key: cord-0738501-jrwoam36 authors: Sancho, Milagros; Muñiz, Javier; Cardinal-Fernández, Pablo title: Tocilizumab en el paciente con COVID-19 date: 2021-01-28 journal: Med Clin (Barc) DOI: 10.1016/j.medcli.2020.12.003 sha: d0dc72d43efbf496dde38652e4c04dc0f1461955 doc_id: 738501 cord_uid: jrwoam36 nan Tocilizumab en el paciente con COVID-19 Muchos de los que estuvimos en la "primera línea" contra la COVID-19 experimentamos una gran frustración al ver muchos pacientes fallecer sin poderles ofrecer un tratamiento de eficacia demostrada. Posiblemente, este sentimiento explique en gran parte la "segunda pandemia" que hemos vivido, la exponencial irrupción de intervenciones aplicadas como "uso compasivo". El tocilizumab, un anticuerpo monoclonal capaz de bloquear el efecto de la interleucina (IL) 6 al unirse a sus receptores solubles y de membrana, fue una de las intervenciones "de uso compasivo" más extendidas en España y el resto del Mundo. El fundamento para su prescripción es que los niveles elevados de IL6 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (1, 2) ; por ende su bloqueo podría ser un eficaz tratamiento para la COVID-19 (3) (4) (5) . Adicionalmente, dado que su semivida (según su ficha técnica) es de 7-10 días, a pesar de darse precozmente podría tener efecto durante la fase evolucionada de la enfermedad. Uno de los primeros estudios de tocilizumab en la COVID-19 fue publicado por Xu et al. (6) e incluyó 21 pacientes. Los resultados reportados tras la administración del fármaco fueron impresionantes: descenso en la concentración de proteína C reactiva, de la temperatura y de los requerimientos de oxígeno, incremento en la saturación de oxígeno, desaparición de las lesiones tomográficas pulmonares en el 90% de los pacientes y sobrevida del 100%. Posteriormente, series de casos (7) , estudios observacionales (8, 9) y hasta algunos meta-análisis (10, 11) parecieron ratificar los buenos resultados. Adicionalmente, la positiva percepción de muchos clínicos y pacientes expresada en webinares y grupos de WhatsApp incrementó exponencialmente la confianza en esta intervención. Sin embargo, el 17 de junio del 2020 aparece la primera alerta en una nota de prensa; un EAC italiano reporta que el tocilizumab administrado precozmente es incapaz de evitar la agravación clínica de la enfermedad (12) . El 29 de Junio sucede lo no deseado, otro comunicado de prensa comunica que el primer EAC mundial, fase III, con más de 400 pacientes, no encuentra diferencias significativas entre la intervención y el placebo en términos de curación y mortalidad (13) . Posteriormente, un webinar realizado el día 8 de septiembre (https://www.youtube.com/watch?v=gT-UbdXrZKs&t=1695s) reportó que un tercer EAC J o u r n a l P r e -p r o o f había sido suspendido por futilidad de la intervención y posibles riesgos asociados (tabla 1) (14) . Finalmente, dos recientes EACs reportaron resultados similares a lo previamente mencionado (15, 16 (12, 14, 15) se subrogó la inflamación mediante algunos marcadores (tabla 1); sin embargo, no es clara la relación entre estado inflamatorio, las variables requeridas para su definición y la concentración de IL6. -Momento de la intervención. La administración de tocilizumab es una intervención pretendidamente inmumoduladora, es decir que influiría en la respuesta del huésped, pero no necesariamente en la actividad viral. Teóricamente, los pacientes deberían tener una respuesta inflamatoria suficientemente intensa para que su pronóstico esté influido por ella; pero no haber traspasado el punto "de no retorno" en el cual el evento adverso (ej. muerte) es inevitable. Los pacientes con clínica muy leve o muy breve tiempo de evolución podrían no beneficiarse de esta intervención, pues su pronóstico podría estar influido principalmente por la acción viral. A día de hoy, el momento ideal para aplicar esta intervención se desconoce. -Dosis de la intervención. La dosis actualmente recomendada es de 8mg/kg de peso corporal administrada de forma intravenosa durante una hora. Sin embargo, esta dosis es una extrapolación de la dosis recomendada para pacientes con artritis reumatoide (24) . En paciente COVID-19, especialmente en los más graves, que presentan shock séptico, existen sustanciales cambios farmacodinámicos y farmacocinéticos que podrían modificar la posología recomendada. -Expectativas mayores que las reales. Si bien mortalidad y tasa de curación parecería no estar influida por el tocilizumab, el estudio COVACTA sí demostró efectos positivos en algunos eventos secundarios como días de hospitalización o de estancia en la unidad de cuidados intensivos (13) . Es importante resaltar que estos últimos dos eventos son subjetivos pues dependen de la decisión del médico que trata al paciente. Si bien el estudio fue doble-ciego, es relativamente sencillo reconocer clínicamente a los pacientes que reciben tocilizumab; lo que podría ocasionar un sesgo de seguimiento. También es importante resaltar que este efecto exclusivamente sobre eventos relativamente "blandos" es lo que se observa en intervenciones ampliamente aceptadas y de uso rutinario como el oseltamivir para la neumonía por influenza o los esteroides para el shock séptico (25) (26) (27) . -Tamaño muestral. Una de las características obligatorias de los EACs es calcular el tamaño muestral a priori en base al error tipo I, tipo II y a la magnitud del efecto que se desea detectar. La razón de esta obligatoriedad es la optimización de los recursos y la protección de los pacientes, dado que tamaños muestrales muy pequeños podrían ser insuficientes para extraer conclusiones válidas y tamaños excesivos podrían exponer a pacientes innecesariamente al riesgo de recibir una intervención experimental. En 2 de los 5 EACs reportados (12, 14) , el reclutamiento de pacientes se detuvo antes de llegar al tamaño muestral deseado. Actualmente estamos a la espera del análisis de la rama tocilizumab del estudio RECOVERY (https://www.recoverytrial.net/), cuyo tamaño muestral se espera supere sustancialmente al COVACTA por lo que podría brindar evidencia sumamente robusta y complementaria a la que ahora existe. -Al margen de las particularidades o carencias del diseño citadas, existe también la posibilidad de que a pesar de que exista una buena teoría fisiopatológica para apoyar la intervención y una intensa percepción de la utilidad de la misma, la intervención simplemente no funcione por razones que pueden no llegar nunca a conocerse. No debería llamar la atención esto porque, en realidad, es el núcleo de la justificación para hacer un ensayo clínico: creemos que la nueva intervención puede funcionar (¡por eso es ético hacerlo!) pero no tenemos la certeza (¡por eso es ético hacerlo!). No es la primera, ni será la última vez, que un ensayo clínico en fases avanzadas falle; de hecho, sucede de manera relativamente frecuente. Dos ejemplos muy conocidos son lidocaína para prevenir las arritmias en el infarto agudo de miocardio y el reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas para reducir el riesgo de eventos isquémicos secundarios. En ambas intervenciones, la percepción inicial era muy buena y se publicaron múltiples estudios observacionales a su favor e incluso algún EAC con eventos intermedios en el caso de la terapia de reemplazo; sin embargo los EACs con eventos más duros y los meta-análisis de EACs han demostrado la futilidad o incluso el perjuicio de ambas intervención y hoy en día no se aplican rutinariamente (28, 29). Como fue mencionado previamente, la disociación entre estudios observacionales y EACs no debe extrañar dado que es conocida desde hace años. Posiblemente, su principal explicación radique en el efecto de los factores de confusión. Los EACs son el mejor instrumento para valorar la eficacia de una intervención, En suma, la severidad de la pandemia COVID-19 ha determinado que la comunidad científica se movilizara como nunca antes con el objetivo de encontrar tratamientos eficaces de manera urgente. Fue tan crítica la situación y la necesidad de un tratamiento efectivo que es entendible la búsqueda de "atajos" como por ejemplo el uso de tratamientos bajo el rotulo de "compasivo". Simultáneamente, debimos acostumbrarnos a conocer la información por vías alternativas como las notas de prensa, los artículos publicados en plataformas no revisadas por pares o los webinares. La breve, pero muy intensa historia del tocilizumab aplicado a los pacientes COVID-19 demuestra que la ciencia requiere un método científico y de tiempo para desarrollarlo. La aplicación de "atajos" en la ciencia, por más entendible que sea, no parecen ser adecuada dado que implica poner en riesgo a pacientes. Este medicamento, que irrumpió con gran entusiasmo entre la comunidad médica y que al inicio la evidencia Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: A metaanalysis Elevated interleukin-6 is associated with severity of COVID-19: a meta-analysis Rational Use of Tocilizumab in the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia Why tocilizumab could be an effective treatment for severe COVID-19? COVACTA trial raises questions about tocilizumab's benefit in COVID Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: A single center study of 100 patients in Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicentre observational study Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 Efficacy of tocilizumab treatment in severely ill COVID-19 patients Crucial laboratory parameters in COVID-19 diagnosis and prognosis: An updated meta-analysis Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial Tocilizumab in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia Rationale and design of tocilizumab in patients with moderate to severe COVID-19: an open label multicentre randomized controlled trial (TOCIBRAS). Rev Bras Ter Intensiva Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial Evaluating the efficacy and safety of two doses of the polyclonal anti-tumor necrosis factor-alpha fragment antibody AZD9773 in adult patients with severe sepsis and/or septic shock: randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study* Tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock. A randomized controlled multicenter trial. Ro 45-2081 Study Group Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group Is a "Cytokine Storm" Relevant to COVID-19? Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors Tocilizumab for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials Do low-dose corticosteroids improve survival or shock reversal from septic shock in adults? Meta-analysis with trial sequential analysis Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016 Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II) Prophylactic lidocaine for myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD008553. 30. Baez-Pravia OV, Montes-Andujar L, Menendez J, Cardinal-Fernandez P. What have we learned from network meta-analyses applied to critical care? :1) y estratificado (por centro) :1) y estratificado (por centro) aleatorizado (método bayesiano; 1:1) en bloques y estratificado :1) y estratificado (por centro) Al día 28, el tocilizumab no afecto la mortalidad.Tocilizumab no mejor la mortalidad ni previno la ventilación mecánica. Al día 28 de hospitalización, el tocilizumab no afecto la curación ni la mortalidad.Diseño