key: cord-0754103-3wl9ebdy
authors: Denis, F.; Alain, S.; Hantz, S.; Lagrange, P.
title: Vaccination antivirale et immunité muqueuse respiratoire Un concept séduisant pour des résultats encore décevants
date: 2005-10-31
journal: La Presse Médicale
DOI: 10.1016/s0755-4982(05)84165-x
sha: 04ae258dc2d337cf80a7cede2a0f2c2bff9c4710
doc_id: 754103
cord_uid: 3wl9ebdy

Points essentiels • Les surfaces muqueuses de l’arbre respiratoire constituent une porte d’entrée très importante et un site critique pour la réponse immune. Les principaux anticorps sécrétés localement appar-tiennent à l’isotype IgA (S-Ig A). Les cellules effectrices qui dominent au niveau de la muqueuse ne sont pas des cellules IgA de type B, mais les lymphocytes T qui peuvent représenter jusqu’à 80 % de la totalité des populations lymphocytaires de la muqueuse. • L’immunoprophylaxie par voie muqueuse constitue une approche intéressante pour contrôler les infections acquises par cette voie. Des immunoglobulines spécifiques administrées localement peuvent prévenir des infections virales comme cela a été démontré pour le virus respiratoire syncytial; mais les quantités d’anticorps nécessaires pour être actives sont très importantes et difficiles à obtenir. • Parmi les facteurs susceptibles d’induire une réponse immune muqueuse et une immunité à médiation cellulaire, on trouve la voie orale ou respiratoire et des virus réplicatifs. • Très peu de vaccins antiviraux muqueux ont été développés; le seul exemple pour les virus respiratoires reste le vaccin grippal atténué administré par voie nasale. D’autres vaccins commercialisés par voie parentérale ont été utilisés expérimentalement par voie nasale, qu’il s’agisse de vaccins vivants (varicelle, rougeole) ou inactivés (grippe injectable); ils n’induisent par cette voie inhabituelle qu’une réponse locale modérée. • La voie muqueuse ne constitue pas une voie essentielle et incontournable pour élaborer un vaccin actif contre des virus respiratoires. L’exemple du vaccin grippe atténué administré par voie nasale est prometteur pour l’avenir de la vaccination par voie muqueuse. Key points • Mucosal surfaces of the respiratory tract represent a major portal of entry for most human viruses and a critical component of the mammalian immunologic repertoire. The major antibody isotype in external secretions is secretory immunoglobin A (S-IgA). The major effector cells in mucosal surfaces, however, are not IgA B cells, but T lymphocytes, which may account for up to 80% of the mucosal lymphoid cell population. • Mucosal immunoprophylaxis is theoretically an important approach to control infections acquired through these portals. Passive antibodies can protect against mucosal viral infections, as shown for respiratory syncytial virus, but very high quantities of passive antibodies are needed to restrict virus replication on mucosal surface. • Factors likely to induce mucosal antibody and cell-mediated immune responses include oral or respiratory routes of immunization and active (effectively replicating) vaccine agents. • Very few antiviral vaccines have been developed to protect the mucosal surface of the respiratory tract, and only an attenuated influenza virus vaccine uses the nasal route. Other vaccines, approved for parenteral use, have been administered experimentally by the nasal route; these include active (replicating) and inactive (nonreplicating) vaccines. By this route they induce only a moderate local mucosal response. • Neither the development of mucosal immunity nor the administration of vaccines via the mucosal route is essential for control or prevention of most respiratory viral infections and diseases acquired through the respiratory tract. Nonetheless, the example of the live attenuated intranasal influenza vaccine, which induces both systemic and local immune response, is promising for the future of mucosal immunization against respiratory viral infections.

• Les surfaces muqueuses de l'arbre respiratoire constituent une porte d'entrée très importante et un site critique pour la réponse immune. Les principaux anticorps sécrétés localement appartiennent à l'isotype IgA (S-Ig A). Les cellules effectrices qui dominent au niveau de la muqueuse ne sont pas des cellules IgA de type B, mais les lymphocytes T qui peuvent représenter jusqu'à 80 % de la totalité des populations lymphocytaires de la muqueuse. • L'immunoprophylaxie par voie muqueuse constitue une approche intéressante pour contrôler les infections acquises par cette voie. Des immunoglobulines spécifiques administrées localement peuvent prévenir des infections virales comme cela a été démontré pour le virus respiratoire syncytial; mais les quantités d'anticorps nécessaires pour être actives sont très importantes et difficiles à obtenir. • Parmi les facteurs susceptibles d'induire une réponse immune muqueuse et une immunité à médiation cellulaire, on trouve la voie orale ou respiratoire et des virus réplicatifs. • Très peu de vaccins antiviraux muqueux ont été développés; le seul exemple pour les virus respiratoires reste le vaccin grippal atténué administré par voie nasale. D'autres vaccins commercialisés par voie parentérale ont été utilisés expérimentalement par voie nasale, qu'il s'agisse de vaccins vivants (varicelle, rougeole) ou inactivés (grippe injectable); ils n'induisent par cette voie inhabituelle qu'une réponse locale modérée. • La voie muqueuse ne constitue pas une voie essentielle et incontournable pour élaborer un vaccin actif contre des virus respiratoires. L'exemple du vaccin grippe atténué administré par voie nasale est prometteur pour l'avenir de la vaccination par voie muqueuse.

Un concept séduisant pour des résultats encore décevants

organisme humain est exposé à des agresseurs de l'environnement (virus, bactéries, parasites, champignons) contre lesquels il doit se défendre; sa survie en dépend. Les microbes profitent de toutes les "portes d'entrée" possibles pour infecter l'organisme. Les muqueuses qui tapissent les voies respiratoires, le tube digestif mais aussi le système urinaire, les voies génitales, etc. constituent, du fait de leur situation anatomique, de leur surface considérable, de leur structure et de leur relative fragilité, des cibles et des portes d'entrée pour tous les micro-organismes, particulièrement pour les virus.

Les muqueuses sont bien armées pour résister aux agressions. Outre des moyens de défense mécaniques et non spécifiques,elles disposent en abondance des acteurs du système immunitaire puisque 80 % de toutes les cellules immunitaires se situent au niveau des muqueuses.Avec la défense anti-microbienne, l'immunité muqueuse est impliquée dans la prévention de l'allergie. . Les lymphocytes B matures sont transformés en plasmocytes sécrétants après un deuxième contact avec l'antigène. • Rôle des anticorps immunoglobuline A sécrétoire Les S-IgA ont pour rôle principal d'empêcher la propagation des virus dans l'organisme au-delà de la muqueuse respiratoire, selon 3 mécanismes démontrés in vitro (figure 2): -l'exclusion immune fait que le virus recouvert d'IgA ne peut se fixer sur le récepteur cellulaire et est entraîné par le mucus; -la transcytose des complexes immuns permet aux virus qui ont échappé au premier mécanisme et qui ont franchi la barrière cellulaire de la muqueuse d'être en contact 

avec les P-IgA synthétisées dans le chorion et les IgG sériques ou locales, de constituer un immun complexe qui sera reconduit à la surface apicale de la cellule; -l'élimination des virus intra-épithéliaux est possible par capture des virus par des IgA spécifiques durant la transcytose et par reconduction vers la lumière et le mucus. Les S-IgA ont pour rôle soit le maintien des virus spécifiques de ces S-IgA en dehors des cellules de l'arbre respiratoire, soit le rejet des virus qui auraient pénétré ou franchi la muqueuse respiratoire.Les déficits en IgA sont les plus fréquents des déficits immunitaires congénitaux chez l'homme et ils affectent fréquemment l'immunité muqueuse.

Les S-IgM sont rares sauf en cas de déficit en IgA; leur intérêt fonctionnel est limité.

Dans certaines sécrétions (pulmonaires,gingivales,etc.), il y a 80 à 90 % d'IgG. Elles sont dirigées contre un agent pathogène muqueux si celui-ci a franchi la muqueuse et/ou si les antigènes ont diffusé à travers celle-ci. Elles dépendent du système immunitaire systémique et sont produites sur place ou diffusées à partir du sang. En cas d'infection, le passage des IgG à partir du plasma est accru. Ces anticorps résistent aux enzymes protéolytiques et ont une très haute affinité.Des auteurs ont évoqué les IgG sécrétoires, mais si le rôle joué par les IgG "plasmatiques"dans la défense muqueuse est important, la place d'éventuelles S-IgG est discutée.

Les cellules épithéliales des muqueuses sont généralement incapables de présenter un antigène présent à la surface.Au sein de l'épithélium muqueux se trouvent des cellules M chargées de transférer l'antigène dans les tissus sous-jacents afin que les cellules présentatrices d'antigène captent cet antigène et l'exposent aux lymphocytes B et T.

Les lymphocytes T sont trouvés in situ avec le même pourcentage de cellules CD4+ et CD8+ que le sang circulant mais ils possèdent de nombreuses différences phénotypiques et fonctionnelles. Les cellules cytotoxiques CD8+ sont présentes mais sans activité particulière.Il y a peu de véritables cellules natural killer locales. Les lymphocytes intra-épithéliaux intercalés entre les cellules épithéliales constituent un ensemble très hétérogène de lymphocytes T; ils portent des marqueurs cytolytiques et sont considérés comme étant la première barrière cellulaire contre les agents pathogènes 3 .

Les virus susceptibles de pénétrer dans l'organisme par voie aérienne sont nombreux (tableau 1); la plupart n'ont pas l'arbre respiratoire et le poumon comme cible principale. Certains peuvent pénétrer dans l'organisme selon d'autres voies: muqueuses notamment par le tractus gastro-intestinal (entérovirus, adénovirus), par voie conjonctivale ou transcutanée.

Vaccins "actuels" dirigés contre des virus pénétrant par la muqueuse respiratoire . De ce fait, si l'induction d'une immunité muqueuse après vaccination OPV est démontrée, son implication dans la prévention de l'infection est théorique. 

Les vaccins anti-grippe les plus utilisés sont des vaccins tués (TIV) administrés par voie parentérale. Ils ont une efficacité en termes de prévention de la maladie et de la mortalité estimée entre 60 et 100 % avec une efficacité moindre chez les jeunes ("naïfs" à l'égard du virus grippal) et chez les sujets âgés ne prévenant chez ces derniers que 30 à 70 % des hospitalisations. Dans les 2 semaines suivant la vaccination, 90 % des vaccinés ont des anticorps à des titres consi- On observe régulièrement dans le sang des lymphocytes spécifiques, sécréteurs d'IgA et d'IgG. Ces cellules sont susceptibles de migrer dans les amygdales (pic au bout d'une semaine) mais pas dans la muqueuse. On trouve des anticorps dans la salive ; l'origine de ces anticorps n'est pas connue mais ils pourraient venir des amygdales ou des tissus lymphoïdes locaux. Dans les fluides buccaux, les S-IgA1 dominent par rapport aux S-IgA2. Chez les jeunes enfants "naïfs", la réponse immune IgM domine, et la réponse tant IgA systémique que S-IgA dans la bouche et la salive est extrêmement faible. Greenbaum et al. 6 

moyen IHA: 6,9 log2). À noter que le vaccin atténué confère une réponse anticorps avec une réactivité croisée, ce qui laisse espérer une protection contre les souches mutées au cours d'une même saison. Cette discordance entre titres sériques modestes et bonne protection est en faveur d'une protection conférée par la synthèse d'IgA dans la muqueuse nasale [7] [8] [9] [10] . De plus, ce vaccin vivant stimule lymphoprolifération, réponse CTL et sécrétion d'interféron gamma. Schématiquement le vaccin tué injectable (TIV) induirait une réponse plus importante que le vaccin muqueux (CAIV) dans les IgG et IgA sériques à l'égard des HA. Alors que ce vaccin atténué induit des titres d'IgA observés dans le lavage nasal plus élevés que le vaccin inactivé, on peut considérer que respectivement 50 % des vaccinés par le CAIV et 25 % des vaccinés TIV produisent des IgA muqueux, mais que les TIV induisent des anticorps muqueux essentiellement dans l'isotype IgG. Les deux vaccins stimulent différemment le système immunitaire avec une efficacité assez voisine qui serait toutefois en faveur du CAIV par rapport au TIV (efficacité 85 % versus 71 %), mais tous deux entraînent une immunogénicité et une efficacité réduites chez les sujets âgés, ce qui a pu faire proposer une association CAIV plus TIV. Après vaccination antigrippale avec du CAIV, on a observé des taux d'IgA muqueux plus bas chez des sujets âgés en bonne santé que ceux trouvés chez des enfants ou des adultes jeunes 11, 12 . En 2005, aucun vaccin grippal vivant administrable par voie muqueuse n'est disponible en France.

Les 4 virus rougeole-oreillons-rubéole-varicelle ont pour porte d'entrée la muqueuse respiratoire préférentiellement, voire exclusivement. Après ce passage transmuqueux,la propagation virale est consécutive à 1 ou 2 épisodes virémiques. Avec ces 4 vaccins, on observe le développement d'une immunité sérique IgM + IgG chez 95 à 98 % des sujets vaccinés, avec persistance au cours du temps des seules IgG. Les S-IgA sont observées en petite quantité dans les sécrétions nasales et de manière très transitoire. Dans le cas de la vaccination contre la varicelle, les IgA circulantes sont détectées seulement occasionnellement après vaccination par inhalation (ce qui n'est pas la voie courante), mais elles sont indétectables chez les sujets immunisés par voie sous-cutanée 13 . On ne sait pas si les IgA muqueuses sont susceptibles de conférer une protection.

Nous développerons davantage les données obtenues avec les différents vaccins rubéole. Il existe des différences notables quant à l'immunité locale nasopharyngée (IgA) selon la voie d'administration et les vaccins rubéole utilisés 14, 15 . Il existe une synthèse d'IgA nasopharyngées antirubéoliques consistante et prolongée, après infection naturelle et après immunisation intranasale, avec la souche vaccinale vivante atténuée RA 27/3. Par contre la réponse locale est faible ou non décelable après immunisation parentérale avec les souches vaccinales HPV77 ou Cendehill. Une propriété de la vaccination avec la souche RA 27/3 est son aptitude à induire, comme l'infection naturelle, des S-IgA au niveau du nasopharynx; S-IgA qui peuvent prévenir une infection par une souche sauvage. La vaccination parentérale avec la souche RA 27/3 entraîne une réponse S-IgA moins intense que l'administration par voie nasale, mais néanmoins détectable ; toutefois pour certains auteurs 15 

L'un des premiers objectifs dans le développement de vaccins contre des virus respiratoires pour lesquels l'approche "muqueuse" était logique concerne la mise au point d'un vaccin contre le virus respiratoire syncytial (VRS) vu la fréquence et la gravité de la maladie 16, 17 . l'adulte, on constate que la présence et le titre des anticorps neutralisants sont corrélés avec la protection et que la production d'IgA dans les muqueuses respiratoires coïncide avec l'élimination du virus 16 . L'immunité cellulaire joue un rôle majeur dans l'évolution de l'infection comme en attestent les éliminations virales prolongées rencontrées chez les immunodéprimés et les sujets déficients en cellules T 17 .

Deux approches utilisant une immunoprophylaxie sont susceptibles d'éclairer le mécanisme de protection attendu d'une vaccination 18, 19 .Des essais ont été conduits d'une part avec un sérum hyper-immun d'origine humaine (Respigam ® ) et d'autre part avec un anticorps monoclonal humanisé IgG1 K (Synagis ® ) dirigés contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du VRS. Le sérum hyper-immun réduit de 41 % les hospitalisations pour infection à VRS. L'anticorps monoclonal permet lui aussi une diminution significative de la prévalence des hospitalisations par rapport aux groupes témoins (8,1 à 10,6 %, versus 4,8 %); le taux de réduction des hospitalisations varie avec l'âge, allant de 39 % tous âges confondus à 78 % chez les moins de 6 mois ; l'administration de ces immunoglobulines monoclonales est recommandée chez les prématurés nés à un terme inférieur ou égal à 32 semaines. Cet anticorps monoclonal est injecté tous les 30 jours. L'immunisation passive contre le VRS est efficace après administration muqueuse ou parentérale 18 [18] [19] [20] [21] . Les premiers résultats sont encourageants en termes d'immunogénicité et de protection. D'autres études devront prouver leur innocuité et leur efficacité à large échelle.

Il n'induit pas d'immunité locale et les anticorps neutralisants sont à un niveau insuffisant dans le sérum. • Vaccin sous-unitaire Les protéines F et G induisent des anticorps neutralisants. On a donc utilisé ces protéines ou des sousunités notamment de la protéine F (PFP 1 et PFP 2 ). Si ces vaccins sont bien tolérés, les anticorps induits ont une immunité modérée. L'expression des acides aminés 130 à 230 de la protéine G par E. coli a permis d'obtenir une construction avec un composant BB ayant un effet immunostimulant qui constitue le vaccin dit BBG 2 Na. Ce dernier est très immunogène, paraît bien toléré et est évalué dans des essais de phase III. Même si des progrès considérables ont été obtenus dans la connaissance de la physiopathologie de l'infection à VRS,les résultats de l'immunisation muqueuse sont décevants malgré l'efficacité démontrée d'IgA anti-VRS par immunothérapie.

La vaccination par voie muqueuse a fait l'objet de nombreux travaux et de nombreuses revues concernant notamment la prévention des maladies entériques; ils sont moins nombreux dans la prévention d'infections respiratoires ou se propageant par voie aérienne. Dans le cas du vaccin rougeole, une meilleure immunité pour rait être obtenue par voie muqueuse. Une étude menée en Thaïlande 22 a comparé les réponses induites avec la souche vaccinale vivante Edmonston-Zagreb, en administration par voie intranasale et sous-cutanée chez des enfants de 6 mois ; il en ressort que l'application intranasale est moins immunogène que la voie parentérale et qu'elle est affectée par les interférences dues à des infections respiratoires concomitantes pendant la période de suivi. Des travaux ont porté sur un vaccin rougeole, oreillons, rubéole (vaccin ROR) administré par voie sous-cutanée ou respiratoire chez l'adulte. L'étude des titres d'anticorps a montré que l'administration par aérosol présentait une meilleure efficacité que la voie parentérale, sans majoration des effets indésirables 23 .

Les approches "muqueuses respiratoires" 24-28 utilisent soit des vaccins vivants atténués, soit des systèmes permettant une libération retardée d'antigènes purifiés, ou des virus tués associés ou non à un adjuvant des IgA: la toxine cholérique ou sa sous-unité B. La libération différée peut être obtenue en ayant recours à des liposomes ou à des polymères ayant une demivie prolongée.

Des progrès considérables ont été réalisés dans la connaissance du système immunitaire muqueux. Même si la vaccination antivirale par voie muqueuse est extrêmement satisfaisante sur le plan conceptuel, les résultats sont décevants en dehors des 2 modèles que constitue la vaccination avec des souches vivantes atténuées de virus de la poliomyélite et de la grippe. Même dans ces cas, le rôle joué par les IgA sécrétoires est discutable. On peut conclure avec J.-P. Bouvet 2 que « l'utilisation du système sécrétoire en vaccinologie en est à un stade expérimental et devrait se développer dans les prochaines années ». Les progrès réalisés dans le domaine des vaccinations par voie muqueuse sont plus lents que ce que l'on pouvait espérer, ne fût-ce que dans les années 1990. Il est possible que les progrès viennent d'une approche plus sophistiquée avec une immunisation "génétique" par voie muqueuse par application d'ADN plasmidique exprimant un antigène sous contrôle d'un promoteur eucaryotique. I

Les muqueuses, sources d'immunité

Immunité des muqueuses

Human circulating specific antibody-forming cells after systemic and mucosal immunisations: differential homing commitments and cell surface differentiation markers

Viral vaccination via the mucosal routes

Poliovirus Vaccine-Live

Zakay-Rones Z. Mucosal (S-Ig A) and serum (IgG) immunologic responses in young adults following intranasal administration of one or two doses of inactived trivalent anti-influenza vaccine

Serum and nasal wash antibodies associated with resistance to experimental challenge with influenza A wild-type virus

Comparison of the immune response to inactivated and live, attenuated influenza vaccines

Correlates of immune protection induced by live, attenuated, cold-adapted, trivalent intranasal influenza virus vaccine

Influenza Vaccine-Live

Reduced infectivity of cold-adapted influenza A H1N1 viruses in the elderly: correlation with serum and local antibodies

Evaluation of live, cold-adapted influenza A and B virus vaccines in elderly and high-risk subjects

Antibody response to varicella-zoster virus after natural or vaccine-induced infection

Antibody response in serum and nasopharynx after naturally acquired and vaccine induced infection with rubella virus

Specific immunoglobulin responses in serum and nasal secretions after the administration of attenuated rubella vaccine

Immunity to and frequency of reinfection with respiratory syncitial virus

Intranasal monoclonal IgA antibody to respiratory syncitial virus protects rhesus monkeys against upper and lower respiratory tract infection

Physiopathologie des infections à virus respiratoire syncitial

Infection à virus respiratoire syncitial: facteurs de risque et immunothérapie passive

Identification of a recombinant live attenuated respiratory syncytial virus vaccine candidate that is highly attenuated in infants

Vaccination anti-virus respiratoire syncitial

Measles vaccination of Thai infants by intranasal and subcutaneous routes: possible interference from respiratory infections

Evaluation of immunogenicity and side effects of triple viral vaccine (MMR) in adults, given by two routes: subcutaneous and respiratory (aerosol)

Mucosal responses to parenteral and mucosal vaccines

Vaccination strategies for mucosal immune responses

Immunologic correlates to protection induced by vaccination

Système immunitaire muqueux et vaccination

Vaccines for mucosal immunity to combat emerging infectious diseases