key: cord-0747544-p7vwukft
authors: Morgado-Carrasco, D; Ibaceta-Ayala, J; Piquero-Casals, J
title: La hidroxicloroquina como fármaco fundamental en dermatología y su papel controvertido en la COVID-19
date: 2021-08-02
journal: Actas Dermosifiliogr
DOI: 10.1016/j.ad.2021.07.005
sha: 6b5374b5e6d5dffbb697a440db627e55b7ce489a
doc_id: 747544
cord_uid: p7vwukft

Hydroxychloroquine is an antimalarial drug with immunomodulatory, anti-inflammatory, antibacterial, and antiviral properties. It has a good safety profile, can be used in children and in pregnant and breastfeeding women, and does not suppress the immune system. Regular screening for retinopathy, one of the drug’s most feared adverse effects, is necessary. Hydroxychloroquine is a widely used, essential drug in dermatology. Clinical response rates are good in lupus erythematous, where it is a first-line therapy, as well in numerous autoimmune/inflammatory diseases, including lichen planus, polymorphic light eruption, porphyria cutanea tarda, granuloma annulare, and sarcoidosis. In 2020, it was widely prescribed both to prevent and to treat COVID-19 caused by SARS-CoV-2. Its increased use led to serious supply shortages and in some cases stocks were entirely depleted. Recent meta-analyses have concluded that hydroxychloroquine is ineffective against COVID-19 and have advised against its use.

La hidroxicloroquina es un antimalárico con acción inmunomoduladora, antiinflamatoria, antibacteriana y antiviral. Posee un buen perfil de seguridad y puede ser utilizada en niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia, y no produce inmunosupresión. La retinopatía es uno de sus efectos adversos más temidos que requiere controles regulares. La hidroxicloroquina es un fármaco esencial en dermatología, utilizado ampliamente con unas buenas tasas de respuesta clínica, tanto como un tratamiento de primera línea en el lupus eritematoso, como en múltiples dermatosis autoinmunes/inflamatorias como el liquen plano, erupción polimorfa lumínica, porfiria cutánea tarda, granuloma anular y sarcoidosis, entre otras. Durante el año 2020 fue prescrita a gran escala como profilaxis y tratamiento de la infección producida por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID- 19) . El aumento de la utilización de hidroxicloroquina produjo serias dificultades para su obtención e incluso desabastecimiento. En metanálisis recientes se ha concluido que la hidroxicloroquina no es efectiva para el tratamiento de esta patología y se desaconseja su prescripción. La hidroxicloroquina es un antimalárico derivado de la cloroquina, de bajo coste y un perfil bueno de seguridad. 1 Presenta una acción inmunomoduladora, antiinflamatoria y fotoprotectora, aunque puede actuar como fotosensibilizante. En dermatología está indicada como un tratamiento de primera línea en el lupus eritematoso y es ampliamente utilizada fuera de indicación en múltiples dermatosis autoinmunes/inflamatorias (Figura 1). [1] [2] [3] Posee propiedades antibacterianas, antifúngicas y antivirales, motivo por el cual fue prescrita fuera de ficha técnica para la profilaxis y el tratamiento de la infección producida por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19). 4, 5 El aumento de la utilización de la hidroxicloroquina en este contexto produjo dificultades para la obtención del fármaco e incluso un desabastecimiento temporal. A continuación, se revisa el uso de la hidroxicloroquina en dermatología, su mecanismo de acción y toxicidades, y la amenaza que la COVID-19 ha significado para el abastecimiento del fármaco.

La hidroxicloroquina presenta una biodisponibilidad oral alta, un 45% es eliminada por vía renal 3 y es metabolizada por el citocromo P450, aunque sus niveles plasmáticos no se ven afectados por inductores o inhibidores de estas enzimas 2 (Tabla 1).

Su mecanismo de acción es complejo. Su acción inmunomoduladora deriva de la inhibición de la presentación de antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad, la estabilización de membranas lisosomales, una disminución de la citotoxicidad mediada por células y la inhibición de múltiples receptores Tolllike intracelulares. 3 Su efecto antiinflamatorio es secundario a la inhibición de la J o u r n a l P r e -p r o o f fosfolipasa A2 y C y de diversas citoquinas (interleucina 1, 2 y 6, factor de necrosis tumoral  e interferón  y ) 2 , y su efecto fotoprotector es secundario a sus propiedades antioxidantes y estabilizadoras del ADN, y a la reducción de los niveles de interleucinas tras la irradiación ultravioleta (Tabla 2). 3 Además, disminuye la supervivencia viral, bacteriana y fúngica en los lisosomas y endosomas. 3

Su uso está aprobado por la Food and drug Administration (FDA) y la European

Medicines Agency (EMA) para el tratamiento del lupus eritematoso.

La hidroxicloroquina tiene un buen perfil de seguridad. Su suspensión por efectos adversos es poco frecuente. Una de las toxicidades más temidas es la retiniana, observada en un 7,5% de los pacientes, aunque es extremadamente rara durante los primeros 5 años de tratamiento. Las dosis mayores de 5 mg /kg de peso real/día y una duración superior a los 10 años de tratamiento se asocian a un aumento de la tasa de retinopatía (Tabla 3). 6 Los efectos adversos gastrointestinales son relativamente frecuentes e incluyen anorexia, pirosis, diarrea y distención abdominal. 3 Los efectos adversos cutáneos más frecuentes son: erupción cutánea, hiperpigmentación y prurito, y puede provocar fotosensibilidad. Otras toxicidades infrecuentes incluyen las cardiacas, musculares y hematológicas 7 (Tabla 4).

Se recomienda una evaluación oftalmológica basal y anual después de 5 años de terapia. Una revisión reciente no describió hemólisis con hidroxicloroquina en los pacientes con una deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, por lo que no se recomienda su medición rutinaria. 7 La Tabla 5 resume las principales recomendaciones.

Los antimaláricos son fármacos de primera línea en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). Reducen la sintomatología articular y cutánea, la actividad de la enfermedad, el daño a los órganos diana y las complicaciones cardiovasculares, y aumentan la superviviencia. 8 En cuanto al LEC, una revisión sistemática reciente que incluyó 10 estudios y 852 pacientes mostró una efectividad del 50 al 97% (aproximadamente un 50% en los 2 ECAs incluidos) 9 (Tabla 6). El grado de eficacia varía según el subtipo de LEC, siendo mayor para LEC agudo en comparación con LEC subagudo y LEC crónico. 10 En el lupus túmido, un estudio retrospectivo (n=36) mostró un 61% de respuestas satisfactorias con hidroxicloroquina. 9 La hidroxicloroquina también parece efectiva en la paniculitis lúpica. 2 Otra alternativa es cambiar a cloroquina, con la que se puede alcanzar una mejoría cutánea en un porcentaje significativo de los pacientes, aunque con un perfil de seguridad peor. Otra opción es agregar quinacrina 100 mg/día al tratamiento con hidroxicloroquina. 2,3 En España no está comercializada y debe obtenerse como medicación extranjera.

El tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis puede ser más difícil que las musculares. En un estudio retrospectivo multicéntrico que incluyó 115 individuos (93 con formas amiopáticas y 22 con hipomiopáticas) los antimaláricos fueron el tratamiento sistémico más frecuentemente indicado (76%) y sólo el 11% logró un control de la afectación cutánea. La mayoría requirió inmunosupresores o inmunoglobulinas. 11 Se observaron unos resultados similares en un estudio de cohorte con 41 individuos con dermatomiositis amiopática. 12 En un estudio reciente se encontró un aumento significativo de las células mieloides J o u r n a l P r e -p r o o f dendríticas productoras de interferón  en la piel de los pacientes con una dermatomiositis que no habían respondido al tratamiento con hidroxicloroquina. El incremento en este subtipo celular podría explicar la respuesta disminuida a los antimaláricos. 13 Algunos estudios han descrito que los individuos con dermatomiositis pueden presentar una mayor tasa de efectos adversos cutáneos con hidroxicloroquina (alrededor del 10%) que los pacientes con LES 14 , aunque esto no ha sido confirmado por otros autores.

Un reciente estudio retrospectivo (n=84) mostró una tasa de respuesta completa superior al 40% y alrededor de un 50% de respuestas parciales. La mediana de tiempo hasta la respuesta clínica máxima fue de 12 meses. Los pacientes con una morfea en placas respondieron mejor que aquellos con formas generalizadas, lineares o profundas. 15 En otro estudio retrospectivo, que incluyó 16 pacientes con fascitis eosinofílica, el 25% de los tratados con hidroxicloroquina en monoterapia alcanzaron una respuesta completa y el 50%, parcial. La hidroxicloroquina fue una buena alternativa, aunque no superior a los corticoides orales. 16

En un estudio retrospectivo multicéntrico que incluyó 57 individuos con vasculitis urticarial hipocomplementémica, el uso de hidroxicloroquina fue un tratamiento efectivo como primera línea terapéutica, con unas tasas de respuesta similar a la de los corticoides sistémicos con una respuesta global (respuesta completa + respuestas parciales) en más del 50% de los pacientes, aún con una menor J o u r n a l P r e -p r o o f eficacia en los casos recurrentes o refractarios. 17 Una reciente revisión sistemática sobre la vasculitis urticarial concluyó que la hidroxicloroquina (400 mg/día) es un fármaco potencialmente efectivo en esta patología y útil como ahorrador de corticoides. 18

Un estudio retrospectivo (n=61) en pacientes con liquen plano cutáneo (54%) o cutáneo-mucoso (25%), o mucoso exclusivo (21%) mostró unas tasas de resolución clínica de un 61% con hidroxicloroquina 400 mg/día en una media de 80 días. 19 También se han descrito buenas respuestas en casos aislados de liquen plano actínico. 20 En una serie de 21 individuos con liquen plano oral erosivo tratados con hidroxicloroquina 400 mg/día por 2 a 4 meses, se observó una respuesta completa en el 24% y una mejoría al menos moderada en el 57% . 21 Un ensayo clínico abierto previo (n=10) había mostrado resultados similares. 22 En un estudio prospectivo (n=8) todos los pacientes presentaron una mejoría clínica significativa con antimaláricos (7 con cloroquina 3,5-6 mg/kg/día y uno con hidroxicloroquina 400 mg/día) tras una media de 2,4 meses. 23 En cuanto al liquen plano erosivo vulvar, un estudio retrospectivo (n=15) mostró una tasa de respuesta clínica del 60% con una dosis de hidroxicloroquina de 200 a 800 mg/día (la mayoría con 400 mg/día), con una mediana de tiempo hasta la respuesta de 5 meses. 24

Un estudio retrospectivo en 23 individuos con liquen plano pilaris (n=40) mostró un 61% de respuestas completas con hidroxicloroquina. 25 Otro estudio retrospectivo Page 10 of 34 J o u r n a l P r e -p r o o f describió una reducción de actividad de la enfermedad en el 83% de los casos tras 12 meses de tratamiento. 26 Sin embargo, el metotrexato fue superior a la hidroxicloroquina en reducir la actividad de la enfermedad en un ECA (n=29). 27

En la alopecia frontal fibrosante (AFF), una reciente revisión de la literatura describió una estabilización de la enfermedad en el 71% de los casos (41/58), y recomiendan su uso como terapia de segunda línea tras la terapia combinada con corticoides intralesionales, tacrolimus y minoxidil tópicos. 28 Un estudio retrospectivo que incluyó 36 pacientes con AFF tratados con diversos fármacos, 16 de ellos con hidroxicloroquina, mostró una tasa de respuestas del 73% con el antimalárico, aunque la mayoría fueron respuestas parciales (64%). 29 Se describieron resultados similares en otro estudio retrospectivo que incluyó 11

individuos con AFF. 26 En un amplio estudio retrospectivo multicéntrico se observó una estabilización de la patología con la hidroxicloroquina en el 59% (32/54) de los casos y una mejoría clínica en el 15% (8/54). 30

Un estudio retrospectivo en 9 niños con alopecia areata refractaria (7 con alopecia areata grave) mostró un recrecimiento capilar superior al 50% en 5 de ellos (2 pacientes alcanzaron una respuesta prácticamente completa después de 1 año de terapia). 31 Un ensayo clínico aleatorizado (ECA), que incluyó 48 pacientes con urticaria crónica espontánea con respuesta insatisfactoria a antihistamínicos-H1, comparó la combinación de placebo y dosis altas de antihistamínicos-H1 (4 comprimidos/día) versus la combinación de hidroxicloroquina y altas dosis de antihistamínicos-H1. El 28% del grupo que asociaba la hidroxicloroquina alcanzó una remisión completa vs 0% en el grupo control (p=0,01). 32

En un estudio retrospectivo que incluyó 18 pacientes, la mayoría con granuloma anular generalizado, el 55% mejoró con hidroxicloroquina. 33 Se observaron unos resultados similares en una serie prospectiva de casos (n=9). 34 También se han descrito respuestas favorables en el granuloma anular elastolítico de células gigantes. 2

En una serie de 8 pacientes tratados con antimaláricos (6 con cloroquina y 2 con hidroxicloroquina), 4 presentaron una respuesta prácticamente completa y 3 una estabilización clínica. 35 La hidroxicloroquina fue considerada uno de los fármacos más prometedores para el tratamiento de la COVID-19. Su rol antivírico se basa en su potencial capacidad para inhibir la fusión del virus con la célula huésped, bloquear el transporte viral desde los endosomas a endolisosomas y reducir la tormenta inflamatoria en los pacientes graves 3 . Los antimaláricos interfieren con la glicosilación del receptor de la enzima convertidora de angiotensina, receptor utilizado por el SARS-CoV-2 para entrar en las células, disminuyendo la penetración viral. Así también, alcalinizan los endosomas y las vesículas endocíticas, alterando la endocitosis del virus.

Además, reducen la liberación de citoquinas proinflamatorias al disminuir la presentación antigénica (especialmente la de autoantígenos) y la activación de los linfocitos T CD4+, y reducir la señalización intracelular de los receptores Tolllike. 47 , 48 Pese a que no había evidencia consistente de que la hidroxicloroquina fuera efectiva en el tratamiento o prevención de la COVID-19 y que la Sociedad

Americana de Enfermedades Infecciosas sólo la recomendara dentro de ECAs, el antimalárico fue utilizado en diversos protocolos hospitalarios de tratamiento e incluso recomendada a la población general. 4 La hidroxicloroquina es un fármaco esencial para el control de la malaria, el tratamiento de pacientes con determinadas patologías reumatológicas y/o dermatológicas, y nos parece importante el ser cautos en la recomendación de este fármaco fuera de indicación para otras patologías (incluida la COVID-19), con el fin de asegurar su suministro a pacientes que lo requieren.

La hidroxicloroquina es indispensable en el arsenal terapéutico dermatológico.

Está indicada en primera o segunda línea en múltiples dermatosis inflamatorias, granulomatosas, fotoinducidas o fotoagravadas. El tratamiento y prevención de la COVID-19 con hidroxicloroquina ha dado resultados insatisfactorios y produjo dificultades en el abastecimiento del fármaco. Se requiere una mayor cautela al recomendar su uso a gran escala en patologías fuera de indicación, y así garantizar el acceso al fármaco para los pacientes que lo requieren. 

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