key: cord-0734502-rte0cgc8 authors: Augustin, M.; Hallek, M.; Nitschmann, S. title: Impfstoffentwicklung zur Prävention von COVID-19 – Teil 2 date: 2021-02-09 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-021-00985-3 sha: bf7d3ca93ef61df830971bb76861c7c1d1a22dc7 doc_id: 734502 cord_uid: rte0cgc8 nan Nachdem in der Januarausgabe ein erster Beitrag zur Impfstoffentwicklung für die Prävention der "coronavirus disease 2019" (COVID-19; https://link. springer.com/article/10.1007/s00108-020-00937-3; [1] ) publiziert wurde, werden wir im Folgenden zwei weitere Impfstoffe vorstellen, den mRNA-Impfstoff mRNA-1273 (Moderna 1 ) und den rekombinanten Adenovirusimpfstoff Ad26.COV2.S (Janssen 2 ). Der Ad26-Vektor wurde bereits für einen Ebolaimpfstoff eingesetzt, der von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen worden ist, sowie für Impfstoffkandidaten gegen "respiratory syncytial virus" (RSV), "human immuno- 1 Bedingte Zulassung für die Europäische Union am 06.01.2021 erteilt. 2 "Rolling-Review-Verfahren" bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) Anfang Dezember2020 initiiert,RekrutierungfürPhase-III-Studie (ENSEMBLE) Mitte Dezember 2020 beendet, Zulassungsantrag für Februar 2021 erwartet. deficiency virus" (HIV) und Zika-Virus; es werden ihm eine hohe Sicherheit und Immunogenität bescheinigt [2] . Ziel der im Folgenden diskutierten Studien war es, die Wirksamkeit einer Impfung von Probanden vor einer CO-VID-19-Infektion zu verifizieren. In die Intention-to-treat-Analyse gingen 14.550 bzw. 14.598 Probanden ein, in die Per-protocol-Analyse 14.134 bzw. 14.073 Probanden. Bei diesen wurde die Effektivitätsanalyse durchgeführt. Eine serologisch oder virologisch nachgewiesene SARS-CoV-2-Infektion wiesen bei Studienbeginn 2,2 % aller Probanden auf (337 in der Placebo-und 343 in der mRNA-1273-Gruppe). Mehr als 96 % aller Probanden erhielten beide Injektionen. Bei 114 Patienten wurde in der PCR vor der zweiten Impfung SARS-CoV-2 nachgewiesen: bei 69 in der Placebo-und 45 in der mRNA-1273-Gruppe. Das Durchschnittsalterbetrug 51,4 Jahre, etwas mehr als die Hälfte der Probanden waren Männer (52,7 % Männer vs. 47,3 % Frauen). 58,6 % der Probanden waren zwischen 18 und 65 Jahre alt und wiesen keine Risikofaktoren für eine schwere COVID-19-Infektion auf, 16,7 % waren zwischen 18 und 65 Jahre alt und wiesen Risikofaktoren auf. Die übrigen 24,8 % der Probanden waren 65 Jahre oder älter. Deutliche Unterschiede gab es auch bezüglich der Ethnien: 79,2 % Weiße, 10,2 % Schwarze, 4,6 % Asiaten wurden in die Studie eingeschlossen. Primärer Endpunkt Eine symptomatische COVID-19-Infektion trat bei 185 der Placebo-und bei 11 der mRNA-1273-Patienten auf (56,5/1000 Personenjahre bzw. 3,3/1000 Personenjahre). Dies entspricht einer Impfeffektivität von 94,1 % (p < 0,001). Sekundärer Endpunkt Insgesamt traten 30 schwere COVID-19-Verläufe auf: alle in der Placebogruppe. Im Zeitraum von 2 Wochen nach der ersten Impfung bis zum 25.11.2020 kam es bei 225 der Placebo-und bei 11 der mRNA-1273-Patienten zu einer symptomatischen COVID-19-Infektion, was einer Impfeffektivität von 95,2 % entspricht. Die Impfeffektivität war in allen Subgruppen vergleichbar. Eine asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion (positiver PCR-Test) wurde bei 39 primär SARS-CoV-2-negativen Placeboprobanden und bei 15 primär SARS-CoV-2-negativen mRNA-1273-Probanden (0,3 % vs. 0,1 %) detektiert. Unerwünschte lokale Impfnebenwirkungen traten bei 84,2 % der mRNA-1273-Probanden und bei 19,8 % der Placeboprobanden nach der ersten Impfung und bei 88,6 % bzw. 18,8 % nach der zweiten Impfung auf, wobei die häufigste unerwünschte Wirkung "Schmerzen an der Injektionsstelle" (86 %) waren. Mehr als 8 Tage nach der ersten Impfung traten bei 0,8 %, nach der zweiten bei 0,2 % unerwünschte Wirkungen auf, am häufigsten Erythem und lokale Verhärtungen, die sich binnen der nächsten 4-5 Tage zurückbildeten. Unerwünschte systemische Impfnebenwirkungen traten bei 54,9 % der mRNA-1273-Probanden und bei 42,2 % der Placeboprobanden nach der ersten Impfung und bei 79,4 % bzw. 36,5 % nach der zweiten Impfung auf. Diese dauerten durchschnittlich 2,6 bzw. nach der zweiten Impfung 3,1 Tage an und traten am häufigsten bei jüngeren Patienten auf. Schwere Nebenwirkungen waren bei den mRNA-1273-Probanden häufiger: 0,5 % vs. 0,2 %. Es werden die Daten der Kohorte 1 nach der zweiten Impfung und die Daten der Kohorte 3 nach der ersten Impfung vorgestellt. Das Durchschnittsalter in Kohorte 1 betrug 35,4 Jahre, 52 % waren Frauen, SARS-CoV-2-seropositiv bei Studienbeginn waren 7 Probanden; in Kohorte 3 (69,8 Jahre und 50 % Frauen) 4 Probanden. Sicherheit Die unterwünschten Impfnebenwirkungen waren zumeist leichte Nebenwirkungen: Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgien und Schmerzen an der Injektionsstelle waren die häufigsten. Lokale Nebenwirkungen wurden in der Kohorte 1 von 64 % der LD-, 78 % der HD-und 9 % der Placebopatienten angegeben; in der Kohorte 3 von 41 %, 42 % und 14 %. Bei den über 65-Jährigen traten unerwünschte systemische Nebenwirkungen seltener auf als bei jüngeren Probanden; ebenso seltener bei Probanden, die eine niedrigere Dosis bekommen hatten, als bei den Probanden mit höherer Dosis: in Kohorte 1 bei 65 % der LD-, 84 % der HDund 26 % der Placebopatienten; in Kohorte 3 bei 46 %, 55 % und 23 %. Schwere systemische Nebenwirkungen ereigneten sich in Kohorte 1 bei 9 % der LD-, 20 % der HD-und 0 % der Placebopatienten; in Kohorte 3 bei 1 %, 2 % und 0 %. Von keinem der Probanden wurde die Studie aufgrund der unerwünschten Wirkungen abgebrochen. Neutralisierende Antikörper wurden an Tag 29 nach der ersten Impfdosis bei > 90 % aller Probanden nachgewiesen mit einer weiteren Titererhöhung bei allen Probanden an Tag 57. Bis Tag 71 blieben die Titer stabil. Die zweite Impfdosis führte zu einer 2,6-bis 2,9-fachen Titererhöhung. In Kohorte 1 wurde eine Serokonversion, außer in der Hochdosis-Placebo-Gruppe (97 %), bei 100 % der Probanden nach der ersten Impfung erreicht; nach der zweiten Impfung in allen Verumgruppen 100 %. In Kohorte 3 wurde nach 15 Tagen Im direkten Vergleich zu BNT162b2 (BioNTech/Pfizer), dem bereits zugelassenen mRNA-Impfstoff zur Prävention von COVID-19, besteht eine Impfdosis von mRNA-1273 (Moderna) aus 3,3-mal so viel mRNA (BNT162b2: 30 μg mRNA; mRNA-1273 100 μg). Dies könnte eine Erklärung für die häufigeren und länger andauernden Impfreaktionen nach mRNA-1273 vs. BNT162b2 sein (Häufigkeit: mRNA-1273: 84,2 %, BNT162b2: 27 %; Dauer: mRNA-1273: 2,6-3,2 Tage, BNT162b2: 1-2 Tage). Ob die höhere mRNA-Menge Auswirkungen auf das Erreichen einer sterilen Immunität oder die Dauer des immunologischen Schutzes hat, sollte Gegenstand zukünftiger Studien werden. Zusammengefasst stellt der zweizeitige mRNA-Impfstoff mRNA-1273 von Moderna mit einer Effektivität von 94,1 % einen sicheren und effektiven Impfstoff zur Prävention von COVID-19 dar -die Zulassungskriterien der Food and Drug Administration (FDA) für die Zulassung von Impfstoffen zur Prävention von CO-VID-19 (Effektivität > 50 %; [3] ) wurden deutlich übertroffen. Development of vaccines for prevention of COVID-19 Safety and immunogenicity of a 2-dose heterologous vaccination regimen with Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola vaccines: 12-month data from a phase 1 randomized clinical trial in Uganda and Tanzania Guidance for industry: emergency use authorization for vaccines to prevent COVID-19 Transmission of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England: insights from linking epidemiological and genetic data Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndromerelated coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings Aufgrund unterschiedlicher Mutationen in der Rezeptorbindungsstelle des Spike-Proteins ist es zum Auftreten von mutierten Virusvarianten von SARS-CoV-2 aus Großbritannien (B.1.1.7; [4] ), Südafrika (B.1.351; [5] ) und Brasilien (P.1; [6]