key: cord-0733780-1nerinn3
authors: Mendoza-Pinto, Claudia; García-Carrasco, Mario; Realpozo, Pamela Munguía; Méndez-Martínez, Socorro
title: Opciones Terapéuticas En El Manejo De Covid-19 Grave: Una Perspectiva De Reumatología
date: 2020-05-16
journal: Reumatol Clin
DOI: 10.1016/j.reuma.2020.05.002
sha: 42f0c7c586d90d9f1385e2d6cfc21d181a68ff7e
doc_id: 733780
cord_uid: 1nerinn3

Resumen El inicio del nuevo coronavirus humano del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-Cov-2) en Wuhan, China, ha desencadenado un brote respiratorio mundial (COVID-19). El síndrome de insuficiencia respiratoria agua (SIRA), el fallo multiorgánico y eventos trombóticos están entre las causas que llevan a la muerte en pacientes críticamente enfermos con COVID-19. Las citocinas inflamatorias elevadas sugieren que una “tormenta de citocinas”, también conocida como síndrome de liberación de citocinas (SLC), puede jugar un papel principal en la patología de COVID-19. Adicionalmente al tratamiento anti-viral y la terapia de apoyo respiratorio en pacientes críticamente enfermos, están en investigación medicamentos únicos para esta condición. En esta revisión sintetizamos la evidencia más actual de opciones terapéuticas, incluyendo anticuerpos anti-citocinas como una estrategia intermedia para la terapia de SARS-Cov-2. Abstract The novel SARS-CoV-2 human coronavirus in Wuhan, China, has triggered a worldwide respiratory disease outbreak (COVID-19). Acute respiratory distress syndrome (ARDS), multiorgan dysfunction and thrombotic events are among the leading causes of death in critically ill patients with COVID-19. The elevated inflammatory cytokines suggest that a “cytokine storm”, also known as cytokine release syndrome (CRS), may play a major role in the pathology of COVID-19. In addition to anti-viral therapy and supportive treatment in critically ill patients, unique medications for this condition are also under investigation. Here we reviewed therapeutic options, including the antibody therapy that might be an immediate strategy for SARS-CoV-2 therapy

alteración puede estar presente en diversas entidades clínicas incluyendo en el ámbito de la reumatología, como es la Enfermedad de Still, artritis idiopática juvenil sistémica, lupus eritematoso sistémica (LES), síndrome antifosfolípidos (SAF) en su variedad catastrófica. El SLC participa en la inmunopatogénesis de muchos procesos patológicos, como el SIRA, sepsis, síndrome del macrófago activado (SMA), etc., varias de ellas descritas en el síndrome respiratorio agudo grave (SARS por sus siglas en inglés), el síndrome respiratorio de oriente medio (MERS, por sus siglas en inglés) y también en la nueva infección COVID-19 3 . Mientras que el tratamiento dirigido en contra el virus es lo deseado, el tratamiento de la respuesta sistémica es posiblemente el aspecto más importante para el cuidado del paciente y debe ser visto en forma agresiva. Finalmente, los pacientes con COVID-19 que desarrollan un cuadro grave, pueden presentar un patrón procoagulante 4 . Por lo en esta revisión se sintetiza la evidencia relacionada a terapias con un papel anti-inflamatorio que pueden jugar un papel relevante en el manejo de pacientes con COVID-19 grave, mencionado brevemente el papel de la terapia anti-trombótica en el tratamiento de pacientes complicados.

Los glucocorticoides (GC) ha sido uno de los agentes anti-inflamatorios más utilizados, son comúnmente prescritos en el tratamiento de pacientes con COVID-19 (72% en la UCI) 5 . Sin embargo, como ha sido mencionado en las guías Chinas de COVID-19 6 , los médicos necesitan ser cuidadosos en el uso de los GC debido a sus beneficios inciertos en el contexto de la infección respiratoria viral. Varios estudios han reportado resultados inferiores en pacientes con SARS tratados con GC 7 , debido al retraso en la depuración viral.

Otra preocupación de los GC son los efectos adversos a corto y largo plazo.

Publicaciones recientes han traído la atención el posible efecto benéfico de hidroxicloroquina (HCQ) y cloroquina (CLQ) en el tratamiento de pacientes infectados con nuevo coronavirus COVID-19. Se ha observado que el crecimiento de varios diferentes virus (incluyendo SARS coronavirus) puede ser inhibido en cultivo celulares tanto por la CLQ como por la HCQ. Además, estos medicamentos son bases débiles que pueden afectar vesículas ácidas e inhibir varias enzimas. Esta característica permite inhibir la entrada viral a la células cuando la endocitosis es dependiente del pH. También inhiben a la enzima glicosil transferasa (inhibición de la glicosilación del virus), modificaciones virales post-transcripción y replicación de algunas familias virales. Como es sabido que la infección COVID-19 puede llevar en algunas ocasiones a tener cuadros graves con síndrome respiratorio agudo grave, el cual puede ser debido en parte al incremento de citosinas pro-inflamatorias como IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-). En este contexto, se ha encontrado que los antimaláricos inhiben citocinas pro-inflamatorias como la IL-6 y TNF-. La CLQ es altamente efectiva en combinación con remdesivir en el control de la infección COVID-19 8 

Actualmente existe ya alguna evidencia en seres humanos. En un estudio abierto observacional llevado a cabo en Francia evaluaron el papel de la HCQ en combinación con azitromicina sobre la carga viral respiratoria en 20 pacientes COVID-19 positivos comparado con 16 controles 9 . Se mostró una reducción significativa de la carga viral (70% al séptimo día) comparado con controles. Cuando se añadió azitromicina se encontró una eliminación más eficiente del virus (reducción del 100%). Gao y col., describieron resultados en 100 pacientes de China donde habían demostraron la superioridad de CLQ sobre tratamiento control tomando en cuenta la inhibición de exacerbación de neumonía, mejora en los hallazgos de imagen del pulmón, promoviendo la conversión negativa del virus y el acortamiento en el curso de la enfermedad 10 . Sin embargo, los detalles de este estudio no se conocen con profundidad. En una comunicación reciente se informó resultados de un análisis retrospectivo de 368 pacientes hospitalizados con la infección SARSCov-2 Page 4 of 17 J o u r n a l P r e -p r o o f 4 confirmada (Administración de la Salud de Veteranos de Estados Unidos) de la evaluación a la exposición a HCQ sola o en combinación con azitromicina 11 . Las tasas de mortalidad en los grupos de HCQ sola, HQC combinada y sin HQC, fueron de 27.8%, 22.1% y 11.4%, respectivamente. Las tasa de ventilación en los grupos de HCQ, HCQ combinada y sin HCQ fueron de 13.3%, 6.9% y 14.1%, respectivamente. En este estudio no se encontró evidencia de que el uso de HCQ sola o combinada reduzca el riesgo de ventilación mecánica en pacientes hospitalizados con COVID-19 y que los pacientes recibiendo HCQ sola tuvieron la mayor tasa de mortalidad. Estos hallazgos destacan la importancia de esperar los resultados de estudios prospectivos aleatorizados que se están llevando a cabo antes de adoptar ampliamente estos fármacos. Actualmente hay alrededor de 14 ensayos clínicos registrados para probar el beneficio de antimaláricos. Aunque los antimaláricos son fármacos relativamente seguros, recordar que sus efectos más frecuentes son los gastrointestinales, prurito y cambios dérmicos en el 10% de los pacientes. Los efectos más graves son de baja incidencia como la cardiomiotoxicidad, la neuromiopatía y retinopatía irreversible (grandes dosis y a largo plazo).

Recientemente, ha surgido mucho interés en la posibilidad de utilizar tocilizumab, un anticuerpos humanizado dirigido al receptor de la interleucina 6 (IL-6), con el argumento de prevenir o tratar la tormenta de citocinas que se ha observado en pacientes que progresa a colapso cardiovascular, disfunción multiorgánico y muerte 12 . Las citocinas inflamatorias y quimiocinas, incluyendo la IL-6, IL-1β, proteína inducida 10 (IP10) y proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), se han encontrado significativamente elevadas en pacientes COVID-19, y estando con mayor frecuencia elevados en pacientes graves que en pacientes no graves 13 . En pacientes COVID-19, con citocinas inflamatorias elevadas, la patología post- Los estudios han mostrado que SIRA ocurre en algunos pacientes con SARS a pesar de una carga viral disminuida, sugiriendo que una respuesta inmune exuberante mas que la virulencia viral es posiblemente responsable para la patología a nivel tisular. Por lo tanto la terapia antiviral sola pudiera no ser suficiente 15 . Como se mencionó previamente una de las citocinas que juega un papel en la patogénesis en pacientes con COVID-19 grave es la IL-6, además, se ha sugerido como un biomarcador de enfermedad grave 16 , por lo que bloqueo puede ser una estrategia prometedora para el SLC inducido por COVID.

La IL-6 es esencial para la generación de linfocitos T colaboradores 17 (Th17), en la interacción de las células dendríticas-linfocito T 17 . Por lo que la elevación de IL-6 puede explicar la excesiva activación de Th17 observada en pacientes COVID-19, como lo reportó Xu y col. 14 . Aunque no hay disponible datos del bloqueo de IL-6 en SLC inducida por la infección viral, estudios en animales de SARS-CoV han demostrado que inhiben el factor nuclear kappa-B (NF-kB), un factor de transcripción esencial de IL-6, incrementando la supervivencia animal con reducción de los niveles de IL-6 18 . Tocilizumab que bloquea la IL-6, se une al receptor de IL-6 tanto en forma soluble como unido a la membrana para inhibir señales mediadas por IL-6. Este fármaco ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de SLC asociado a terapia de células CAR-T.

Datos sobre el uso de esta molécula en el tratamiento de la infección SARS-CoV-2 todavía son preliminares pero resultados prometedores han incitado a la Comisión China de Salud a actualizar su guía nacional que incluye el tocilizumab para el tratamiento de COVID-19 grave 19 . Las guías italianas también apoyan el uso de tocilizumab (a dosis de 8 mg/kg, con una segunda dosis 12 horas después de la primera y una posible tercera después de [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] Inmunoglobulina Intravenosa y plasma de pacientes recuperados ("plasma convaleciente") Los individuos con un sistema inmune debilitado parecen estar en mayor riesgo de desarrollar complicaciones asociadas con COVID-19. La inmunoterapia usando IgG en combinación con fármacos anti-virales pudieras ser usadas para tratar o prevenir COVID-19 y fortalecer nuestro sistema inmune en contra de este virus 28, 29 . Las inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) han sido utilizadas para tratar a pacientes con inflamatorias crónicas y autoinmunes. Además, estas han sido administradas como agentes anti-infecciosos en contra de virus, bacterias, hongos en modelos experimentales y en humanos 30 . Las IVIG pueden modular la respuesta inmune por varios mecanismos, incluyendo el bloqueo de varias citocinas pro-inflamatorias, receptores Fc, y moléculas de adhesión leucocitarias, suprimiendo subtipos de células Th1 y Th17 y neutralizando autoanticuerpos patogénicos 31 . Las IVIG también pueden expandir los linfocitos T reguladores 32 . Sin embargo, las IVIG tienen reacciones adversas. Durante el brote de SARS en 2003, la IVIG fue utilizada extensamente en Singapur. Sin embargo, un algunos pacientes críticamente enfermos desarrollaron tromboembolismo venoso (TEV) incluyendo embolismo pulmonar a pesar del uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica 33 . Esto se debe al incremento de la viscosidad en estados hipercoagulables de pacientes con SARS.

Las muestras de plasma en fase convaleciente ha sido usados para tratar SARS en Hong-Kong y China y pueden ser valiosas porque, a diferencia de las preparaciones IVIG estándares, presentan niveles altos de anticuerpos anti-SARS-CoV 34 . Pyrc y col., mostraron que el suero humano de adultos humanos inhibió la infección por HCov-NL63 28 .

Adicionalmente, ellos describieron que las IVIG puede también neutralizar HCoV-NL63.

Boukhvalova y col. 35 , demostraron que, en contraste los productos de IgG policlonacles terapéuticos comercialmente disponibles, IVIG obtenida de donadores con anticuerpos a Page 8 of 17 J o u r n a l P r e -p r o o f 8 títulos altos en contra del virus sincitial respiratorio (VSR) tienen un gran potencial en mejorar el resultado de VSR en sujetos inmunocomprometidos, no solo controlando la replicación viral pero también reduciendo el daño del parénquima pulmonar y el revestimiento epitelial de las vías respiratorias. El uso de plasma o suero convaleciente fue también sugerido por la OMS bajo la Red de Reguladores de Sangre cuando las vacunas y los fármacos anti-virales no estuvieran disponibles en un virus emergente. En la actual pandemia hay reportes de que el plasma convaleciente ha sido usado en China para tratar pacientes con COVID-19 36 . En un estudio piloto de 10 pacientes con COVID-19 grave, los investigadores colectaron plasta convaleciente con títulos de anticuerpos neutralizantes de una dilución de 1:640 o más 37 . La transfusión de plasma convalecientes resulto sin eventos adversos serios en los receptores. Todos los 10 pacientes tuvieron mejoría de los síntomas (p.e. fiebre, tos, dificultad para respirar y dolor precordial) con 1-3 días de la transfusión; ellos también mostraron mejora radiológica en las lesiones pulmonares. Igualmente se encontró en la mayoría una carga viral indetectable. La inmunoterapia con IgG pudiera ser empleada para neutralizar el virus causante de COVID-19. La eficiencia de IgG podría mejorar si estos anticuerpos IgG inmunes fueran colectados de pacientes recuperados de COVID-19 en la misma ciudad, o áreas alrededor, como sujetos donadores que se han enfrentado al virus.

La aféresis terapéutica engloba un gran número de técnicas que tienen como principal fundamento procesar la sangre de un paciente a través de un dispositivo extracorpóreo con el objetivo de eliminar anticuerpos e inmunocomplejos preformados para evitar el daño tisular, eliminar mediadores de la inflamación como complemento y citocinas que podrían contribuir al daño, aportar factores deficitarios 38 . Entre los diferentes tipos de aféresis, uno de los más utilizados son el recambio plasmático terapéutico y la inmunoadsorción. El 9 recambio plasmático terapéutico (RP) es una técnica de depuración de la sangre extracorpórea, mediante la cual se elimina el plasma. Se realiza la extracción de un volumen variable de plasma del paciente que es sustituido por soluciones de reposición que mantengan el volumen y la presión oncótica. El término «plasmaféresis» debe reservarse para las situaciones en las que solo se lleve a cabo la eliminación de plasma sin reposición, como es el caso de la donación de plasma por aféresis para uso transfusional o posterior fraccionamiento industrial del plasma. Este procedimiento extrae menos cantidad de plasma (en torno 600 ml), sin solución de reposición, en menos tiempo y con técnicas de separación más simples que las utilizadas en el RP. La respuesta del huésped a la infección se ha descrito e involucra una interacción compleja de tormenta de citocinas, inflamación, disfunción endotelial, y coagulación patológica. El intercambio plasmático es una vía que ofrece beneficio a múltiples niveles retirando citocinas inflamatorias, estabilizando las membranas endoteliales y reiniciando el estado hipercoagulable.

Busund y col. 39 , mostraron una tendencia hacia mejorar la mortalidad con RP terapéutico como tratamiento adyuvante en adultos con sepsis y fallo orgánico múltiple, en un ensayo clínico controlado, mientras que un meta-análisis por Rimmer también mostró beneficio en la mortalidad en pacientes adultos 40 . Dirigiendo esta información, Patel y col. 41 , utilizaron el RP terapéutico durante la epidemia de influenza A H1N1 2009 en 3 pacientes pediátricos con un cuadro fulminante similar a la pandemia actual. Los 3 pacientes desarrollaron SIRA con compromiso hemodinámico que continuó al deterioro a pesar del tratamiento de rescate para SIRA incluyendo óxido nítrico inhalado y oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) veno-venosa. Los 3 pacientes tuvieron una recuperación total de su enfermedad después de recibir RP de rescate. Recientemente se describió a 3 pacientes con COVID-19 en Wuhan, China 42 , caracterizados por una inflamación profunda y tratados con terapias de purificación sanguínea, incluyendo RP y adsorción. Se mostró un efecto potencia en el manejo de tormenta de citocinas y anticuerpos patogénicos. De estos 3 pacientes, 2 se mantuvieron un estado estable y pudieron ser egresados de la Unidad de Terapia Intensivo, mientras que uno desarrolló Coagulación Intravascular Diseminada (CID) y falleció.

La enfermedad por COVID-19 grave frecuentemente se puede presentar una elevación marcada de dímero D, trombocitopenia y alteraciones en la coagulación que se considera ser reguladas por varias citosinas inflamatorias 43,44 y que correlacionan con mortalidad.

Otro biomarcador que se ha encontrado elevado en pacientes con COVID-19 grave es la ferritina 12 , la cual también se encuentra alterado en otras condiciones graves, incluyendo el SAF en su variedad más grave el SAF catastrófico 45 . Recientemente un grupo de China describió 3 casos con COVID-19 y anticuerpos antifosfolípidos 46 . Recientes declaraciones por la ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) y el ASH (American Society of Hematology) sugieren que todos los pacientes hospitalizados con Covid-19 deben recibir tromboprofilaxis, o anticoagulación a dosis plena terapéuticas. Recientemente, se evaluó en forma retrospectiva la eficacia de terapia anticoagulación en pacientes con Covid-19. Se encontró una mortalidad a 28 días más baja en los pacientes que utilizaron heparina (40%) comparado con los que no (64.2%) principalmente en aquellos con coagulopatía inducida por sepsis o con un dímero D marcadamente elevado 47 . En tabla 1 se sintetiza las recomendaciones anti-trombóticas de pacientes con Covid-19.

El COVID-19 es una infección viral con potencial complicaciones graves que pueden incrementar el riesgo de muerte en los pacientes infectados. Varias de estas alteraciones son secundarias a una respuesta inmune descontrolada donde una tormenta de citocinas juega con papel relevante, en forma similar la prevención de complicaciones trombóticas a los que estos pacientes están expuestos. Aunque un tratamiento anti-viral y terapias de apoyo respiratorio son fundamentales del tratamiento en casos grave, es necesario ponderar el riesgo beneficio de terapias dirigidas al control de la respuesta inmune para disminuir la tasa.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, del sector comercial o de entidades sin ánimo de lucro.

Los autores manifiestan que no tienen ningún conflicto de intereses

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