key: cord-0732361-uhtx3g1w
authors: López-Reyes, Raquel; Oscullo, Grace; Jiménez, David; Cano, Irene; García-Ortega, Alberto
title: Riesgo trombótico y COVID-19: revisión de la evidencia actual para una mejor aproximación diagnóstica y terapéutica
date: 2020-08-31
journal: Arch Bronconeumol
DOI: 10.1016/j.arbres.2020.07.033
sha: bbc659c8e768d7e6e450e0303deb00c67fe06a78
doc_id: 732361
cord_uid: uhtx3g1w

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 ha supuesto un problema sanitario mundial sin precedentes, y ha ocasionado más de 250.000 muertes confirmadas. La enfermedad producida por este virus, denominada COVID-19, cursa con presentaciones clínicas variables, desde cuadros paucisintomáticos y procesos catarrales hasta neumonías graves que evolucionan rápidamente a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y fallo multiorgánico. En las últimas semanas se han publicado algunos trabajos que describen alteraciones de la coagulación y complicaciones trombóticas arteriales y venosas en estos pacientes, principalmente entre aquellos ingresados en unidades de cuidados intensivos. Las infecciones desencadenan una respuesta inmunitaria, que provoca la liberación de distintos mediadores inflamatorios a la sangre. Entre ellos se encuentran las citocinas, que interaccionan con las plaquetas y con distintas proteínas de la coagulación, y favorecen la trombogénesis. Uno de los marcadores de la coagulación más estudiados en la COVID-19 es el dímero D (DD), y su elevación tiene implicaciones pronósticas, aunque no se ha aclarado el mejor punto de corte para el diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en esta población ni su utilidad para decidir la intensidad de la tromboprofilaxis para estos pacientes. Hasta disponer de información suficientemente robusta (preferentemente de ensayos clínicos bien diseñados), se deberían seguir las recomendaciones de las guías de práctica clínica para la profilaxis, diagnóstico y tratamiento de la ETEV en los pacientes COVID-19. The new SARS-CoV-2 coronavirus has created an unprecedented global health problem, resulting in more than 250,000 confirmed deaths. The disease produced by this virus, called Covid-19, presents with variable clinical manifestations, from practically asymptomatic patients with catarrhal processes to severe pneumonias that rapidly evolve to acute respiratory distress syndrome (ARDS) and multiorgan failure. In recent weeks, papers have been published describing coagulation disorders and arterial and venous thrombotic complications in these patients, mainly among those admitted to intensive care units. The infection triggers an immune response, which causes different inflammatory mediators to be released into the blood. These include cytokines, which interact with platelets and different coagulation proteins, and promote thrombogenesis. One of the most widely studied coagulation markers in Covid-19 is D-dimer (DD), raised levels of which have prognostic implications, although the best cut-off point for the diagnosis of venous thromboembolism (VTE) in this population has not been clarified, nor has its usefulness in determining the intensity of thromboprophylaxis required in these patients. Until sufficiently robust information (preferably from well-designed clinical trials) is available, the recommendations of clinical practice guidelines for the prophylaxis, diagnosis and treatment of VTE should be followed in Covid-19 patients.

Riesgo trombótico y COVID-19: revisión de la evidencia actual para una mejor aproximación diagnóstica y terapéutica.

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 ha supuesto un problema sanitario mundial sin precedentes, y ha ocasionado más de 250.000 muertes confirmadas. La enfermedad producida por este virus, denominada COVID-19, cursa con presentaciones clínicas variables, desde cuadros paucisintomáticos y procesos catarrales hasta neumonías graves que evolucionan rápidamente a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y fallo multiorgánico. En las últimas semanas se han publicado algunos trabajos que describen alteraciones de la coagulación y complicaciones trombóticas arteriales y venosas en estos pacientes, principalmente entre aquellos ingresados en unidades de cuidados intensivos. Las infecciones desencadenan una respuesta inmunitaria, que provoca la liberación de distintos mediadores inflamatorios a la sangre. Entre ellos se encuentran las

A finales de 2019 las autoridades chinas informaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la aparición de neumonías atípicas de origen incierto en la ciudad de 9 de julio de 2020 3

Wuhan. El 7 de enero de 2020 identificaron el microorganismo causante, un nuevo tipo de virus de la familia Coronaviridae denominado SARS-CoV-2. La enfermedad asociada a la infección por el SARS-CoV-2 se ha denominado COVID-19 y abarca desde casos asintomáticos hasta casos graves que evolucionan rápidamente a síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y a la muerte. 1 El virus se ha propagado rápidamente y actualmente afecta a países de todo el mundo. En el momento de la publicación de esta revisión, la COVID-19 ha sido diagnosticada en más de 7.000.000 de pacientes y ha causado más de 400.000 muertes (Centers for Disease Control and Prevention [CDC], WHO; 10 de junio de 2020).

Desde el inicio de la actual pandemia se han publicado múltiples trabajos sobre diferentes aspectos de la enfermedad. Algunos de estos trabajos apuntan a que esta infección ocasiona una coagulopatía que predispone a la aparición de complicaciones trombóticas arteriales y venosas.

Por todo ello, este documento revisa la literatura actual sobre aspectos claves relacionados con la prevención, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en pacientes con COVID-19.

La enfermedad grave por SARS-CoV-2 se asocia a un estado de hipercoagulabilidad. [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] El patrón de coagulopatía más común se caracteriza por elevación en los niveles de fibrinógeno y DD. A diferencia del patrón que se observa en la coagulación intravascular diseminada (CID) clásica producida en la sepsis, la trombocitopenia asociada a la COVID-19 es leve y hay un consumo escaso de los factores de coagulación. [10] [11] [12] El cuadro resume las principales características de la coagulopatía asociada a COVID-19.

La sepsis es una complicación sistémica grave de las enfermedades infecciosas, sobre todo bacterianas, y se caracteriza por un estado procoagulante, proinflamatorio y antifibrinolítico, que incluye múltiples estirpes celulares con potencial inflamatorio que J o u r n a l P r e -p r o o f 9 de julio de 2020 4 producen daño endotelial. Entre ellas se incluyen monocitos, macrófagos, neutrófilos y el propio endotelio vascular, que actúan liberando diversas citocinas, como las interleucinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y otros mediadores inflamatorios.

La IL-6 expresa factor tisular, que tiene capacidad para activar la vía extrínseca de la coagulación, que conduce a la generación de trombina y fibrina, que se deposita en la microcirculación. 13 Cuando estos mecanismos se activan de forma indiscriminada, se origina el cuadro conocido como CID, que se caracteriza por la presencia de trombocitopenia, consumo de los factores de la coagulación y niveles elevados de productos de degradación de la fibrina, como el DD. [13] [14] [15] La figura 1 describe la fisiopatología de la respuesta inmunotrombótica en situación de sepsis.

En la infección por SARS-CoV-2, los mecanismos que activan la coagulación no están completamente aclarados, pero parecen relacionarse también con la respuesta inflamatoria, más que con las propiedades virulentas específicas del germen. 11 Se postula que la activación excesiva del sistema inmune innato causa una tormenta de citocinas que ocasiona daño en el sistema microvascular y activa el sistema de coagulación. De este modo, se ha descrito como los pacientes con infección grave por SARS-CoV-2 presentan una respuesta inflamatoria excesiva, con linfopenia, niveles altos de ferritina, de DD, y de los receptores de IL-2 (IL-2R), IL-6 y TNF-α. [11] [12] En un trabajo de Ranucci et al que incluyó 16 pacientes COVID-19 con SDRA que requirieron ventilación mecánica, se objetivó un estado procoagulante basal, consistente en elevación del DD (5,5 mg/L) e hiperfibrinogenemia (794 mg/dL). 16 Los niveles de fibrinógeno se asociaron de forma significativa (p=0,003) con los de IL-6, lo que sugiere un vínculo entre la inflamación y el estado procoagulante. 16 Otro de los posibles factores implicados en la coagulopatía asociada a COVID-19 es la hipoxia, característica de los casos de neumonía grave. Durante la respuesta celular a la hipoxia se activan factores transcripcionales tales como el complejo activador de proteína-1 (AP-1), factor de crecimiento de respuesta temprana-1 (Egr-1), NF-B y factores inducidos por hipoxia (HIF). El más estudiado es el HIF-1 que, bajo condiciones de hipoxia, es responsable favorecedoras de un estado procoagulante tal y como se ha estudiado en pacientes con cáncer. 18 Algunos autores sugieren que la infección por SARS-CoV-2 facilita la inducción de una endotelitis en el lecho vascular pulmonar, consecuencia de la replicación viral rápida, que causa apoptosis masiva de células endoteliales y desencadena la pérdida de la función anticoagulante de la luz vascular. 19 En resumen, la infección grave por COVID-19 se asocia a anomalías de la coagulación que recuerdan a la CID clásica, pero con características propias, que probablemente la hacen relevante dada la alta incidencia de complicaciones tromboembólicas observadas en pacientes graves.

La evidencia actual muestra que los valores de DD están elevados en los pacientes con COVID-19, y esta elevación se correlaciona positivamente con la gravedad de la presentación y con el pronóstico de la enfermedad. [3] [4] [5] [6] [7] La tabla 1 presenta los resultados de los principales estudios que han analizado los valores de DD en pacientes con COVID-19. [3] [4] [5] [6] [7] 20, 21 En una de las primeras series publicadas, que incluyó 1.099 pacientes recogidos de 552 hospitales de China, se encontró que el 46% de los pacientes presentaban cifras de DD por encima del punto de corte habitual (≥0.5 mg/L), particularmente en aquellos con enfermedad grave (60% en formas graves vs 43% en formas leves; p=0,002). 3 Otros dos trabajos con datos de pacientes hospitalizados por COVID-19 en China encontraron que las medianas de DD al ingreso eran superiores en aquellos que precisaron ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) frente a los que no (2,4 mg/L vs 0,5 mg/L; p=0,004 y 414 mg/L vs 166 mg/L; p<0,001). 4, 5 Además, en los pacientes más graves la 9 de julio de 2020 6 mediana del tiempo de protrombina (TP) también fue significativamente superior en los pacientes que acabaron precisando UCI (12,2 segundos vs 10,7 segundos; p=0,012) 4 Por otra parte, el DD también se ha identificado como un marcador relacionado con el pronóstico de los pacientes COVID-19. En un estudio retrospectivo que incluyó 183 pacientes con COVID-19, la mediana de DD fue casi 3,5 veces superior en aquellos pacientes que fallecieron comparada con la de los que sobrevivieron (2,1 mg/L vs 0,6 mg/L; p=0,001). 6 Los pacientes que fallecieron también presentaron más producto de degradación de la fibrina ( En un metaanálisis reciente de 553 pacientes con diagnóstico de COVID-19 (22% con ingreso en UCI), se determinó un punto de corte del DD de 3,0 mg/L para identificar a los pacientes graves. 8

Los pacientes con COVID-19 a menudo evolucionan rápidamente a una situación de distrés respiratorio y fallo multiorgánico. 3 La fisiopatología del SDRA en casos graves de infección por SARS-CoV-2 se atribuye principalmente a una respuesta hiperinmune del huésped. Las series de necropsias de pacientes fallecidos por COVID-19 muestran, en la mayoría de ellos, signos de daño alveolar difuso con neumocitos atípicos, así como signos de microtrombosis difusa a nivel periférico. [21] [22] [23] Estos hallazgos podrían explicar la hipoxemia grave que caracteriza al SDRA de pacientes con COVID-19, consecuencia del trastorno ventilación-perfusión y de la pérdida del reflejo de vasoconstricción hipóxica, y apoyarían la hipótesis propuesta por algunos autores que sugieren que las formas graves de COVID-19 se relacionan con disfunción endotelial y trombosis microvascular. Así, se ha propuesto el concepto 

El riesgo de ETEV en pacientes con COVID-19 es un problema emergente y varias publicaciones han abordado esta cuestión en los últimos meses. La ETEV es consecuencia de la interacción de distintos factores de riesgo protrombóticos relacionados tanto con el paciente como con el entorno. Los pacientes con COVID-19 presentan con frecuencia factores de riesgo para ETEV como la edad, la obesidad o una historia previa de TVP y/o TEP; y la propia COVID-19 condiciona un estado de hipercoagulabilidad asociado a la infección aguda per se, la inflamación excesiva, la hipoxemia o la inmovilización. 3.4,7,19,27-32 Hasta la fecha, se han publicado doce trabajos que analizan la incidencia de ETEV en los pacientes con COVID-19 (tabla 2). 34 

Los resultados de las publicaciones científicas recientes sobre la coagulopatía asociada a COVID-19 y el riesgo de eventos trombóticos han generado dudas y controversia sobre la mejor estrategia de profilaxis, diagnóstico y tratamiento antitrombótico de la ETEV, lo que se refleja en la variabilidad de las recomendaciones publicadas por las distintas organizaciones y sociedades científicas.

La prevalencia de ETEV en los pacientes hospitalizados por enfermedades médicas agudas es aproximadamente de 10-20%, motivo por el que las guías de práctica clínica recomiendan el uso de tromboprofilaxis farmacológica en aquellos con alto riesgo trombótico, identificados mediante escalas bien validadas (Padua, IMPROVE). 28,50-52 Estas recomendaciones también son aplicables a los pacientes hospitalizados por COVID-19. [53] [54] [55] [56] En un estudio de 1.026 pacientes hospitalizados con COVID-19, los autores evaluaron el riesgo trombótico basal mediante el modelo de predicción de Padua y encontraron que hasta el 40% de los pacientes presentaba un riesgo alto de ETEV (score >4). 57 En una cohorte china de 449 pacientes con COVID-19 grave, los pacientes que recibieron heparina a dosis profilácticas durante al menos 7 días presentaron una reducción no significativa de la mortalidad a los 28 días (OR 1,65; IC del 95% 0,93-2,9), que alcanzó la significación en el subgrupo de pacientes con criterios de coagulopatía inducida por sepsis o con DD muy elevado (>3 mg/L). 58 Con todo ello, los diferentes documentos de consenso publicados proponen el uso temprano de HBPM como primera opción para la tromboprofilaxis, en ausencia de contraindicaciones, en todo paciente que precise ingreso hospitalario por COVID-19, con especial hincapié en los casos que necesiten ingreso en UCI. 59 La profilaxis mecánica con compresión neumática intermitente debería reservarse para los pacientes con contraindicación para la tromboprofilaxis farmacológica. 60, 61 La tabla 3 resume las principales recomendaciones de las organizaciones internacionales y sociedades científicas sobre la tromboprofilaxis en pacientes con COVID-19. 59, 60, [62] [63] [64] [65] Algunos autores y sociedades científicas sugieren el uso de tromboprofilaxis a dosis intermedias o ajustadas al peso en pacientes hospitalizados con COVID-19. 65-68 El uso de dosis más elevadas se ha sustentado en un estudio realizado en pacientes críticos con sepsis (no COVID-19), que evidenció 1) el fracaso de la tromboprofilaxis a dosis estándar en un 12% de los pacientes y 2) el efecto beneficioso sobre el intercambio gaseoso (PaO2/FiO2) en el subgrupo de pacientes con SDRA que recibieron dosis altas de HBPM. 69 Sin embargo, en ausencia de datos fiables sobre la tasa real de eventos trombóticos y hemorrágicos en los pacientes con COVID-19, los cambios en los esquemas habituales de tromboprofilaxis deberían sustentarse en los resultados de ensayos clínicos bien diseñados (NCT04345848, NCT04367831, NCT04373707, NCT04366960, NCT04359277).

Tampoco existen estudios sobre el empleo de tromboprofilaxis ajustada a peso en pacientes COVID-19. Su uso probablemente se fundamenta en 1) que los pacientes con sobrepeso estuvieron infrarrepresentados en los ensayos clínicos pivotales, 44-46,70-76 y 2) una revisión sistemática en pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica que mostró una tendencia no significativa hacia una tasa más baja de ETEV en aquellos que recibieron tromboprofilaxis ajustada a peso (0,5% vs 2,0%) con una tasa de hemorragia mayor similar en ambos grupos (1,6% vs 2,3%). 77 Otro aspecto controvertido es el uso de tromboprofilaxis extendida tras la hospitalización en el paciente con enfermedad COVID-19. 78 al alta) si el riesgo hemorrágico es bajo. 28, 81 No existe evidencia sobre el papel de la tromboprofilaxis en el paciente ambulatorio con COVID-19 leve pero con comorbilidades significativas. En el documento de consenso de

Bikdeli et al, en pacientes confinados con COVID-19 leve que no requieren ingreso hospitalario se recomienda fomentar la movilidad y considerar la profilaxis farmacológica de forma individualizada en aquellos con riesgo alto de ETEV y riesgo bajo de hemorragia. 27

El diagnóstico de ETEV se realiza mediante algoritmos bien validados, que combinan escalas de probabilidad clínica (ej., Wells, Ginebra, YEARS), los resultados del DD y las pruebas de imagen. 28 Un valor normal de DD permite excluir el diagnóstico de ETEV en pacientes con sospecha clínica baja o intermedia. En pacientes con probabilidad clínica alta (debido al valor predictivo negativo bajo del DD en este subgrupo) o con un DD positivo (debido a la baja especificidad del DD para el diagnóstico de ETEV), se requiere una prueba de imagen confirmatoria para el diagnóstico. 28, 81 El porcentaje elevado de pacientes COVID-mantenerse su tratamiento anticoagulante habitual, aunque no hay suficiente evidencia ni un consenso claro.

La infección COVID-19 induce un estado protrombótico, secundario a la respuesta hiperinflamatoria del organismo y a la hipoxia, que puede predisponer a una incidencia aumentada de eventos trombóticos venosos, sobre todo en los pacientes con afectación más grave. Aún no se ha aclarado si la tasa de fracasos de la tromboprofilaxis farmacológica es mayor en los pacientes COVID-19 críticos que en los pacientes críticos por otros procesos, por lo que parece prematuro recomendar el uso de tromboprofilaxis a dosis intermedias o de anticoagulación terapéutica hasta disponer de los resultados de los ensayos clínicos actualmente en marcha. El diagnóstico y el tratamiento de la ETEV en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 debería seguir las recomendaciones propuestas por las sociedades científicas para cualquier paciente con sospecha y confirmación de la enfermedad trombótica, respectivamente.

9 de julio de 2020 14 TABLAS Y FIGURAS:

Los patógenos y sus componentes estimulan a los monocitos a través de receptores específicos situados en su superficie celular. Los monocitos activados producen una respuesta hiperinmune con liberación de distintas citocinas y otros mediadores inflamatorios, que activan plaquetas, neutrófilos y células endoteliales. Se produce un estado de hipercoagulabilidad y daño endotelial que modifica las propiedades del endotelio de un estado anticoagulante a uno procoagulante a través de la interrupción del glicocalix y la expresión del factor de von Willebrand (FVW). Por su parte, los neutrófilos expresan factor tisular y liberan proteínas granuladas y otros mediadores procoagulantes, como las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), compuestas de ADN procoagulante, histonas y otros patrones moleculares asociados al daño celular. Todo lo anterior lleva al desarrollo de los fenómenos micro y macrotrombóticos.

FEC-G: factor estimulante de colonias de granulocitos; FNT-α: factor de necrosis tumoral alfa; IFN-γ: interferón gamma; IL: inteleucina; NETs: trampas extracelulares de neutrófilos.

1. La coagulopatía asociada a la COVID-19 se caracteriza por elevación del fibrinógeno y del DD, discreta elevación del TP y el TTPa, y leve trombocitopenia en las primeras etapas de la enfermedad (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) 11, 12, 16, (20) (21) (22) 2. Los niveles de IL-6 muestran una correlación positiva con el aumento del fibrinógeno (16) 3. La coagulopatía parece estar relacionada con la gravedad de la enfermedad y la inflamación asociada, y no con la actividad viral intrínseca (11) 4. El DD elevado al ingreso se asocia con una mayor mortalidad (6) 5. El aumento progresivo del DD durante la hospitalización se asocia con fallo multiorgánico y CID (11) 6. Los datos sobre las manifestaciones hemorrágicas en la COVID-19 son muy escasos, aunque parecen no ser comunes a pesar de la coagulopatía (2) (3) (4) (5) (7) (8) (9) 21) CID: coagulopatía intravascular diseminada; DD: dímero D; IL-6: interleucina 6; TP: tiempo de protrombina; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activada. 

A novel coronavirus from patients with pneumonia in china

Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID-19

Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in china

Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan

Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China

Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia

Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in wuhan, china: A retrospective cohort study

D-dimer is associated with severity of coronavirus disease 2019: A pooled analysis

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Disseminated intravascular coagulation in patients with 2019-nCoV pneumonia

COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation

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Coagulopathy of Coronavirus Disease

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Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china

Clinical Pathology of Critical Patient with Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19)

The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China

Pulmonary and Cardiac Pathology in Covid-19: The First Autopsy Series from New Orleans. medRxiv 2020.04.06

Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): An atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc

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Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care

Reducing the Risk of Venous Thromboembolism (Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism) in Patients Admitted to Hospital. London: Royal College of Physicians (UK)

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Stratified meta-analysis of intermittent pneumatic compression of the lower limbs to prevent venous thromboembolism in hospitalized patients

COVID-19 and VTE-Anticoagulation -Hematology.org. Available at

Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19

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