intensive care unit: pathogen or passenger?

Pulmonary cytomegalovirus reactivation causes pathology in immunocompetent mice

Antiviral prevention of sepsis induced cytomegalovirus reactivation in immunocompetent mice

Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and CARS

Sepsisinduced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD41 T lymphocytes in humans

Cytomegalovirus reactivation and tumor necrosis factor

Lipopolysaccharide, tumor necrosis factor alpha, or interleukin-1beta triggers reactivation of latent cytomegalovirus in immunocompetent mice

Antigens and immunoevasins: opponents in cytomegalovirus immune surveillance

The sepsis seesaw: tilting toward immunosuppression

Cellular immunity and active human cytomegalovirus infection in patients with septic shock

Virological and immunological features of active cytomegalovirus infection in nonimmunosuppressed patients in a surgical and trauma intensive care unit

The role of Natural Killer cells in sepsis