key: cord-0735967-cuhrfh7u
authors: Benites, Eliana C.A.; Cabrini, Dayane P.; Silva, Andrea C.B.; Silva, Juliana C.; Catalan, Daniel T.; Berezin, Eitan N.; Cardoso, Maria R.A.; Passos, Saulo D.
title: Acute respiratory viral infections in pediatric cancer patients undergoing chemotherapy
date: 2014-08-31
journal: Jornal de Pediatria (Versão em Português)
DOI: 10.1016/j.jpedp.2014.01.004
sha: da3c13d431db06ed31f0a34985d0f1a24f189406
doc_id: 735967
cord_uid: cuhrfh7u

Abstract Objective to estimate the prevalence of infection by respiratory viruses in pediatric patients with cancer and acute respiratory infection (ARI) and/or fever. Methods cross‐sectional study, from January 2011 to December 2012. The secretions of nasopharyngeal aspirates were analyzed in children younger than 21 years with acute respiratory infections. Patients were treated at the Grupo em Defesa da Criança Com Câncer (Grendacc) and University Hospital (HU), Jundiaí, SP. The rapid test was used for detection of influenza virus (Kit Biotrin, Inc. Ireland), and real‐time multiplex polymerase chain reaction (FTD, Respiratory pathogens, multiplex Fast Trade Kit, Malta) for detection of influenza virus (H1N1, B), rhinovirus, parainfluenza virus, adenovirus, respiratory syncytial virus, human parechovirus, bocavirus, metapneumovirus, and human coronavirus. The prevalence of viral infection was estimated and association tests were used (χ2 or Fisher's exact test). Results 104 samples of nasopharyngeal aspirate and blood were analyzed. The median age was 12 ± 5.2 years, 51% males, 68% whites, 32% had repeated ARIs, 32% prior antibiotic use, 19.8% cough, and 8% contact with ARIs. A total of 94.3% were in good general status. Acute lymphocytic leukemia (42.3%) was the most prevalent neoplasia. Respiratory viruses were detected in 50 samples: rhinoviruses (23.1%), respiratory syncytial virus AB (8.7%), and coronavirus (6.8%). Co‐detection occurred in 19% of cases with 2 viruses and in 3% of those with 3 viruses, and was more frequent between rhinovirus and coronavirus 43. Fever in neutropenic patients was observed in 13%, of which four (30.7) were positive for viruses. There were no deaths. Conclusions the prevalence of respiratory viruses was relevant in the infectious episode, with no increase in morbidity and mortality. Viral co‐detection was frequent in patients with cancer and ARIs. Resumo Objetivo estimar a prevalência da infecção pelos vírus respiratórios em pacientes pediátricos com câncer e infecção respiratória aguda (IRA) e/ou febre. Métodos estudo transversal, de janeiro de 2011 a dezembro de 2012. Foram analisadas secreções de aspirado da nasofaringe de menores de 21 anos, com quadro respiratório agudo, atendidos nos hospitais Grendacc e HU, Jundiaí, SP. Foi aplicado o teste rápido para detecção dos vírus influenza (Kit Biotrin®) e a reação em cadeia da polimerase multiplex em tempo real (Kit multiplex/Fast Trade®) para detecção dos vírus: influenza (A, H1N1, B), rinovírus, parainfluenza, adenovírus respiratório, vírus respiratório sincicial, parechovírus, bocavírus, metapneumovírus humano e coronavírus humano. Foi estimada a prevalência de infecção viral e usados testes de associação (χ2 ou teste exato de Fisher). Resultados foram analisadas 104 amostras de aspirado de nasofaringe e sangue. A mediana para a idade foi 12±5,2 anos; masculino (51%); cor branca (68%); IVAS de repetição (32%); uso prévio de antibiótico (32%); tosse (19,8%); e contato com IVAS (8%). Apresentavam‐se em bom estado geral 94,3% dos pacientes. A leucemia linfocítica aguda (42,3%) foi mais prevalente. Foram detectados vírus respiratórios em 50% das amostras: rinovírus (23,1%), vírus sincicial respiratório A/B (8,7%) e coronavírus (6,8%). Ocorreu codetecção em 19% entre dois vírus, e de 3% entre três vírus, sendo a mais frequente entre rinovírus e coronavírus 43. Febre em neutropênicos foi de 13%, sendo quatro (30,7%) com vírus positivo. Não houve óbitos. Conclusões a prevalência de vírus respiratórios foi importante no episódio infeccioso, sem aumento da morbimortalidade. As codetecções foram frequentes em pacientes com câncer e IRA.

leukemia (42.3%) was the most prevalent neoplasia. Respiratory viruses were detected in 50 samples: rhinoviruses (23.1%), respiratory syncytial virus AB (8.7%), and coronavirus (6.8%). Co-detection occurred in 19% of cases with 2 viruses and in 3% of those with 3 viruses, and was more frequent between rhinovirus and coronavirus 43. Fever in neutropenic patients was observed in 13%, of which four (30.7) were positive for viruses. There were no deaths. Conclusions: the prevalence of respiratory viruses was relevant in the infectious episode, with no increase in morbidity and mortality. Viral co-detection was frequent in patients with cancer and ARIs. © 2014 Sociedade Brasileira de Pediatria. Published by Elsevier Editora Ltda.

Câncer; Criança; Vírus; Infecções do trato respiratório Infecções respiratórias virais agudas em pacientes pediátricos com câncer em tratamento quimioterápico Resumo Objetivo: estimar a prevalência da infecção pelos vírus respiratórios em pacientes pediátricos com câncer e infecção respiratória aguda (IRA) e/ou febre. Métodos: estudo transversal, de janeiro de 2011 a dezembro de 2012. Foram analisadas secreções de aspirado da nasofaringe de menores de 21 anos, com quadro respiratório agudo, atendidos nos hospitais Grendacc e HU, Jundiaí, SP. Foi aplicado o teste rápido para detecção dos vírus influenza (Kit Biotrin ® ) e a reação em cadeia da polimerase multiplex em tempo real (Kit multiplex/Fast Trade ® ) para detecção dos vírus: influenza (A, H1N1, B), rinovírus, parainfluenza, adenovírus respiratório, vírus respiratório sincicial, parechovírus, bocavírus, metapneumovírus humano e coronavírus humano. Foi estimada a prevalência de infecção viral e usados testes de associação ( 2 ou teste exato de Fisher). Resultados: foram analisadas 104 amostras de aspirado de nasofaringe e sangue. A mediana para a idade foi 12±5,2 anos; masculino (51%); cor branca (68%); IVAS de repetição (32%); uso prévio de antibiótico (32%); tosse ( 

Tanto em países desenvolvidos como nos em desenvolvimento, as doenças respiratórias contribuem para uma elevada proporção da morbimortalidade na infância. Estima--se que 25 a 33% do total das mortes observadas em menores de cinco anos de vida sejam causadas por infecções respiratórias agudas e suas complicações. 1 No Brasil, a expectativa de casos novos de câncer na infância é de 9.300 casos ao ano, em menores de 15 anos. Dentre esses, o mais comum é a leucemia linfoide aguda (LLA), tumor de sistema nervoso central, seguidao por linfomas Hodgkin (LH) e não Hodgkin (LNH). 2 A própria presença da doença pode ser um fator de imunossupressão, principalmente nas LLA e linfomas. Por outro lado, o tratamento com quimioterapia interfere na capacidade de resposta imunológica dos pacientes, 3 e a infecção é a complicação mais frequentemente associada ao câncer e ao seu tratamento, sendo a principal causa de óbito que não a própria neoplasia. 2 As infecções respiratórias agudas virais são as causas mais comuns de episódios febris em menores de cinco anos, mesmo nas crianças em tratamento com medicamentos antineoplásicos. 4, 5 Muitas pesquisas, conceitos e condutas já estão bem estabelecidos para o manejo de episódios de febre em crianças com câncer. Porém, ainda há dúvidas a respeito da incidência e do verdadeiro papel dos agentes virais nas infecções respiratórias nestes pacientes. 6---10 Poucos estudos têm sido publicados a este respeito nos últimos anos, e pouca atenção tem sido dada na literatura internacional aos novos vírus, como o coronavírus (CoVh) e o metapneumovírus (HMPV A/B) em pacientes pediátricos imunossuprimidos. 10, 11 Este estudo foi delineado com o objetivo de determinar a frequência da infecção causada pelos vírus respiratórios em menores de 21 anos portadores de câncer com infecção respiratória aguda (IRA) e identificar se há algum subgrupo que apresente infecção respiratória aguda grave.

Foi realizado um estudo observacional e transversal. Foram coletadas amostras de aspirado de nasofaringe de menores de 21 anos, portadores de câncer, com febre (aferida ou referida) e sintomas respiratórios de IRA, por meio de protocolo padronizado. Os registros clínicos foram coletados de prontuários médicos, por um dos autores.

Os 

Sujeitos do estudo: Pacientes oncológicos menores de 21 anos, com infecção respiratória aguda. Foi considerado um novo episódio de IRA na mesma criança quando a ocorrência de IRA teve um intervalo superior a 15 dias entre os mesmos, durante o período de estudo. IRA: História de pródromos respiratórios, com pelo menos um ou mais dos seguintes sintomas ou sinais: febre, coriza, tosse, dor de garganta e/ou sintomas gastrintestinais.

Febre: Pelo menos um episódio de febre, aferida ou referida, com temperatura axilar igual ou superior a 38 • C (com base em uma medida) ou 37,8 • C (com base em duas medidas com 1 hora de intervalo). Hipotermia: temperatura < 37,5 • C.

Aspectos clínicos: Bom estado geral, doente e toxemiado. 12 Definiu-se como bom estado geral a criança que, no atendimento inicial, não constatou alteração na aparência geral, encontrando-se ativo, sem angústia ou dor; doente quando o paciente se apresentava irritado, ansioso, abatido ou com aparência de sofrimento; ou toxemiado, quando com dificuldade respiratória, toxemia, letargia ou obnubilado.

Anemia: (Hb < 10 mg/dL) Neutropenia: Valores absolutos de neutrófilo ≤ 500/mm 3 . Neutropenia grave: Valores de neutrófilo menor que 500/mm 313 .

Plaquetopenia: Contagem total de plaquetas menor que 150.000/uL 13 .

Infecção bacteriana invasiva suspeita: Se, na ausência de uma cultura negativa, houvesse os seguintes critérios clínicos: achados clínicos ou laboratoriais de sepse ou criança hemodinamicamente instável e com mau estado geral.

Infecção bacteriana invasiva comprovada: Ocorrência de bacteremia (uma ou mais hemoculturas positivas para o patógeno bacteriano). Para a sepse por Staphylococcus coagulase negativo eram necessárias duas ou mais hemoculturas positivas coletadas no mesmo dia; provável sepse se apresentase duas hemoculturas por Staphylococcus coagulase negativas no intervalo de quatro dias, ou três hemoculturas dentro do período de sete dias ou quatro hemoculturas dentro do período de dez dias para este patógeno.

O tamanho da amostra necessária para o estudo (n = 108 episódios de infecção respiratória) foi baseado na estimativa da prevalência dos vírus estudados obtida de levantamento de vários estudos (35%), assumindo-se um erro amostral de 9% em 95% das possíveis amostras.

Os pacientes foram selecionados consecutivamente da demanda do ambulatório do HG, de segunda a sexta-feira, das 8 h às 17 h, e da unidade de internação e emergência do Hospital Universitário nos demais dias e períodos. A figura 1 mostra o fluxograma da seleção, investigação e acompanhamento dos pacientes.

Uma amostra de cada narina proveniente de aspirado e outra de swab de nasofaringe foram obtidas em todos os pacientes admitidos no estudo, em posição supina e com a cabeça na linha média. No momento da coleta, na amostra de swab foi realizado o teste rápido para detecção de influenza A, H 1 N 1 e B (Pandemic Test Bioseasy ® , Pajangdong Jangan-Ku, Coreia). O resultado era comunicado de imediato ao médico para decisão do tratamento. Dentro do período máximo de 4 horas após a coleta, as amostras foram misturadas e acrescidas a uma solução de Ringer lactato até completar 4 mL. Após a homogeneização, as amostras (cerca de 1 mL) foram separadas em alíquotas em criotubos, previamente identificadas e armazenadas em nitrogênio líquido e conservadas a -80 • C. A presença de febre e positividade para vírus respiratório foi observada em 17,6% dos episódios (p = 0,332), sendo que 41 (39,4%) com pelo menos um pico febril e sintomas respiratórios em 53 (54%) dos casos, no momento da consulta.

Houve significância estatística entre presença de febre e neutropenia grave nos episódios analisados (p < 0,001). 

Muitos conceitos sobre as doenças respiratórias virais em crianças saudáveis na primeira infância foram modificados recentemente. 14 Nos pacientes com câncer, apesar dos estudos na última década mostrarem a importância das IRAs, 4---6 o real papel destas infecções permanece obscuro.

Em nossa série de infecção respiratória e/ou febre observamos uma prevalência de vírus respiratórios de 50%, mostrando que estes patógenos foram os mais detectados nas IRAs de crianças em tratamento quimioterápico. Os achados deste estudo estão de acordo com os encontrados na literatura, quando comparados com pesquisas que utilizaram o mesmo método laboratorial pela técnica da qPCR. Koskenvuo et al. 4 documentaram a presença de infecção respiratória em 44% dos casos analisados de crianças e adolescentes com leucemia e febre, e Srinivasan et al. 15 75% em outro estudo.

O RVH foi o patógeno viral mais frequente, seguido por cCoronavírus, VSR e metapneumovírus, demonstrando a importância destes patógenos na população estudada. A maioria dos estudos sobre RVH foram realizados em pacientes imunodeprimidos pós transplante de medula óssea, órgãos sólidos e portadores de HIV. 16 Embora existam crescentes evidências da possível participação deste patógeno nas infecções do trato respiratório inferior neste grupo, a patogênese permanece incerta.

Em nossa pesquisa, os quadros foram leves e não observamos infecções respiratórias do trato inferior em pacientes acometidos por este tipo de vírus e pelos demais, muito embora possa ocorrer a permanência do RVH nas vias aéreas das crianças saudáveis após resolução dos sintomas agudos. Discute-se se ocorre dano viral direto ou se existe predisposição para invasão secundária com piora da gravidade e do prognóstico clínico. 17 Outros autores encontraram uma maior frequência dos vírus respiratórios para o VSR, RVH, PIV e ADV, muito embora os aspectos clínicos tenham sido pouco explorados nas publicações. 4, 5 Torres et al. relataram a presença de 31% de VSR e 23% de RVH, apenas com episódios de neutropenia e febre. 18 Observamos que o PIV esteve presente em 3% dos episódios, com sorotipos 2, 3 e 4 com frequências semelhantes, contrariando os estudos em que o PIV3 tem sido o mais prevalente em crianças imunossuprimidas. A este patógeno tem-se atribuído, nos últimos anos, um enfoque na infecção de vias aéreas inferiores e aumento da morbimortalidade. Maeng et al., 19 em estudo retrospectivo com 1.554 pacientes pediátricos com câncer, encontraram positividade de 6,4% dos casos, sendo que 54% destes eram PIV com mortalidade de 18,5%, e Srinivasan et al. 20 verificaram complicações do trato respiratório baixo em crianças jovens.

A epidemia de Flu A/H 1 N 1 trouxe novos questionamentos sobre o início precoce do tratamento e o tempo de uso de fármacos antivirais a partir de critérios clínicos e presença de fatores de risco para complicação pela doença, como a imunodepressão. Em nossa casuística, as drogas antivirais foram pouco utilizadas pelos oncologistas pediátricos. Este fato pode ser explicado pela pouca experiência anterior no manuseio desse fármaco, por desconsiderar a importância deste patógeno viral e pelo acesso em tempo hábil ao medicamento para início do tratamento. É desconhecido o impacto dessa medida na resistência viral aos fármacos em crianças com câncer.

Outros aspectos relevantes, como o impacto da influenza sazonal ou suas variantes nas crianças com câncer, não estão bem compreendidos, uma vez que essas crianças podem eliminar vírus por semanas ou meses. 21 Em um estudo envolvendo crianças com câncer ou submetidas a transplante de medula óssea, Tran et al. 22 observaram infecção de vias aéreas inferiores em 10% dos casos de Flu A/H 1 N 1 , porém sem associação com aumento de mortalidade. Outras investigações com crianças com neoplasias hematológicas igualmente reforçam esta observação, apenas ocorrendo aumento do número de hospitalizações, atraso no tempo de quimioterapia e maior uso de antimicrobianos. Óbitos foram raros em todos os estudos. 23---25 A infecção pelo RSV pode ocasionar a morte em cerca de 1,1% de pacientes transplantados, confirmando a impressão de piora dos casos nos últimos anos. No presente estudo, os pacientes evoluíram bem o não foi observado óbito ou complicações relacionadas ao RSV. Isso pode ser explicado, em parte, pelo acometimento em pacientes em faixa etária maior de dois anos, na qual essas infecções são menos graves.

Apesar de os coronavírus humanos (HCoV) serem reconhecidos como causa comum de infecções do trato respiratório superior e, em menor proporção, no trato inferior, em imunocompetentes é desconhecido o seu impacto em crianças imunodeprimidas 26 28 não observaram impacto na gravidade clínica com a coinfecção em lactentes hospitalizados. Diferentemente, outros estudos também realizados em lactentes hospitalizados sem imunossupressão mostram um aumento do número de codetecções, o que pode implicar em um aumento da gravidade clínica em crianças pequenas. 14 Este fato talvez possa ser atribuído ao encontro fortuito destes vírus nos materiais, sem importante repercussão clínica na gravidade nos pacientes oncológicos que excretam vírus por longos períodos.

A infecção viral pode aumentar a susceptibilidade à coinfecção bacteriana. Em um estudo multicêntrico com crianças portadoras de leucemia e febre, Koskenvuo et al. 4 encontraram 13% de sepse bacteriana em pacientes com IRA. Em um estudo de neutropenia febril, Avadhanula et al. 29 verificaram a associação com infecção bacteriana em um terço dos casos, sugerindo que a infecção pelo VSR possa aumentar a expressão de receptores para Streptococcus pneumoniae e Haemophylus influenza nas células epiteliais brônquicas primárias, facilitando a colonização e a doença bacteriana.

Em nossa casuística, não pudemos constatar complicações bacterianas ao exame clínico, com evolução favorável semelhante àqueles pacientes sem câncer. Ressaltamos o achado de hipotermia em 15% das crianças, mas sem evolução para sepse. A hemocultura foi positiva somente em 9,1%, dado semelhante ao de outros estudos. 18, 30 Desta forma, a detecção de algum patógeno viral poderá propiciar ao médico uma abordagem terapêutica mais segura, com adequado uso de antimicrobiano, redução dos custos desnecessários impostos ao sistema de saúde e melhora direta nas taxas de morbi mortalidade da criança com câncer.

Embora a sazonalidade para os vírus respiratórios tenha sido mais frequente no outono e o inverno, notamos que este padrão não foi homogêneo para todos os vírus estudados, necessitando de um período maior de observação para que se possa estabelecer um padrão sazonal para este grupo de crianças.

Os vírus respiratórios foram os patógenos encontrados na maioria dos pacientes pediátricos com câncer em quimioterapia, mostrando que sua presença no episódio infeccioso pode ser um fator causal. As codetecções foram frequentes em pacientes com câncer e IRA, e não foi possível identificar se a infecção aguda grave esteve relacionada diretamente ao tipo de câncer ou ao patógeno viral.

Projeto regular de pesquisa FAPESP no. 2009/17326-0.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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