key: cord-0731521-tcf20jzt authors: Miran, Chloé; Bonnet, Émilie; Allignet, Benoît; Clippe, Sébastien; Zouai, Mohammed El Hedi; Bosset, Mathieu; Fleury, Bertrand; Guy, Jean-Baptiste title: Radiothérapie de faible dose pour la pneumopathie covid-19: rationnel biologique et revue de la littérature date: 2021-04-09 journal: Cancer Radiother DOI: 10.1016/j.canrad.2021.03.005 sha: 821a01a169790571b47c8019ab9b5ab45942a4ea doc_id: 731521 cord_uid: tcf20jzt La pandémie de coronavirus disease 2019 (covid-19) due au severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-Cov-2) évolue depuis un peu plus d’un an. Si la majorité des formes est bénigne, des pneumopathies graves, voire mortelles, se développent chez certains patients plus à risque. De nombreuses pistes thérapeutiques ont été explorées avec cependant trop peu d’impact sur la mortalité. C’est dans ce contexte que Kirkby et Mackenzie ont rappelé en avril 2020 les propriétés anti-inflammatoires de la radiothérapie de faible dose (délivrant moins de 1 Gy) et son utilisation dans le traitement des pneumopathies bactériennes et virales avant l’ère des antibiotiques. En effet, de larges données in vitro et in vivo ont démontré le rationnel biologique à l’origine de la diminution de l’inflammation après une radiothérapie de faible dose dans de nombreuses pathologies. Depuis un an, trois essais cliniques de phase I/II ont été publiés ainsi qu’un essai randomisé, rapportant la faisabilité et l’amélioration clinique et biologique d’un traitement bipulmonaire par une dose 0,5 à 1 Gy. Treize autres études, dont une phase III randomisée, sont en cours dans le monde. Celles-ci pourront permettre de mieux apprécier les effets de la radiothérapie de faible dose pour la pneumonie à SARS-CoV-2. Cette revue s’attache à rappeler le rationnel biologique de l’utilisation de la radiothérapie de faible dose dans les pneumopathies, et de rapporter les résultats des essais publiés ou en cours sur son utilisation spécifique pour la pneumopathie à SARS-CoV-2. The world has now been facing the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic due to the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) since over a year. If most of clinical presentations are benign, fragile patients are at greater risk of developing severe or fatal lung disease. Many therapies have been explored with very low impact on mortality. In this context, Kirkby et Mackenzie have published in April 2020 a report reminding the anti-inflammatory properties of low-dose radiotherapy (delivering less than 1 Gy) and its use in the treatment of viral and bacterial pneumopathies before antibiotics era. Large in vivo and in vitro data have demonstrated the biological rationale and anti-inflammatory activity of low-dose radiotherapy in many pathologies. Over the past year, three phase I/II clinical trials have been published, as well as one randomized controlled trial, reporting the feasibility and the clinical and biological improvement of a 0.5 to 1 Gy treatment dose to the entire lung. 13 other studies, including a randomized phase III trial, are currently ongoing worldwide. These studies may provide data in the effect of low-dose radiotherapy in the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia. This article explains biological rationale of low-dose radiotherapy, and reports already published or ongoing studies on low-dose radiotherapy for SARS-CoV-2 pneumonia. le traitement des pneumopathies bactériennes et virales avant l'ère des antibiotiques. En effet, de larges données in vitro et in vivo ont démontré le rationnel biologique à l'origine de la diminution de l'inflammation après une radiothérapie de faible dose dans de nombreuses pathologies. Depuis un an, trois essais cliniques de phase I/II ont été publiés ainsi qu'un essai randomisé, rapportant la faisabilité et l'amélioration clinique et biologique d'un traitement bipulmonaire par une dose 0,5 à 1 Gy. Treize autres études, dont une phase III randomisée, sont en cours dans le monde. Celles-ci pourront permettre de mieux apprécier les effets de la radiothérapie de faible dose pour la pneumonie à SARS-CoV-2. Cette revue s'attache à rappeler le rationnel biologique de l'utilisation de la radiothérapie de faible dose dans les pneumopathies, et de rapporter les résultats des essais publiés ou en cours sur son utilisation spécifique pour la pneumopathie à SARS-CoV-2. The world has now been facing the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic due to the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) since over a year. If most of clinical presentations are benign, fragile patients are at greater risk of developing severe or fatal lung disease. Many therapies have been explored with very low impact on mortality. In this context, Kirkby et Mackenzie have published in April 2020 a report reminding the anti-inflammatory properties of lowdose radiotherapy (delivering less than 1 Gy) and its use in the treatment of viral and bacterial pneumopathies before antibiotics era. Large in vivo and in vitro data have demonstrated the biological rationale and anti-inflammatory activity of low-dose radiotherapy in many pathologies. Over the past year, three phase I/II clinical trials have been published, as well as one randomized controlled trial, reporting the feasibility and the clinical and biological improvement of a 0.5 to 1 Gy treatment dose to the entire lung. 13 other studies, including a randomized phase III trial, are currently ongoing worldwide. These studies may provide data in the effect of low-dose radiotherapy in the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia. This article explains biological rationale of low-dose radiotherapy, and reports already published or ongoing studies on low-dose radiotherapy for SARS-CoV-2 pneumonia. Keywords: Radiotherapy; COVID-19; SARS-CoV-2; Radiobiology; Low dose Le severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ou SARS-Cov-2, à l'origine de la coronavirus disease 2019 (covid-19), a émergé en Chine en décembre 2019 d'une source zoonique [1] . A un an du début de la pandémie, plus de 100 millions de cas ont été rapportés dans le monde par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), ainsi que 2,1 millions de décès au 28 janvier 2020. Si la majorité des cas est asymptomatique ou se présentant sous forme de symptômes modérés (fièvre, toux ou asthénie), certaines formes peuvent être responsables d'atteintes respiratoires graves avec prise en charge hospitalière. Ces formes graves peuvent aboutir à une défaillance respiratoire et multiviscérale [2] [3] . La gravité des symptômes et la mortalité semblent être associées à l'âge et au sexe masculin, ainsi qu'à certaines comorbidités telles que les maladies cardiaques, respiratoires et rénales chroniques, l'obésité, les maladies neurologiques, les cancers et l'insuffisance hépatique [4] . De nombreuses pistes thérapeutiques ont été explorées avec cependant peu d'impact sur la mortalité. L'oxygénothérapie, la corticothérapie et le support ventilatoire mécanique restent à ce jour les éléments essentiels dans le traitement de la pneumonie grave à SARS-CoV-2 [5] . L'étude intitulée « Solidarity » est la plus grande étude randomisée internationale à avoir été réalisée, avec la participation de plus de 30 pays et 11 000 patients [6] . Elle compare l'efficacité de l'association de lopinavir et de ritonavir, du remdésivir, de l'hydroxychloroquine et l'interféron dans la prise en charge de la pneumonie covid-19. Les résultats provisoires de décembre 2020 n'ont pas montré de réduction significative de la mortalité à 28 jours, ni d'effet sur l'initiation de la ventilation ou la durée d'hospitalisation en comparaison aux soins standards. D'autres études ont montré que l'association lopinavir/ritonavir, le remdesivir (antiviraux) et le tocilizumab (anti-interleukine 6) sont associés significativement à un temps de récupération plus court, tandis que l'hydroxychloroquine serait au contraire plus délétère [7] [8] . Des immunosuppresseurs tels que le sarilumab (anti-interleukine 6) ou l'anakinra (anti-interleukine 1) sont également à l'essai. L'utilisation de dexaméthasone a quant à elle montré une diminution de mortalité dans l'étude intitulée « Recovery », chez les patients sous oxygénothérapie ou ventilation mécanique et est donc utilisée en routine en France dans ces indications [9] . Enfin, plusieurs vaccins ont vu le jour pour lutter contre la propagation du virus. Parmi eux, le vaccin à ARN de Pfizer testé sur plus de 21 000 participants s'est révélé être efficace dans 95% des cas et avec un profil de tolérance correct dans l'étude pivot [10] . Celui de Moderna testé sur 15 000 personnes lors de la phase 3 a également montré une forte efficacité avec 94% de prévention contre le virus [11] . Le SARS-Cov 2, de la famille des Coronaviridae, est un virus à ARN pouvant infecter les animaux et les humains. En entrant chez son hôte, et en infectant les pneumocytes de type II, il entraine l'activation des lymphocytes T CD4 qui se transforment en lymphocytes T helper 1 (Th1). Il permet également via les Toll-like receptors (TLRs) le recrutement de macrophages M1 pro-inflammatoires, l'activation de l'inflammasome et la libération de cytokines [14] . C'est cet orage cytokinique qui en l'absence de rétrocontrôle provoque les lésions tissulaires pulmonaires et joue un rôle dans la sévérité de l'atteinte respiratoire. L'infection à SARS-CoV-2 est divisée en trois phases : le stade I, correspondant à la période d'incubation asymptomatique pendant laquelle le virus n'est pas forcément détectable ; le stade II pendant lequel les symptômes sont modérés et le stade III correspondant à la forme respiratoire sévère associée à une charge virale élevée [2] . Environ 15% des infections à SARS-CoV-2 évoluent vers une forme sévère et 20 à 50% des patients intubés en décèdent [15] . La radiothérapie de faible dose a été depuis longtemps utilisée pour ses vertus anti-inflammatoires dans le traitement des maladies bénignes, telles que les maladies cutanées (eczéma, psoriasis), les entésopathies et arthropathies, les exophtalmies basedowiennes ou encore les gynécomasties [17] . Encore aujourd'hui, nos confrères allemands traitent 50 000 patients par an pour des maladies non malignes (maladies dégénératives osseuses, maladies hyperprolifératives, maladies fonctionnelles symptomatiques, etc.) avec de très bons résultats en termes de résolution de douleurs et d'amélioration de la qualité de vie [18] . En Belgique, une enquête de 2016 montre une diminution importante du nombre de patients traités pour des affections bénignes non tumorales mais qui reste utilisée dans le traitement de la gynécomastie, des cicatrices chéloïdes ou encore en cas de formations osseuses hétérotopiques [19] . Avant l'avènement des antibiotiques, la radiothérapie de faible dose a également été utilisée dans le traitement des pneumopathies virales et bactériennes [20, 21] . En 1943, Oppenheimer et al. ont irradié 56 patients atteints de pneumonie virale à des doses de 0,35 à 0,9 Gy. Il a été montré une efficacité de la radiothérapie de faible dose dès lors que les patients étaient traités rapidement après l'apparition des premiers symptômes, tandis que la récupération était plus compliquée en cas de traitement différé d'une semaine [22] . Calabrese, et Dhawan ont rapporté dans leur revue de littérature de 2013 l'approche par radiothérapie de faible dose des pneumonies virales et bactériennes au 20 e siècle. Au total, 863 patients ont été pris en charge, avec une réduction de mortalité de 30% à 10% et une amélioration clinique rapide après une séance unique de radiothérapie, ainsi que des taux de guérison de 83% [23] . D'autres études réalisées chez plus de 6000 patients ont également montré un bénéfice de la radiothérapie de faible dose dans le traitement de l'asthme [24] . Ces essais démontrent que la radiothérapie délivrée à faible dose a des propriétés anti-inflammatoires, et permet une amélioration significative de la fonction respiratoire et donc de l'état clinique des patients. La réponse immunitaire est régulée par un processus séquentiel dépendant de la production de médiateurs de l'inflammation, de l'expression de molécules d'adhésion cellulaire et de l'interaction entre les leucocytes et les cellules de l'endothélium. C'est ce processus qui est à l'origine des réactions oedémateuses, érythémateuses et de la douleur. Tandis que la radiothérapie à des doses de plus de 2 Gy a tendance à exacerber l'inflammation, la radiothérapie de faible dose (moins de 1 Gy) a une action anti-inflammatoire via plusieurs mécanismes [25] . Tout d'abord, en inhibant la nitric oxyde synthase Influenza [28] . D'autres auteurs ont montré que cette production de cytokines régulatrices de l'inflammation, IL-10 et transforming growth factor  (TGFβ), via la polarisation des macrophages vers leur phénotype M2, influait sur l'apoptose des leucocytes et sur la formation de radicaux libres [17, 29] . Dans les modèles murins, une augmentation des lymphocytes T régulateurs est également observée après une irradiation de faible dose [30] . Il paraît donc rationnel que la radiothérapie de faible dose délivrée aux poumons d'un patient atteint de pneumonie covid-19 réduise l'inflammation, remédiant aux symptômes potentiellement mortels [12] . La crainte d'effets secondaires de la radiothérapie et en particulier de l'apparition à long terme de tumeurs radio-induites (TRI) explique la réticence à l'emploi de la radiothérapie de faible dose pour le traitement de maladies non cancéreuses [31] . Dans leur article, Salomaa et al. se sont opposés à l'utilisation de la radiothérapie de faible dose pour la pneumonie à SARS-CoV-2, soulignant le risque trop important de cancer du poumon et de maladies cardiovasculaires secondaires au traitement [32] . Cent-vingt années de radiothérapie ainsi que les catastrophes atomiques multiples (Hiroshima, Tchernobyl, etc.) nous ont appris que les radiations ionisantes pouvaient entrainer des effets secondaires plus ou moins sévères. Quelle est cependant la toxicité pulmonaire attendue à des doses de 50 à 100cGy dans le cadre du traitement de l'orage cytokinique ? Rappelons tout d'abord que les doses utilisées ici sont nettement moins importantes que les doses nécessaires au traitement d'une tumeur maligne (20 à 80 Gy pour les plus résistantes). Deux types d'effets secondaires sont rapportés à la radiothérapie. Les effets stochastiques, qui comprennent le risque de cancers radio-induits, sont connus depuis 1902 et les paramètres en cause ont été bien étudiés [30] [31] [32] . Il existe une relation entre la dose et la survenue de cancers avec un seuil minimal généralement proposé à 100 mSv (100 mGy si irradiation par photons). La dose proposée ici de l'ordre de 500 à 1000 mGy est donc un peu supérieure à ce seuil pratique. Cependant, il importe de considérer en parallèle l'âge du patient, second paramètre lié de façon étroite à la carcinogénèse radioinduite. En effet, si ce risque ne peut être occulté chez l'enfant et l'adulte jeune, il diminue notablement avec l'âge, jusqu'à devenir nul chez les personnes âgées. Il a été par exemple montré chez la femme que le risque attribuable sur une vie à une irradiation de 1 Sv est de 10% à l'âge de 10 ans, 5% à 30 ans, 2% à 60 ans et nul à 80 ans [33] . Il faut enfin ajouter que la plupart des effets secondaires de l'irradiation ont été extrapolés de modèles d'accidents radioactifs où les gens étaient exposés à une irradiation du corps entier. L'irradiation n'impliquant ici que le thorax et le traitement s'adressant essentiellement à des patients âgés, il semble que le risque de cancers radio-induits reste minime dans une telle situation [17] . Les effets déterministes sont quant à eux des effets dont la sévérité augmente avec la dose [34] . Dans le cadre présent, les deux organes à risque dans le volume irradié sont le poumon et le coeur. De nombreuses données tant expérimentales que cliniques permettent de cerner les doses seuils qu'il convient de ne pas dépasser. Pour le poumon et avec un fractionnement classique le seuil reconnu est celui de 20 Gy [35, 36] . Pour le coeur, 30 Gy est considéré comme le seuil de toxicité en fractionnement classique [37] . A l'institut Gustave-Roussy, il a été testé avec succès dans une courte série une dose de 1 Gy d'irradiation pour traiter des cas sévères de réaction du greffon contre l'hôte sans qu'il n'ait été noté de toxicité cardiaque [38] . En conclusion, les doses très faibles de 0,5 à 1 Gy proposées pour traiter les formes sévères de pneumopathies à SARS-Cov-2 semblent bien se situer très en-dessous des seuils de toxicité, qu'il s'agisse du risque carcinogène ou des effets déterministes pulmonaires et cardiaques. Outre les réticences liées à la crainte des effets secondaires, certains auteurs soulignent les difficultés logistiques de réalisation d'un tel traitement et les risque de contamination du personnel médical et des autres patients, ainsi que les problème liés au déplacement de ces patients atteints de covid-19 en radiothérapie [12] . Il faut cependant rappeler que de nombreux patients atteints du virus ont continué à être pris en charge par radiothérapie depuis le début de l'épidémie avec des mesures d'hygiène adaptées aux recommandations des sociétés savantes, et que les services de radiothérapie étaient déjà habitués à traiter des patients atteints de maladies assez proches (bactérie multirésistante, etc.) avant la pandémie. Tout récemment, ont été publiés les résultats de l'étude randomisée intitulée « Covid-RT-01 », évaluant la réduction du temps de ventilation mécanique chez des patients intubés ou sous ventilation non invasive, après irradiation pulmonaire à la dose de 1 Gy. Cette étude menée chez 22 patients déjà en phase très avancée de la maladie n'a pas montré de bénéfice d'une radiothérapie de faible dose, sur le critère de jugement principal ni sur la survie globale [42] . Gy dans les deux poumons, avec une amélioration de la fonction respiratoire en trois jours. Il n'y a pas eu de toxicité aigüe en relation avec la radiothérapie [43] . Quatorze études cliniques sont en cours aux Etats-Unis, en Espagne, en Suisse, en Italie, en Angleterre, en Inde et au Mexique, évaluant l'efficacité et la tolérance de différentes doses de radiothérapie sur les poumons, dans les pneumonies à SARS-CoV-2 (Tableau 2). La majorité des études en cours inclue des patients hospitalisés ne nécessitant pas encore de ventilation mécanique et ne répondant pas aux traitements standard. Elles évaluent la réponse clinique à la radiothérapie de faible dose [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] . L'étude Lowrad Cov19 s'intéresse quant à elle à la réponse radiologique après radiothérapie de faible dose [52] . Deux études, l'une espagnole, non randomisée, et l'autre conduite en Angleterre, veulent montrer l'impact d'une fraction de 0,5 Gy sur les poumons, avec la possibilité d'administrer une deuxième dose de 0,5 Gy 48 heures après, sur la modification de la pression partielle d'oxygène/fraction inspirée en oxygène 48 heures après le traitement [53, 54] . L'étude intitulée « Vented » se penche pour sa part sur l'irradiation bipulmonaire à la dose de 0,8 Gy chez des patients sous ventilation mécanique avec comme objectif principal le taux de mortalité à 28 jours [55] . Enfin, Rescue 1-19 est la seule étude de phase III randomisée en cours, faisant suite à l'étude pilote présentée plus haut. Elle évalue une irradiation pulmonaire de 1,5 Gy chez des patients de plus de 18 ans souffrant d'un syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA) requérant une supplémentation en oxygène [56] . La radiothérapie de faible dose a pendant longtemps été utilisée pour ses propriétés immunomodulatoires pour les pneumonies avec une efficacité notable. Si cette technique a été délaissée par la suite avec l'apparition de la pénicilline et la crainte d'effets secondaires tardifs (notamment carcinogènes), celle-ci réapparait en cette période de pandémie, devant le peu de traitements disponibles face à la sévérité de la pneumonie à SARS-CoV-2. Trois études de phase I/II réalisées sur un faible nombre de patients (moins de dix) en phase sévère de la maladie ont montré la faisabilité, l'amélioration clinique et biologique, et l'absence de toxicité aigüe après administration d'une dose de 0,5 à 1,5 Gy dans les poumons. La quatrième étude, de l'équipe suisse, publiée récemment, n'a pas retrouvé de bénéfice en termes de diminution du temps de ventilation mécanique ou de survie. Il faut cependant noter que cette étude concernait d'une part un très faible nombre de patients, sous ventilation mécanique en phase très avancée de la pneumopathie à SARS-CoV-2. De nombreuses données in vitro et in vivo ont montré l'action anti-inflammatoire de la radiothérapie de faible dose et celle-ci semble bien réduire l'état hyper inflammatoire causé par l'orage cytokinique dans l'infection sévère à SARS-CoV-2 mais il faudra attendre les résultats d'essais randomisés en cours dans plusieurs pays, sur des cohortes de patients plus importantes, pour évaluer l'efficacité et la viabilité de ce traitement. Les données historiques précédemment publiées sur l'utilisation de la radiothérapie de faible dose dans un contexte de pneumopathie laissent présager des résultats positifs des essais en cours [17] [18] . En termes de tolérance, il n'a pas été constaté d'effets secondaires à la phase aigüe du traitement. Le risque de toxicité tardive pour des doses de 1 Gy reste très marginal, surtout chez des patients à l'espérance de vie limitée, âgés ou atteints de comorbidités menaçant leur espérance de vie à plus ou moins long terme. Les patients inclus dans les trois essais publiés avaient tous plus de 64 ans et il paraît à ce jour raisonnable de réserver ce type de traitement à des sujets âgés. Le défi principal réside dans la détermination de la meilleure séquence thérapeutique. Les données précédemment publiées sur les pneumopathies virales et bactériennes traitées irradiation de faible dose plaident pour une irradiation précoce pour anticiper les dommages tissulaires liés à l'orage cytokinique [22] . A l'inverse, une irradiation trop précoce risquerait d'entraver la réponse immunitaire bénéfique dans la lutte contre l'infection. Les études ancillaires menées en parallèle des études cliniques en cours permettront d'apporter les données nécessaires à la plus fine compréhension des paramètres biologiques impliqués. transforming growth factor beta. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study Di Napoli R. Features, evaluation, and treatment of coronavirus Repurposed antiviral drugs for covid-19 -Interim WHO Solidarity Trial Results Efficacy of various treatment modalities for nCOV-2019: a systematic review and meta-analysis Remdesivir for the treatment of covid-19 -final report Dexamethasone in hospitalized patients with covid-19 Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine Is low dose radiation therapy a potential treatment for COVID-19 pneumonia? Irradiation pulmonaire à faible dose pour l'orage de cytokines du COVID-19 : pourquoi pas ? Low dose lung radiotherapy for COVID-19 pneumonia. The rationale for a cost-effective anti-inflammatory treatment Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China Low dose radiation therapy as a potential life saving treatment for COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) Low-dose radiation therapy for benign pathologies Radiotherapy for non-malignant disorders: state of the art and update of the evidence-based practice guidelines Une enquête de l'utilisation en Belgique de la radiothérapie pour des affections bénignes, non-tumorales The effect of Roentgen therapy on experimental virus pneumonia; on feline virus pneumonia Radiation therapy of lobar pneumonia Roentgen therapy of interstitial pneumonia How radiotherapy was historically used to treat pneumonia: could it be useful today? The use of X rays in the Treatment of bronchial asthma: a historical assessment Radiobiological mechanisms in inflammatory diseases of low-dose radiation therapy Low-dose radiotherapy selectively reduces adhesion of peripheral blood mononuclear cells to endothelium in vitro Mononuclear cell adhesion and cell adhesion molecule liberation after X-irradiation of activated endothelial cells in vitro Low doses of radiation increase the immunosuppressive profile of lung macrophages during viral infection and pneumonia Radiotherapy treatment of human inflammatory diseases and conditions: Optimal dose Suppressing effect of low-dose gamma-ray irradiation on collagen-induced arthritis Lack of supporting data make the risks of a clinical trial of radiation therapy as a treatment for COVID-19 pneumonia unacceptable Is there any supportive evidence for low dose radiotherapy for COVID-19 pneumonia? Intensity-modulated radiation therapy, protons, and the risk of second cancers Radiation pathology Injury to the lung from cancer therapy: clinical syndromes, measurable endpoints, and potential scoring systems The radiation pneumonitis syndrome in half-body radiation therapy Radiationrelated heart disease: current knowledge and future prospects Low-dose (one gray) total-lymphoid irradiation for extensive, drug-resistant chronic graft-versus-host disease Lowdose whole-lung radiation for COVID-19 pneumonia: Planned day 7 interim analysis of a registered clinical trial Lowdose whole-lung irradiation for covid-19 pneumonia: short course results Low dose radiotherapy in the management of covid19 pneumonia (LOWRAD-Cov19). 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Low dose lung radiotherapy to treat COVID-19 pneumonia (a phase I feasibility trial). clinicaltrials.gov Vented COVID: a phase II study of the use of ultra low-dose bilateral whole lung radiation therapy in the treatment of critically ill patients with COVID-19 respiratory compromise The RESCUE 1-19 Trial: radiation eliminates storming cytokines and unchecked edema as a 1-day treatment for COVID-19. clinicaltrials.gov