key: cord-0749038-9287xmk5 authors: Jones, Melissa; Boisvert, Annie; Landry, Jennifer; Petrasek, Paul F. title: Ischémie d’un membre et thrombose de l’artère pulmonaire après l’administration du vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford–AstraZeneca) : un cas de thrombocytopénie thrombotique immunitaire induite par le vaccin date: 2021-07-05 journal: CMAJ DOI: 10.1503/cmaj.210795-f sha: 843e01b9204249dafe3ead7461b35fe10967a56d doc_id: 749038 cord_uid: 9287xmk5 nan U n homme de 63 ans s'est présenté au service des urgences avec une jambe froide et douloureuse per durant depuis 5 jours, une nouvelle manifestation de paresthésie de la jambe et du pied gauches et un grave essouffle ment. Le patient n'avait pas d'antécédents personnels ou fami liaux d'événements thrombotiques et aucun antécédent person nel ni symptôme d'arythmie. Il ne fumait pas et ne présentait pas de symptômes; il n'y avait pas de notes antérieures au dossier concernant des maladies vasculaires périphérique, coronarienne ou cérébrovasculaire. Il présentait des antécédents d'obésité et d'hypertension contrôlée par une monothérapie. Deux tests de dépistage cliniques rapides ont fourni un résultat négatif à la présence du SRASCoV2 plus tôt le jour de la consultation (test de dépistage d'acides nucléiques isothermaux ID NOW d'Abbott). Le patient avait reçu une première dose du vaccin ChAdOx1 nCoV19, 20 jours avant l'apparition des symptômes. Lors de la consultation, nous avons observé que le patient était obèse (indice de masse corporel de 41,8) et en hypoxie (saturation en oxygène de 85 % à l'air ambiant, normale > 90 %). Son pied gauche était froid, pâle et insensible, présentant une fonction motrice diminuée et l'absence de signaux Doppler artériels (isché mie aiguë d'un membre de grade IIB de Rutherford) 1 . Les analyses de laboratoires ont révélé une thrombocytopénie (numération plaquettaire de 36 [normale 150-400] × 10 9 /L), Ddimères > 10 000 (normale ≤ 50) ng/mL unités équivalentes fibrinogènes, fibrinogènes de 1,4 (normale 1,6-4,1) g/L et un rapport international normalisé de 1,3 (normale 0,9-1,1). Une angiographie par tomodensitométrie a décelé une occlusion de l'artère poplitée gauche sans vaisseaux tibiaux visibles, même en phase retardée. Elle a aussi montré des thrombus de l'artère pulmonaire segmentaire bilatérale et un thrombus adhérant à la paroi de l'aorte infrarénale (figure 1). • Le tableau clinique et la pathobiologie de la TTIV sont comparables à ceux de la thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH), mais dans le cas de la TTIV, un anticorps de l'immunoglobuline G (IgG) dirigé contre le facteur plaquettaire 4 provoque l'activation plaquettaire, une thrombose et une thrombocytopénie. • Les tests de dépistage rapides de la TIH couramment utilisés, comme l'immunodosage d'agglutination au latex, peuvent donner un résultat faussement négatif chez les patients atteints d'une TTIV; cependant, les méthodes immunoenzymatiques à double détermination d'anticorps appliquées à la TIH et les dosages de libération de la sérotonine peuvent être employés pour détecter et confirmer la présence de TTIV, respectivement. • Si une TTIV est soupçonnée, l'administration d'héparine devrait être interrompue et remplacée par une anticoagulothérapie de remplacement; la transfusion de plaquettes devrait être évitée et l'administration d'immunoglobuline intraveineuse devrait être prise en considération pour les patients qui présentent des caractéristiques cliniques préoccupantes. Nous avons entrepris une anticoagulothérapie accompagnée d'héparine non fractionnée intraveineuse. Une thrombectomie chirurgicale d'urgence de l'artère poplitée et de l'ensemble des artères tibiales a produit une grande quantité de thrombus. Nous avons infusé un activateur tissulaire du plasminogène dans les artères tibiales pendant l'intervention chirurgicale. Nous avons obtenu un bon flux antérograde et rétrograde, avec une hyperémie du pied et des signaux Doppler artériels tri phasiques normaux après reperfusion. Au cours de l'inter vention chirurgicale, le patient souffrait d'hypoxie par intermit tence, un état compatible avec l'important thrombus présent dans son artère pulmonaire. L'évolution postopératoire de notre patient était compliquée par une hypoxie grave, une thrombocytopénie et un saignement important au site opératoire, pour lequel ont lui a administré de nombreuses transfusions sanguines et de plaquettes. Après 24 heures, l'hyperémie de l'avantpied a évolué en cyanose, avec l'infarcissement subséquent des orteils, malgré l'administration d'héparine intraveineuse thérapeutique (temps de thromboplas tine partielle 60-90 [normale ≤ 39] s). Nous n'avons pas observé de symptômes cliniques du syndrome des loges. Nous avons réa lisé un dosage rapide de thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) à 3 reprises et tous les résultats étaient négatifs (immunodo sage d'agglutination au latex HemosIL HITAb (PF4H) ). Le patient n'avait pas d'antécédent d'exposition à l'héparine. Un dépistage d'anticorps antiphospholipides pour l'anticardiolipine, la glyco protéine antiβ2 et l'anticoagulant lupique ainsi que des dosages d'un antigène nucléaire extractible, d'un anticorps antinucléaire, d'un facteur de rejet et de la mutation JAK2 V617F étaient néga tifs. Un échocardiogramme postopératoire n'a pas démontré de persistance du foramen ovale cliniquement significative, ce qui selon nous a écarté la possibilité d'une embolie paradoxale. Nous avons soupçonné une thrombocytopénie thrombo tique immunitaire induite par le vaccin (TTIV) sur la base d'un La TTIV est un syndrome qui a été signalé pour la première fois en avril 2021 chez des patients qui avaient récemment obtenu le vaccin ChAdOx1 nCoV19 [2] [3] [4] [5] [6] [7] . Elle ressemble fortement à la TIH, chez laquelle des anticorps, typiquement l'immunoglobuline G (IgG), sont produits contre les complexes formés du facteur pla quettaire 4 circulants et de l'héparine endogène [8] [9] [10] . Les pla quettes neutralisent l'héparine endogène et régulent l'hémostase en libérant le facteur plaquettaire 4, une protéine à 70 acides aminés qui se lie à l'héparine. Dans le cas de la TIH, l'anticorps IgG qui est lié au complexe héparine-facteur pla quettaire 4 se lie aussi aux récepteurs des plaquettes Fcγ, déclen chant une activation plaquettaire et favorisant la production de thomboses 10 . Quant à la TTIV, on croit que le vaccin mène à l'élaboration d'une IgG qui cible le facteur plaquettaire 4 (con trairement au complexe héparine-facteur plaquettaire 4), qui se lie aussi aux récepteurs Fcγ et active les plaquettes 7 . Bien que l'IgG n'ait pas besoin d'héparine pour activer les plaquettes dans le cas de la TTIV, la présence d'héparine pourrait l'aggraver, car les complexes héparine-facteur plaquettaire 4 peuvent aussi se lier à l'IgG issu de la TTIV comme à celle de la TIH. Il est important de noter que les immunodosages d'aggluti nation au latex rapides contre la TIH utilisés dans notre labora toire ne détectent pas la présence l'IgG impliquée dans la TTIV. Cependant, les dosages ELISA de la TIH détectent généralement l'IgG associée à la TTIV et devraient être exigés lorsqu'un cas de TTIV est soupçonné. Dans le cas de notre patient, nous avons finalement confirmé une TTIV par 2 dosages qui sont actuelle ment disponibles pour la TIH : un dosage ELISA pour le facteur plaquettaire 4 qui dépiste la présence de l'IgG de la TTIV et le dosage de libération de la sérotonine pour les plaquettes qui confirme la TTIV. En ce qui a trait à la TIH, les 2 dosages détec tent les complexes héparine-facteur plaquettaire 4-IgGpolyanion. Le dosage de libération de la sérotonine induit l'activation plaquettaire en mesurant la libération de sérotonine lorsque le sérum du patient qui contient de l'IgG est incubé avec de l'héparine 9 . Dans le cas de la TTIV, le dosage de libération de la sérotonine détecte l'IgG antifacteur plaquettaire 4 sans ajout d'héparine 11 . L'immunoglobuline intraveineuse est l'une des thérapies suggérées pour les patients atteints de la TTIV qui ont un tableau clinique préoccupant comme des saignements et la for mation continue de thromboses, comme dans le cas de la TIH. Nous sommes d'avis que cette thérapie a finalement contribué à l'amélioration de l'état de santé de notre patient. Notre décision d'employer de l'immunoglobuline intraveineuse n'était pas fon dée sur sa numération plaquettaire, mais sur le tableau clinique présenté par le saignement continu et la thrombose qui se pour suivaient malgré le retrait de l'héparine. À la fois dans le cas de la TIH et la TTIV, on croit que le mécanisme d'action de l'immu no globuline intraveineuse entre en compétition pour se lier au récepteur Fcγ avec l'IgG dérivée de l'immunoglobuline intravei neuse qui n'active pas les plaquettes 12, 13 . C'est sans surprise que nous avons observé que le retrait de l'héparine non fractionnée et sa substitution pour le fondaparinux, 6 jours après le début de l'hospitalisation (figure 2), n'a pas immé diatement freiné la thrombocytopénie et le saignement de notre patient. La capacité de l'IgG associée à l'TTIV de le lier au facteur plaquettaire 4 sans avoir recours au complexe héparine-facteur plaquettaire 4 en est probablement la cause 7 . Cependant, les cli niciens devraient interrompre l'héparine (ou ne pas l'utiliser du tout) chez les patients atteints de TTIV, puisqu'une diminution des taux de complexes héparine-facteur plaquettaire 4 peut mener à une quantité moindre d'antigènes du facteur plaquettaire 4 circulants. Dans notre cas, nous avons procédé à une thrombectomie chirurgicale d'urgence en raison de la gravité de l'ischémie du membre. Bien que nous ayons observé une excellente reperfu sion précoce de l'extrémité ischémique, le fait de ne pas avoir reconnu la TTIV du patient a probablement mené à des throm boses et à l'infarcissement des orteils, malgré une dose de fondaparinux ajustée selon le poids. Les transfusions de pla quettes administrées pour traiter le saignement peuvent avoir aggravé les thromboses en fournissant davantage de réactifs aux anticorps associés à la TTIV pour le déclenchement de la forma tion de caillots. Une reconnaissance et un traitement précoces de la TTIV à l'aide d'immunoglobuline intraveineuse auraient pu diminuer les thromboses après ce qui apparaît être une throm bectomie chirurgicale réussie. Enfin, l'incapacité de notre immunodosage d'agglutination au latex de la TIH à détecter les anticorps de la TTIV contre le facteur plaquettaire 4 a contribué à ce diagnostic tardif. Les premiers cas publiés de TTIV décrivent surtout des throm boses veineuses atypiques telles que des thromboses veineuses cérébrales et des thromboses des veines splanchniques chez des jeunes femmes en bonne santé, 5-16 jours après la première dose du vaccin ChAdOx1 nCoV19 2,3 . Dans le cadre d'une étude, tous les patients atteints de TTIV étaient des travailleurs de la santé d'origine norvégienne de moins de 65 ans, dont 80 % étaient des femmes; au moment de l'étude, cette population était vaccinée de préférence avec ce vaccin en Norvège 3 . Ces premiers rapports ne constituent peutêtre pas un portrait exact de la véritable dis tribution démographique et du comportement clinique de la TTIV. Un article récent publié au RoyaumeUnis est plus représen tatif de la population générale qui a obtenu le vaccin ChAdOx1 nCoV19. Il cible la TTIV chez un groupe beaucoup plus élargi de personnes de 21-77 ans, dont 60 % étaient des femmes 7 Tous les médecins devraient connaître l'existence de la TTIV, compte tenu de l'utilisation actuelle des vaccins ChAdOx1 nCoV19 et Ad26.COV2.S contre le SRASCoV2. Cette pathologie doit être prise en considération chez tous les patients présentant des symp tômes de thrombose et de thrombocytopénie après avoir récem ment obtenu un vaccin contre le SRASCoV2 qui fait appel à un vecteur adénovirus. Plusieurs observations cliniques de la TTIV sont comparables à la TIH, mais des immunodosages rapides pour la TIH, comme l'immunodosage d'agglutination au latex, donnent souvent des résultats faussement négatifs chez les patients atteints de TTIV. Par ailleurs, les dosages ELISA utilisés pour la TIH peuvent détecter l'immunoglobuline G (IgG) associée à la TTIV et le dosage de libération de la sérotonine confirme la TTIV si le sérum du patient déclenche l'activation plaquettaire lorsqu'il est incubé sans héparine. Finalement, si on soupçonne une TTIV, l'héparine ne devrait pas être utilisée et une anticoagulothérapie sans héparine, comme le fondaparinux, l'argatroban ou un anti coagulant oral direct, devrait plutôt être administrée. Pour les patients présentant des saignements rebelles, des thromboses qui se poursuivent ou d'autres caractéristiques inquiétantes, l'administration d'immunoglobuline par voie intraveineuse peut être utile. Intérêts concurrents : Aucun déclaré. Cet article a été révisé par des pairs. Les auteurs ont obtenu le consentement du patient. Correspondance : Paul Petrasek, paul.petrasek@albertahealthservices.ca La section Études de cas présente de brefs rapports de cas à partir des quels des leçons claires et pratiques peuvent être tirées. Les rapports portant sur des cas typiques de problèmes importants, mais rares ou sur des cas atypiques importants de problèmes courants sont privilégiés. Chaque article commence par la présentation du cas (500 mots maxi mum), laquelle est suivie d'une discussion sur l'affection sousjacente (1000 mots maximum). La soumission d'éléments visuels (p. ex., tableaux des diagnostics différentiels, des caractéristiques cliniques ou de la méthode diagnostique) est encouragée. Le consentement des patients doit impérativement être obtenu pour la publication de leur cas. Rensei gnements destinés aux auteurs : www.cmaj.ca. Recommended standards for reports dealing with lower extremity ischemia: revised version Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov19 vaccination Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV19 vaccination Cerebral venous sinus thrombosis and thrombocytopenia after COVID19 vaccination -a report of two UK cases Thrombocytopenia and intracranial venous sinus thrombosis after "COVID19 Vaccine AstraZeneca" exposure Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV19 vaccination Performance characteristics of an automated latex immunoturbidimetricassay [HemosIL®HITAb(PF4H)] for the diag nosis of immune heparininduced thrombocytopenia A diagnostic test for heparininduced throm bocytopenia Heparininduced thrombocytopenia (HIT): review of inci dence, diagnosis, and management Recommendations for the clinical and lab oratory diagnosis of vaccineinduced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) for SARSCoV2 infections: communication from the ISTH SSC Subcom mittee on Platelet Immunology Highdose intravenous immunoglobulin for the treatment and prevention of heparininduced thrombocytopenia: a review Heparinassociated thrombocytopenia: the effects of various intravenous IgG preparations on antibody mediated platelet activation -a possible new indication for high dose i.v. IgG Whitby: Throm bosis Canada Accessible ici : www US case reports of cerebral venous sinus thrombosis with thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination