key: cord-0740552-y0t6w0b4
authors: Freymuth, F.; Vabret, A.; Legrand, L.; Dina, J.; Gouarin, S.; Cuvillon-Nimal, D.; Brouard, J.
title: Métapneumovirus humain
date: 2008-06-02
journal: Pathol Biol (Paris)
DOI: 10.1016/j.patbio.2008.04.005
sha: 82500c03d57e67a212959c13a049dc82c24759cd
doc_id: 740552
cord_uid: y0t6w0b4

The human metapneumovirus (hMPV) is a new Pneumovirinae related to the avian metapneumovirus type C. hMPV genome differs from human respiratory syncytial virus (RSV) genome by the gene order and the lack of nonstructural genes. Two genetic sub-groups and four sub-types of hMPV are identified. hMPV infections evolve as regular winter outbreaks which have roughly the same size and overlaping RSV epidemics. Among hospitalized children in Caen, hMPV is detected in 9.7% of the cases after RSV (37%), rhinovirus (18%), influenza virus (14.5%), adenovirus (9%), and parainfluenza virus (5%). Most of hMPV infections are observed in children suffering from bronchiolitis, but the localization to lower respiratory tract and the severity of the disease are less frequent in comparison with RSV infections. hMPV is very difficult to isolate using cell culture. Up to now, the only way for hMPV diagnosis was the TS–CRP assays. But the recent apparition of direct antigenic tests allows us to get a fair, rapid, and economic diagnostic tool.

Le métapneumovirus humain (hMPV) a été découvert par une équipe hollandaise en 2001 dans le nasopharynx de jeunes enfants atteints d'infection respiratoire aiguë, mais ce n'est pas un virus nouveau puisqu'il circulait déjà en Hollande en 1958 [1] . C'est un authentique pathogène des voies respiratoires puisqu'une maladie respiratoire expérimentale peut être reproduite après infection du singe macaque [2] .

Il est classé dans le genre Métapneumovirus, qui constitue avec le genre Pneumovirus (virus respiratoire syncytial [RSV]), la sous-famille des Paramyxovirinae, dans la famille des Paramyxoviridae. Ce genre comprend les métapneumovirus aviaires, responsables de la rhinotrachéite de la dinde et d'infections respiratoires aiguës chez d'autres oiseaux [3, 4] .

En microscopie électronique, le hMPV se présente sous l'aspect des particules, grossièrement sphériques, d'environ 100 nm de diamètre (Fig. 1) . Il comporte une enveloppe lipidique hérissée de projections et contient une nucléocapside dont la longueur est comprise entre 200 et 1000 nm, et le diamètre est de 17 nm.

Il est constitué d'un ARN négatif monobrin d'environ 13 KDa, comportant depuis l'extrémité 3 0 , les gènes codant pour la nucléoprotéine N, la phosphoprotéine P, la protéine de matrice M, la protéine de fusion F, un facteur d'élongation de la transcription et de la régulation de la synthèse de l'ARN M2, une petite protéine hydrophobe de surface SH, la glycoprotéine majeure d'attachement G et le complexe polymérase L. Par rapport au RSV, le génome du hMPV n'a pas les deux gènes NS, et la position des gènes G et F est différente.

Les analyses phylogénétiques montrent que, parmi les membres de la sous-famille des Pneumovirinae, le hMPV est étroitement apparenté au sérotype C des pneumovirus aviaires, et qu'il existe des deux sous-groupes de hMPV [5, 6] . Elles permettent d'identifier deux sous-groupes majeurs de hMPV et deux sous-groupes mineurs à l'intérieur de chacun d'eux [7] [8] [9] [10] . La souche de référence du hMPV est la souche hollandaise : NETH-001 ; elle appartient au sous-groupe 1 ou A selon les auteurs. Les virus prototypes des deux sousgroupes de hMPV sont les souches canadiennes CAN97-83 (groupe 1 ou A) et CAN97-83 (groupe 2 ou B). Entre les deux sous-groupes de hMPV, tous les gènes ont de 81 à 87 % d'identité en séquences nucléotidiques, sauf les gènes SH et G 

Le gène F du hMPV comporte 1,620 bases et code pour une protéine de 539 acides aminés. Comme celle du RSV, la protéine F du hMPV est une des protéines les mieux conservées du virus, bien qu'elle représente un déterminant majeur de neutralisation et qu'elle soit soumise à la pression immunologique. Elle est plus conservée entre les sous-groupes de hMPV qu'entre les sous-groupes de hRSV, ce qui entraîne une protection croisée significative entre les sous-groupes. Le gène G du hMPV comporte 660 nucléotides pour le groupe 1 et 711 pour le groupe 2 : il code pour une protéine de 231 à 236 acides aminés pour le groupe 2 et de 217 à 236 acides aminés pour le groupe 1 [12] . On observe une variation de la protéine G entre les souches du même sous-groupe, avec, par exemple, 77 et 70 % d'identité de la séquence nucléotidique et en acides aminés entre deux virus du sous-groupe 1 [11] . À l'inverse de ce qui est observé avec la protéine F, le haut degré de divergence de la protéine G, entre et à l'intérieur des sous-groupes de hMPV, réduit le rôle qu'elle peut jouer dans les neutralisations et les protections croisées entre les sous-groupes. La protéine G du hMPV est une glycoprotéine de type II comme celle du RSV. Sa structure générale lui ressemble, notamment dans la portion extracellulaire où se situent de nombreux sites de glycosylation et la plus forte variation de la structure en acides aminés. Mais elle s'en distingue par plusieurs points. Elle est plus petite que celle du RSV, et trois éléments lui manquent dans la portion extracellulaire [11, 13] . Elle ne contient pas les 13 acides aminés conservés et les quatre résidus cystéines qui contribuent à former un nez cystéine ; cette structure a un rôle important dans la conformation de la protéine et la signalisation biologique [14] . Elle ne comporte pas le motif CX3C mimant un récepteur de chémokines [15] . Enfin, le second codon stop qui donne naissance à la forme soluble de la protéine G du RSV n'existe pas chez le hMPV [16] . Cette structure différente de la protéine G du hMPV lui confère certainement une variabilité et des fonctions dans l'infectivité et la protection différentes de celles de la protéine G du RSV.

Bien que très proches des virus aviaires, le hMPV n'infecte pas les oiseaux (dinde, poulet), et la multiplication du hMPV ne peut être tentée que sur des cellules de primates [1] . Au laboratoire l'isolement, des souches sauvages de hMPV est très difficile. Le virus a été isolé sur culture tertiaire de rein de singe et sur la lignée simienne LLC-MK2 [1, 12, 17] . La capacité à se développer en culture de cellules LLC-MK2 pourrait être liée au sous-groupe, l'isolement des souches du sous-groupe 2 ou B étant plus facile [14] . Il se multiplie faiblement sur les cellules Véro, A549, et la possibilité d'isoler le virus sur la lignée humaine HEp-2 a été récemment rapportée [18] . Sur les cellules permissives, la croissance virale est très lente et l'apparition d'un effet cytopathogène inconstante. Les lésions cellulaires n'apparaissent pas avant la deuxième ou la troisième semaine de culture et nécessitent souvent des passages à l'aveugle. Les images de l'ECP sont peu spécifiques et elles varient selon les souches. Après plusieurs passages sur cellules LLC-MK2, certaines souches produisent des plages de lyse. Le cycle de multiplication du hMPV n'est pas connu à ce jour. Il doit ressembler à celui des métapneumovirus aviaires et des outils de génétique inverse ont été développés dans ce sens [19] .

Depuis la description initiale du hMPV par l'équipe hollandaise en 2001 [1] , le virus a été trouvé dans de très nombreux pays sur tous les continents, y compris en France [20] . Dans les pays tempérés, en Europe de l'Ouest, l'infection à hMPV a une distribution saisonnière, hivernale, recouvrant parfaitement celle due au RSV. Nous avons pu le vérifier sur deux études menées chez des enfants hospitalisés au cours des [20] , mais elle culminait en mars et avril au Canada [21] . Cette survenue tardive de l'épidémie à hMPV a été aussi signalée à Hong-Kong [22] .

L'épidémie à hRSV apparaît régulièrement chaque année, et dans ces deux études normandes, nous avons montré que l'incidence des infections à hMPV était la même entre les deux hivers. . Dans les autres pays, l'incidence de l'infection à hMPV représente assez généralement 5 à 10 % des étiologies infectieuses virales chez l'enfant hospitalisé pour une atteinte respiratoire basse, avec des extrêmes allant de 1,5 à 43 % [27] . Beaucoup des différences observées entre les études tiennent aux variations dans le recrutement des patients, la pathologie, la chronologie, les conditions expérimentales, etc. Au total, on peut donc admettre que le niveau global d'infections à hMPV est à peu près le même d'un hiver à l'autre, comme pour le RSV. Chez l'enfant hospitalisé pour une infection respiratoire aiguë, l'infection à hMPV se situe, en fréquence, au quatrième rang des infections virales, quelles que soient les études. Notre étude réalisée pendant l'hiver 2002-2003 donne un ordre de grandeur de la fréquence des différents virus impliqués dans les infections de ces enfants (Fig. 3) . Evidemment, l'infection à RSVest majoritaire ; elle représente en général un peu plus d'un tiers (37 %) des virus identifiés chez les enfants hospitalisés. Puis viennent les infections à rhinovirus : 18 % ; les infections à virus influenza : 15,4 % (mais cette fréquence peut varier selon les années) ; l'infection à hMPV : 9,7 % ; les infections à adénovirus : 9,1 % ; les infections à virus parainfluenza : 5 %. La présence de hMPV chez les enfants asymptomatiques semble rare, mais le phénomène est difficile à analyser dans la mesure où, en période hivernale, la plupart des jeunes enfants peuvent être porteurs de virus du fait d'une infection récente, surtout s'ils sont en crèches, en nourrice, à l'école. . partir d'observations faites dans l'infection expérimentale du macaque par le hMPV, on voit que les périodes d'incubation et d'excrétion virale sont courtes, de deux et huit jours, respectivement [29] . La contamination des enfants par le virus est très précoce. Les études de séroprévalence effectuées en Hollande, au Japon ou en Israël montrent que la majorité des enfants ont été infectés par le virus avant l'âge de cinq à dix ans [1, 30, 31] . En pathologie communautaire, l'infection à hMPV a été très peu étudiée. Lambert 

La majorité des études cliniques sur l'infection à hMPV ont été conduites chez des enfants hospitalisés pour une infection respiratoire aiguë [27] . Les signes cliniques des infections à hMPV chez le jeune enfant sont comparables à ceux observés dans l'infection à RSV. Ils comportent des signes d'atteintes des voies aériennes supérieures et inférieures (rhinite, toux dyspnée, wheezing. . .), et le diagnostic final est le plus souvent celui d'une bronchiolite [20, 21, 28, [33] [34] [35] . Mais, comme pour l'épidémiologie, les résultats des études cliniques sont difficiles à comparer en raison de différences méthodologiques sur la population (pays d'origine, niveau socioéconomique, âge), l'analyse qui est rétrospective ou prospective, le type d'échantillon, la période d'étude, les critères nosologiques d'atteintes des voies aériennes inférieures. Ainsi par exemple, si l'on compare les trois dernières études françaises, de Reims [24] , Montpellier [25] et Dijon [26] , le diagnostic final retenu chez les enfants infectés par un hMPV est respectivement le suivant :

celui de bronchiolite (100 %) dans la première étude ; de bronchiolite (65 %), de pneumonie (14 %), de crise d'asthme (5 %), d'infection des voies aériennes supérieures VAS (14 %) dans la deuxième étude ; de bronchiolite (51 %), de bronchite (15 %), de crise d'asthme (11 %), d'infection des VAS (29 %) dans la troisième étude.

Plusieurs travaux soulignent le rôle de cette infection dans le déclenchement des crises d'asthme [22, 33, 36] .

D'autres manifestations cliniques ont parfois été trouvées associées aux signes respiratoires telles que otites, conjonctivites, difficultés alimentaires, diarrhées, vomissements, éruptions, convulsions fébriles [12, 21, 22, 37] . Cependant, l'idée communément admise, par analogie avec l'infection à RSV, est que l'infection à hMPV reste limitée au tractus respiratoire. Cependant, deux observations d'encéphalites survenues chez des enfants infectés par du hMPV peuvent suggérer une éventuelle diffusion du virus vers d'autres tissus ou organes [38, 39] .

Il est impossible d'étudier en détail tous les travaux cliniques sur l'infection à hMPV. Les premières études, telles que celle de Bach et al., par exemple, ne trouvaient en général aucune différence entre les infections à hMPVet RSV, notamment en ce qui concerne les motifs d'hospitalisation, les signes cliniques et la prise en charge thérapeutique [36] . Certains auteurs observaient cependant que l'infection à hMPV survenait plutôt chez des enfants plus âgés et avait tendance à être moins sévère en terme d'hypoxie ou de pneumonie [21, 22, 40, 41] . 

De nombreuses études ont signalé de fréquentes coinfections virales dans l'infection à hMPV. La plupart des virus respiratoires partagent la même saisonnalité et ont les mêmes cibles. Il n'est donc pas étonnant de les trouver associés dans un même échantillon. De plus, les techniques moléculaires, qui ont été le plus utilisées pour rechercher le hMPV, ont la capacité de détecter un portage postaigu du virus plus prolongé que ne le font les outils traditionnels du diagnostic. Les points qui restent donc encore imprécis sont de savoir si ces co-infections sont fréquentes, et si l'existence d'une coinfection est un facteur aggravant de la pathologie respiratoire à hMPV. Maggi et al. n'observent pas une augmentation de la fréquence des bronchiolites ou des pneumonies lorsqu'un second virus respiratoire est isolé chez des enfants infectés par le hMPV [44] . Laham et al. ne relèvent aucune co-infection à RSV et hMPV dans une cohorte de 373 nourrissons présentant des signes respiratoires [45] . Lazar et al. observent que l'infection à hMPV n'aggrave pas la maladie à RSV [46] . En revanche, Greenshill et al. rapportent une grande fréquence de co-infections à RSV et hMPV ; 90 % des enfants infectés par le RSV et atteints de bronchiolites graves étaient co-infectés par le hMPV [47] . Semple et al. montrent que la co-infection hMPVet RSV augmente de dix fois le risque pour un enfant d'être hospitalisé en réanimation pédiatrique [48] . L'association du hMPV au SARS CoV a été rapportée au Canada [18] . Mais l'hypothèse d'un pouvoir aggravant de la co-infection virale n'est pas confirmée dans l'infection expérimentale du singe [49] .

Toutes les études phylogénétiques montrent que les deux sous-groupes de hMPV comportent des sous-types et des variants génétiques (à l'intérieur de ceux-ci), et que tous ces génotypes circulent au cours des épidémies à l'intérieur d'un pays, comme à l'échelle mondiale. Par exemple, l'étude réalisée sur 64 souches de hMPV isolées dans diverses régions du monde montre la cocirculation des deux sous-groupes de hMPV dans les deux hémisphères [21] . La présence des quatre sous-types est également notée dans les épidémies rapportées par Foulongue et al. [ Donc, même si l'épidémiologie de l'infection à hMPV apparaît complexe, il semble exister une relative homogénéité de la distribution des sous-groupes entre les continents. La diversité génétique du hMPV pose aujourd'hui deux questions. La première est de savoir si les deux sous-groupes génétiques A et B correspondent à de réels sérotypes, ce qui n'a pas la même signification en terme de protection. La réponse est controversée. Van Den Hoogen et al., après étude des anticorps neutralisants obtenus par immunisation du furet, estiment que les deux sous-groupes génétiques de hMPV correspondent bien à deux sérotypes distincts [51] . Cependant, Skiadopoulos et al. montrent que la glycoprotéine F est un déterminant antigénique suffisant pour générer des neutralisations et des protections très élevées entre les deux sous-groupes de virus chez le hamster ou le singe rhésus ; ils pensent donc que les deux sous-groupes génétiques de hMPV ne sont pas formellement des sous-types antigéniques [52] . La seconde question est le lien éventuel entre sous-groupe ou génotype et gravité de l'atteinte clinique. Quelques différences ont en effet été rapportées entre les deux sous-groupes de hMPV. L'infection due au sous-groupe A serait plus fréquente chez le jeune enfant de moins de trois ans, et le sous-groupe B plus fréquemment isolé chez l'adulte [21] . En revanche, il n'y aurait pas de différences dans la gravité de l'infection par l'un ou l'autre des sous-groupes de hMPV. Agapov et al. montrent, par exemple, qu'il existe un glissement du génotype prédominant au fil des épidémies hivernales, et que, celui-ci est nécessaire au maintien du taux d'infection, mais ne modifie pas la maladie [53] . 

Comme dans l'infection à RSV, l'infection à hMPV peut entraîner une pneumonie interstitielle et peut être mortelle chez les sujets immunodéprimés, enfants ou adultes, et en particulier les greffés de moelle [12, 54, 55] . Le rôle des hMPV dans les infections respiratoires aiguës de l'adulte a été moins étudié. Une enquête faite à Rochester détecte 4,5 % d'infections à hMPV chez des adultes et des personnes âgées atteîntes de pathologies respiratoires aiguës. Mais, comme l'infection est également décelée chez 4,1 % d'adultes asymptomatiques [56] , le rôle pathogène effectif de ce virus chez l'adulte n'est pas démontré.

Chez l'adulte sain, l'infection à hMPVest souvent associée à des rhinites ou des syndromes grippaux. Stockton et al. identifient une infection à hMPV chez neuf (2,2 %) des 408 patients atteints d'un syndrome grippal pour lesquels la recherche des virus influenza et de hRSV était négative. Huit de ces patients étaient des adultes et six présentaient des signes d'atteinte du tractus respiratoire inférieur [57] . Falsey et al. observent une plus grande fréquence d'infections à hMPV chez les jeunes adultes et notent que les sujets âgés présentent des formes plus sévères [56] . Ces mêmes auteurs montrent aussi que le portage asymptomatique de hMPVet de RSVest très rare chez l'adulte, validant ainsi d'une certaine manière l'utilisation des outils moléculaires pour le diagnostic [58] .

L'infection expérimentale du singe macaque cynomolgus par le hMPV permet d'étudier la physiopathologie de l'infection humaine [29] . Elle produit une atteinte clinique modérée des voies aériennes supérieures ; l'excrétion virale est maximale au quatrième jour après l'infection et disparaît au dixième jour. Les lésions de l'épithélium respiratoire sont modérées, avec une perte de la ciliature, une désorganisation de l'architecture épithéliale, un oedème intra-et intercellulaire, et un afflux de polynucléaires neutrophiles. Après le marquage immunologique, l'expression virale s'observe surtout au pôle apical des cellules cylindriques ciliées (Fig. 5) , et plus rarement dans les pneumocytes de type 1 et les macrophages alvéolaires.

Bien que la clinique des infections humaines à hMPV ou à hRSV soit la même, leur physiopathologie ne semble pas superposable [45] . Dans l'infection à RSV, on estime que les réponses inflammatoires et immunitaires immédiates jouent un rôle capital dans le déclenchement de la maladie. On observe ainsi une forte activation des polynucléaires neutrophiles et leur migration vers le poumon. À l'inverse, l'infection à hMPV entraîne la production de deux à six fois moins de cytokines inflammatoires que l'infection à RSV, et le taux de ces cytokines n'est pas plus élevé chez les enfants atteints de formes sévères et hospitalisés, que chez ceux atteints de formes légères et non hospitalisés [46] . Une étude récente de la sécrétion de cytokines dans les secrétions respiratoires d'enfants infectés par le hMPV ou le RSV confirme et complète ces observations. Les enfants infectés par le RSV ont de grandes quantités de cytokines inflammatoires innées et une réponse adaptative faible. À l'inverse, les enfants infectés par le hMPVont des niveaux faibles de cytokines de l'immunité innée et adaptative, et un profil Th2 plus net que chez ceux infectés par le RSV ou un virus influenza [59] .

Bien que le hMPV ait été initialement découvert sur culture tertiaire de rein de singe, les souches sauvages de hMPV sont très difficiles à isoler en culture cellulaire. Peu de types cellulaires sont permissifs à la réplication du hMPV. Les lignées simiennes LLC-MK2 et Véro E6 semblent les mieux adaptées [17, 60] . Mais la culture doit être effectuée en présence de trypsine, la croissance virale est longue et des passages à l'insu sont souvent nécessaires. Les lésions cellulaires n'apparaissent pas avant la deuxième ou la troisième semaine de culture, et les images de l'ECP sont peu spécifiques ou manquent totalement. On observe de petits foyers des cellules rondes, non réfringentes ou de cellules multinucléées. Après plusieurs passages sur cellules LLC-MK2, les souches adaptées peuvent produire des plages de lyse.

Pour cette raison, la recherche de l'ARN du hMPV par RT-PCR a constitué la méthode de choix pour détecter une infection à hMPV, aussi bien dans les prélèvements respiratoires que sur les cultures cellulaires. La majorité des protocoles décrits dans la littérature amplifient des séquences des gènes L, N, F ou M, à l'aide d'amorces définies à partir de la souche prototype hollandaise NETH-001 (GenBank AF371337). Comme cette souche appartient au sous-groupe 1 ou A, et qu'il existe deux sous-groupes de hMPV, certaines des techniques initialement décrites pour rechercher le hMPV peuvent manquer de sensibilité pour détecter le sous-groupe 2 ou B. Les plus récentes publications proposent des outils moléculaires de RT-PCR en temps réel, et certaines détectent les deux sous-groupes majeurs et des quatre sous-types avec des niveaux de sensibilité équivalents [61] [62] [63] [64] [65] .

La recherche directe d'antigène hMPV sur des prélèvements nasopharyngés est désormais réalisable grâce à la disponibilité de réactifs commercialisés, en Elisa ou immunofluorescence indirecte (IFA) (Fig. 6) . Des anticorps monoclonaux ont été développés pour détecter le hMPV dans les prélèvements respiratoires ou les cultures avec des sensibilité et spécificité de 73,9 et 94,1 % par rapport à la détection par RT-PCR [66] [67] [68] . En collaboration avec la société Argene, nous avons développé une technique de RT-PCR temps réel pour la recherche du MPV dans les prélèvements respiratoires. Les performances du test ont été évaluées en comparaison avec celles d'une technique de RT-PCR multiplex [69] et de l'IFA, utilisant l'anticorps monoclonal développé par P. Pothier à Dijon. Sur les 132 aspirations nasales prélevées au cours de l'hiver 2006-2007, 44 sont positives par la technique de PCR temps réel. L'IFA en retrouve 41 positives (sensibilité 93 %, spécificité 100 %) ; les trois échantillons négatifs en IFA directe ont été trouvés positifs après isolement du hMPV sur culture de cellules HuH7. La RT-PCR multiplex manque six échantillons, probablement en raison d'un problème de compétition dans les étapes de RT ou de PCR.

Il n'existe aujourd'hui aucun traitement antiviral ni vaccins spécifiques qui puissent être utilisés dans la prise en charge des infections à hMPV. Cependant, Wyde et al. ont montré que la ribavirine et des immunoglobulines polyclonales anti-RSV avaient la même activité antivirale in vitro sur le hMPV que sur le hRSV [70] . Cette activité suggère que ces molécules puissent être proposées dans d'éventuelles atteintes respiratoires sévères à hMPV. Une autre molécule, le NMSO3, active contre la réplication du RSV in vitro, est également active contre le hMPV [71] . En revanche, l'anticorps anti-F du hRSV, le palivizumab (Synagis 1 ) n'a pas d'activité anti-hMPV. Mais il est possible qu'un anticorps du même type soit développé pour protéger les nourrissons à risque de l'infection à hMPV.

Des vaccins hMPV candidats ont été testés chez l'animal. Un virus parainfluenza humain recombinant qui contient le gène F du hMPV protége l'animal contre l'infection à hMPV [52] . Injecté au hamster, un virus vecteur chimérique, virus parainfluenza 3 bovin et humain exprimant la protéine F du hMPV induit l'apparition d'anticorps protecteurs [72] . Des hMPV A et B de virus produits récemment par génétique reverse sont des outils intéressants pour la fabrication de futurs vaccins [73] . 

A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease

Respiratory syncytial virus: heterogeneity of subgroup B strains

Distinct types of lung disease caused by functional subsets of antiviral T cells

Antigenic characterization of respiratory syncytial virus strains with monoclonal antibodies

Occurrence of respiratory syncytial virus subtypes A and B strains in Sweden

Genetic diversity between human metapneumovirus subgroups

Multicenter study of strains of respiratory syncytial virus

Evolution of subgroup A respiratory syncytial virus: evidence for progressive accumulation of amino acid changes in the attachment protein

Analysis of the human serological immune response to a variable region of the attachment (G) protein of respiratory syncytial virus during primary infection

NCI-H292 as an alternative cell line for the isolation and propagation of the human paramyxoviruses

Exposure to urban air particulates alters the macrophage-mediated inflammatory response to respiratory viral infection

Virological features and clinical manifestations associated with human metapneumovirus; a new paramyxovirus responsable for acute respiratory-tract infections in all age groups

Epidemiology of acute respiratory infections in children in developing countries

Global genetic diversity of human metapneumovirus fusion gene

Isolement du virus syncytial (virus CCA de Morris) au cours de manifestations respiratoires bénignes chez des prématurés

Infections virales respiratoires nosocomiales en pédiatrie

Characterization of human metapneumoviruses isolated from patients in North America

Human metapneumovirus detection in patients with severe acute respiratory syndrome

Development of a reverse-genetics system for avian pneumovirus demonstrates that the small hydrophobic (SH) and attachment (G) genes are not essential for virus viability

Presence of the new human metapneumovirus in French children with bronchiolitis

Human metapneumovirus infections in hospitalized children

Children with respiratory disease associated with metapneumovirus in Hong Kong

Comparison of multiplex PCR assays and conventional techniques for the diagnostic of respiratory virus infections in children admitted to hospital with an acute respiratory illness

Detection of human Metapneumovirus RNA sequences in nasopharyngeal aspirates of young french children with acute bronchiolitis by real-time reverse transcriptase PCR and phylogenetic analysis

Human metepneumovirus infection in young children hospitalized with respiratory tract disease

Epidemiological and clinical features of hMPV. RSV and RVs infections in young children

Human metapneumovirus: a new player among respiratory viruses

Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy infants and children

Experimental human metapneumovirus infection of cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) results in virus replication in ciliated epithelial cells and pneumocytes with associated lesions throughout the respiratory tract

Seroprevalence of human metapneumovirus in Japan

High seroprevalence of human metapneumovirus among children in Israel

Community epidemiology of human metapneumovirus, human coronavirus NL63, and other respiratory viruses in healthy preschool-aged children using parent-collected specimens

Metapneumovirus and acute wheezing in children

Human metapneumovirus infection among children hospitalized with acute respiratory illness

High prevalence of human metapneumovirus infection in young children and genetic heterogeneity of the viral isolates

Infections respiratoires aiguës à metapneumovirus humain chez l'enfant : études descriptives et comparative avec le virus respiratoire syncytium

Human metapneumovirus infection in the United States: clinical manifestations associated with a newly emerging respiratory infection in children

Human metapneumovirus RNA in encephalitis patient

Seasonal distribution and phylogenetic analysis of human metapneumovirus among children in Osaka City

Asthma exacerbations in children associated with rhinovirus but not human metapneumovirus infection

Prevalence and clinical symptoms of human metapneumovirus infection in hospitalised patients

Comparison of human metapneumovirus, respiratory syncytial virus, and influenza A virus lower respiratory tract infections in hospitalized young children

Étude descriptive des infections à coronavirus humains (hors SARS-CoV) chez l'enfant

Human metapneumovirus associated with respiratory tract infections in a 3-year study of nasal swabs from infants in Italy

Differential production of inflammatory cytokines in primary infection with human metapneumovirus and with other common respiratory viruses of infancy

Human metapneumovirus and severity of respiratory syncytial virus disease

Human metapneumovirus in severe respiratory syncytial virus bronchiolitis

Most human metapneumovirus and human respiratory syncytial virus in infant nasal secretions is cell free

Koch's postulates fulfilled for SARS virus

Genetic diversity of human metapneumovirus over 4 consecutive years in Australia

Antigenic and genetic variability of human metapneumoviruses

The two major human metapneumovirus genetic lineages are highly related antigenically, and the fusion (F) protein is a major contributor to this antigenic relatedness

Genetic variability of human metapneumovirus infection: evidence of a shift in viral genotype without a change in illness

Human metapneumovirus in a haematopoietic stem cell transplant recipient with fatal lower respiratory tract disease

Respiratory tract reinfections by the new human metapneumovirus in an immunocompromised child

Human metapneumovirus infections in young and elderly adults

Human metapneumovirus as a cause of community-acquired respiratory illness

Detection of respiratory syncytial virus and human metapneumovirus by reverse transcription polymerase chain reaction in adults with and without respiratory illness

Cytokine profiles in the respiratory tract during primary infection with human metapneumovirus, respiratory syncytial virus, or influenza virus in infants

Outbreak of human metapneumovirus detected by use of the Vero E6 cell in isolates collected in Yamagata

Comparative evaluation of real-time PCR assays for detection of the human metapneumovirus

Molecular assays for detection of human metapneumovirus

Real-time reverse transcriptase PCR assay for detection of human metapneumoviruses from all known genetic lineages

Detection and quantification of human metapneumovirus specimens by real-time RT-PCR

Diagnosis of human pneumovirus and rhinovirus in patients with respiratory tract infections by an internal controlled multiplex real-time RNA PCR

Prospective study of human metapneumovirus infection: diagnosis, typing and quantification in nasopharyngeal secretions from pediatrics patients

Detection of human metapneumovirus antigens in nasopharyngeal secretions by an immunfluorescent antibody test

Detection of human metapneumovirus in clinical samples by immunofluorescence staining of shell vial centrifugation cultures prepared from three different cell lines

Development of three multiplex RT-PCR assays for the detection of 12 respiratory viruses

Comparison of the inhibition of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus by ribavirin and immune serum globulin in vitro

Comparison of the inhibition of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus by NMSO3 in tissue culture assays

Effects of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus antigen insertion in two 3 0 proximal genome positions of bovine/human parainfluenza virus type 3 on virus replication and immunogenicity

Recovery of human metapneumovirus genetic lineages A and B from cloned cDNA