key: cord-0729569-evr2jhsd authors: Llau, Juan V.; Ferrandis, Raquel; Sierra, Pilar; Hidalgo, Francisco; Cassinello, Concepción; Gómez-Luque, Aurelio; Quintana, Manuel; Amezaga, Rocio; Gero, María; Serrano, Ainhoa; Marcos, Pilar title: Recomendaciones de consenso SEDAR-SEMICYUC sobre el manejo de las alteraciones de la hemostasia en los pacientes graves con infección por COVID-19 date: 2020-05-23 journal: Rev Esp Anestesiol Reanim DOI: 10.1016/j.redar.2020.05.007 sha: 8f901e6950525b8334494f9c860f2680d691f773 doc_id: 729569 cord_uid: evr2jhsd Resumen La infección por el coronavirus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad denominada COVID-19, provoca alteraciones fundamentalmente en el sistema respiratorio. En los pacientes graves, con frecuencia la enfermedad evoluciona a un síndrome de distrés respiratorio agudo que puede predisponer a los pacientes a un estado de hipercoagulabilidad, con trombosis tanto a nivel venoso como arterial. Esta predisposición presenta una fisiopatología multifactorial, relacionada tanto con la hipoxia como con el grave proceso inflamatorio ligado a esta patología, además de los factores trombóticos adicionales presentes en muchos de los pacientes. Ante la necesidad de optimizar el manejo de la hipercoagulabilidad, los grupos de trabajo de las Sociedades Científicas de Anestesiología-Reanimación y Terapéutica del Dolor (SEDAR) y de Medicina Intensiva, Crítica y de Unidades Coronarias (SEMICYUC), han desarrollado un consenso para establecer unas pautas de actuación frente a las alteraciones de la hemostasia observadas en los pacientes graves con infección por COVID-19. Estas recomendaciones incluyen la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes graves y en el periparto, el manejo de los pacientes en tratamiento crónico con fármacos antiagregantes o anticoagulantes, de las complicaciones hemorrágicas en la evolución de la enfermedad y de la interpretación de las alteraciones generales de la hemostasia. Abstract The infection by the coronavirus SARS-CoV-2, which causes the disease called COVID-19, mainly causes alterations in the respiratory system. In severely ill patients, the disease often evolves into an acute respiratory distress syndrome that can predispose patients to a state of hypercoagulability, with thrombosis at both venous and arterial levels. This predisposition presents a multifactorial physiopathology, related to hypoxia as well as to the severe inflammatory process linked to this pathology, including the additional thrombotic factors present in many of the patients. In view of the need to optimise the management of hypercoagulability, the working groups of the Scientific Societies of Anaesthesiology-Resuscitation and Pain Therapy (SEDAR) and of Intensive, Critical Care Medicine and Coronary Units (SEMICYUC) have developed a consensus to establish guidelines for actions to be taken against alterations in haemostasis observed in severely ill patients with COVID-19 infection. These recommendations include prophylaxis of venous thromboembolic disease in these patients, and in the peripartum, management of patients on long-term antiplatelet or anticoagulant treatment, bleeding complications in the course of the disease, and the interpretation of general alterations in haemostasis. La infección por el coronavirus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad denominada COVID-19, provoca alteraciones fundamentalmente en el sistema respiratorio. En los pacientes graves, con frecuencia la enfermedad evoluciona a un síndrome de distrés respiratorio agudo que puede predisponer a los pacientes a un estado de hipercoagulabilidad, con trombosis tanto a nivel venoso como arterial. Esta predisposición presenta una fisiopatología multifactorial, relacionada tanto con la hipoxia como con el grave proceso inflamatorio ligado a esta patología, además de los factores trombóticos adicionales presentes en muchos de los pacientes. Ante la necesidad de optimizar el manejo de la hipercoagulabilidad, los grupos de trabajo de las Sociedades Científicas de Anestesiología-Reanimación y Terapéutica del Dolor (SEDAR) y de Medicina Intensiva, Crítica y de Unidades Coronarias (SEMICYUC), han desarrollado un consenso para establecer unas pautas de actuación frente a las alteraciones de la hemostasia observadas en los pacientes graves con infección por COVID-19. Estas recomendaciones incluyen la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes graves y en el periparto, el manejo de los pacientes en tratamiento crónico con fármacos antiagregantes o anticoagulantes, de las complicaciones hemorrágicas en la evolución de la enfermedad y de la interpretación de las alteraciones generales de la hemostasia. The infection by the coronavirus SARS-CoV-2, which causes the disease called COVID-19, mainly causes alterations in the respiratory system. In severely ill patients, the disease often evolves into an acute respiratory distress syndrome that can predispose patients to a state of hypercoagulability, with thrombosis at both venous and arterial levels. This predisposition presents a multifactorial physiopathology, related to hypoxia as well as to the severe inflammatory process linked to this pathology, including the additional thrombotic factors present in many of the patients. In view of the need to optimise the management of hypercoagulability, the working groups of the Scientific Societies of Anaesthesiology-Resuscitation and Pain Therapy (SEDAR) and of Intensive, Critical Care Medicine and Coronary Units (SEMICYUC) have developed a consensus to establish guidelines for actions to be taken against alterations in haemostasis observed in severely ill patients with COVID-19 infection. These recommendations include prophylaxis of venous thromboembolic disease in these patients, and in the peripartum, management of patients on long-term antiplatelet or anticoagulant treatment, bleeding complications in the course of the disease, and the interpretation of general alterations in haemostasis. Infecciones La infección por el coronavirus SARS-CoV-2 se asocia con frecuencia a alteraciones de determinados parámetros hematológicos cuando evoluciona a enfermedad COVID-19, con un patrón típico descrito en la tabla 1 (1-7). Se han planteado diversas hipótesis para justificar este patrón de comportamiento hematológico (8) . En ellas se han implicado un estado de hipercoagulabilidad, una reactividad propia de la inflamación grave con endotelitis como consecuencia directa de la acción del virus y la propia situación de hipoxia derivada del distrés frecuentemente presente (9, 10) . En todo caso, parece cierto que los pacientes con enfermedad COVID-19 grave, presentan un riesgo elevado de desarrollo de complicaciones cardiovasculares. Destacan en particular los eventos trombóticos, habiéndose descrito una incidencia global de tromboembolismo venoso de alrededor del 25% (11) y una incidencia de complicaciones trombóticas en pacientes críticos del 31% (12). Además, se ha objetivado que un incremento de la trombosis microvascular a nivel pulmonar podría tener un papel importante en el curso de la insuficiencia respiratoria (11, 13). Por otro lado, la presencia de enfermedad cardiovascular previa es un factor de riesgo de enfermedad grave y de mortalidad. Además, para el manejo de estos pacientes, se debe tener en cuenta la interacción potencial de su tratamiento habitual con fármacos utilizados en el tratamiento del COVID-19, por lo que se pueden requerir modificaciones del tratamiento habitual. En estas circunstancias, es importante establecer la terapia anticoagulante profiláctica o terapéutica que pueda beneficiar a estos pacientes. El objetivo de los autores, con la limitación que la falta de evidencia supone, es ofrecer recomendaciones de manejo para estos pacientes que, deberán ser revisadas y modificadas según la experiencia clínica y la aparición de nuevas evidencias. Analizando el patrón característico de aumento de DD y de fibrinógeno, se puede inferir la sospecha de una situación de incremento de la actividad procoagulante que conlleva como consecuencia un incremento de la actividad fibrinolítica. Fisiopatológicamente, pueden coexistir una situación de coagulación intravascular diseminada (CID) junto a lo que se ha denominado "coagulopatía inducida por la sepsis" (CIS) (14-16) (tabla 2). A este respecto, la literatura es escasa, y aplicando los puntos de corte del DD previamente propuestos para pacientes críticos (17) , se ha descrito la presencia de CID en sólo el 8.7% de casos (16 de 183 pacientes). Sin embargo, se encontró en el 71% de los pacientes que fallecieron (2). El aumento de DD se ha visto relacionado, no sólo con mayor gravedad clínica (deterioro de la insuficiencia respiratoria) sino también con un aumento de la vascularización pulmonar y el desarrollo de microtrombos en su interior (18) . Los pacientes con patología grave relacionada con la infección por COVID-19, particularmente los ingresados en las unidades de críticos (UCC), se encuentran habitualmente en reposo, conectados a ventilación mecánica, bajo sedación y, con frecuencia, en tratamiento con bloqueantes neuromusculares. Además, la hipoxia y la actividad inflamatoria propia de esta patología puede determinar una situación procoagulante, con implicación de múltiples mediadores, que se ha documentado en casos de sepsis (19). Por ello, se puede decir que estos pacientes presentan un riesgo particularmente elevado de desarrollo de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), siendo necesario que se evalúe éste en todos los casos (11, 20) . En el momento actual, los resultados publicados en algunos trabajos hacen suponer una tendencia al aumento de la ETEV en los pacientes con infección por COVID-19 (12, 21-24). Algunas referencias publicadas hasta el momento sugieren que la administración de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) puede ser beneficiosa en estos pacientes (2, 12), -En los pacientes, con infección por COVID-19, ingresados en las plantas de hospitalización, se recomienda la administración de tromboprofilaxis farmacológica, siendo de elección la HBPM. Se sugiere ajustar la dosis según el peso y la función renal. -En los casos con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH), se sugiere plantear como alternativa la administración de fondaparinux (2.5 mg/24h sc) ( Las gestantes tienen un riesgo 4-5 veces superior de padecer ETEV que la no gestante, debido a cambios hormonales, mecánicos (por el aumento del útero grávido con dificultad del retorno venoso en miembros inferiores y pelvis) y a la disminución de la movilidad secundaria a la ganancia ponderal. Por ello, habitualmente se evalúan los riesgos de trombosis durante la gestación y el puerperio y se establece el tratamiento profiláctico con HBPM según la presencia de estos. Existen muy pocos datos referentes a la infección por COVID-19 durante el embarazo. Sin embargo, los existentes acerca de la infección por otros coronavirus similares (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS-CoV] o Middle East Respiratory Syndrome [MERS-CoV]), hacen extrapolable el posible efecto del COVID-19 en la mujer embarazada. Se sugiere que la infección por COVID-19 se asocia a un estado de hipercoagulabilidad, y a pesar de que no existe ningún estudio que aporte evidencia suficiente para establecer recomendaciones en las pacientes embarazadas infectadas, se ha propuesto plantearlas teniendo en cuenta los factores de riesgo trombótico y los datos analíticos que se han mostrado predictores de mala evolución. Sin embargo, por razones obvias, no es posible considerar el DD en el contexto del periparto, por lo que los parámetros que se deben tener en cuenta como predictores de un estado de hipercoagulabilidad se restringen en este contexto al fibrinógeno (dado que en la gestante y sobre todo en la puérpera los niveles suelen ser más elevados, el punto de corte de riesgo trombótico podría situarse en 7 g/L en lugar de en 5 g/L), la ferritina plasmática y el recuento de plaquetas. Para la redacción de las recomendaciones de tromboprofilaxis en la mujer gestante con infección por COVID-19, se han valorado las recomendaciones existentes en el contexto de las trombofilias en mujeres embarazadas (26) (27) (28) , dado que en las publicaciones específicas del manejo de la paciente embarazada no se contempla el manejo de la terapia antitrombótica (29-31). En relación con la finalización del embarazo, se considera que tanto la vía como el momento del parto deben ser evaluados de forma individual y multidisciplinar (28) . De acuerdo con el documento técnico multidisciplinar sobre el "Manejo de la mujer embarazada y el recién nacido con COVID-19" (31), ante la posibilidad de finalizar el embarazo mediante cesárea, de no haber contraindicación, la anestesia neuroaxial (espinal, epidural o combinada) es la técnica recomendada para su realización. -Se recomienda valorar los factores de riesgo trombóticos durante la gestación y el puerperio. Se han descrito diversas interacciones farmacológicas entre los fármacos anticoagulantes o antiagregantes con los fármacos que se administran habitualmente en el tratamiento para el control de la infección por COVID-19. En la tabla 3 se recogen los que se consideran más significativos, si bien para una información más extensa se puede consultar la página web de la referencia (32) . Las indicaciones de anticoagulación crónica son bien conocidas, e incluyen fibrilación auricular, ictus, antecedentes recientes de ETEV o portadores de válvulas cardíacas mecánicas (33) . En los pacientes con infección por COVID-19 que estuvieran en tratamiento con un fármaco anticoagulante oral, ya sea del tipo antivitamina K o anticoagulante oral directo, se debe mantener la anticoagulación independientemente del curso de la enfermedad, siempre que no se asocien eventos hemorrágicos, proponiéndose el cambio a anticoagulación parenteral (34) . Sin embargo, dado el gran número de interacciones de los fármacos anticoagulantes administrados por vía oral con la medicación necesaria en este proceso y las modificaciones en su biodisponibilidad en los pacientes críticos, el régimen de anticoagulación debe basarse en la administración de fármacos parenterales. Si bien es posible el empleo tanto de HNF como de HBPM, se prefiere HBPM por la facilidad de los regímenes terapéuticos y la no necesidad de monitorización de la anticoagulación excepto en situaciones de insuficiencia renal. -Se recomienda mantener la anticoagulación en los pacientes que la precisen según sus indicaciones. Se debe recomendar la continuación del tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico (AAS) en aquellos pacientes que lo estuvieran tomando previamente o que desarrollen una patología que lo requiera. No se han descrito interacciones importantes de AAS con los fármacos de uso habitual en estos enfermos. Por el contrario, debido a las interacciones con lopinavir/ritonavir (32), se desaconseja la administración de clopidogrel (disminución de la conversión del fármaco a su metabolito activo, y por tanto disminución de su efecto farmacológico), así como de ticagrelor (aumento de la concentración plasmática). En los pacientes en los que sea necesaria la terapia dual (AAS más un inhibidor del receptor P2Y12), se recomienda el prasugrel por tener menor número de interacciones. -AAS: se recomienda continuar el tratamiento con AAS en los casos indicados de prevención secundaria instaurados con anterioridad a la enfermedad. -Clopidogrel: no se recomienda su empleo por la potencial disminución de su efecto al interaccionar con lopinavir/ritonavir. En caso necesario, valorar sustitución por Prasugrel. -Ticagrelor: no se recomienda su empleo por el potencial aumento de su efecto al interaccionar con lopinavir/ritonavir. Si se administra en monoterapia y no existe contraindicación, valorar su sustitución por AAS o por prasugrel. -Prasugrel: se recomienda su empleo frente a clopidogrel o ticagrelor en los casos en los que sea necesaria la administración de un antiagregante tipo inhibidor del receptor P2Y12. -Terapia dual: en los pacientes en los que se precise administrar una terapia dual (AAS + inhibidor de P2Y12) se sugiere como alternativa a la asociación AAS + prasugrel el mantenimiento de AAS junto a la administración de dosis terapéuticas de HBPM. En la infección por COVID-19 no se ha descrito una incidencia significativa de complicaciones hemorrágicas a pesar de las alteraciones referidas en los test de hemostasia que se emplean habitualmente en clínica. En relación con el TP, las alteraciones podrían calificarse en general de menores, dado que el alargamiento que se produce es de escasa significación clínica. Cabe destacar la normalidad en los resultados obtenidos en el TPTa que se observa en la gran mayoría de pacientes críticos con infección por COVID-19. Estos resultados sugieren que la capacidad hemostática se encuentra dentro de la normalidad, no existiendo tendencia hemorrágica y por lo tanto no precisando de la corrección de dichos test de hemostasia de forma empírica. Se ha observado un descenso moderado en la concentración plasmática de AT, alcanzando niveles de alrededor del 80% de actividad (2). Dado que este descenso no implica en general una alteración clínicamente significativa, no recomendamos su sustitución de forma sistemática. La fibrinólisis que se observa en este escenario clínico, determinada por un aumento casi sistemático de los niveles plasmáticos de DD como se ha señalado anteriormente, parece proceder de la lisis de los microtrombos formados a nivel de la microvasculatura, en el contexto de una reacción inflamatoria con implicación de múltiples mediadores celulares y bioquímicos. En ausencia de experiencia de uso en este contexto, parece prudente desaconsejar el empleo de cualquier antifibrinolítico en los casos de sangrado en pacientes con infección por COVID-19. No existe experiencia en el empleo de test viscoelásticos para el manejo de las complicaciones hemorrágicas de los pacientes graves con infección por COVID-19, por lo que no es posible establecer ninguna recomendación en este escenario. Sin embargo, en los casos de hemorragia aguda grave, pueden servir de apoyo en la toma de decisiones, aplicando parámetros similares a casos de pacientes con hemorragia aguda grave en otros contextos clínicos. Con estos antecedentes, proponemos las recomendaciones que se desarrollan a continuación, modificadas a partir de las publicadas recientemente (20, 35 La infección grave por COVID-19 afecta con mayor frecuencia a pacientes con diversas comorbilidades, entre las que cabe destacar las enfermedades cardiovasculares, por lo que un porcentaje no desdeñable de pacientes estarán en tratamiento con fármacos antiagregantes o anticoagulantes, cuya gestión es imprescindible para su buen manejo. Además, las alteraciones de la hemostasia que se observan en los pacientes con infección por COVID-19, pueden implicar un riesgo mayor de desarrollo de patología trombótica, por lo que la administración precoz de HBPM debe formar parte del tratamiento habitual. Finalmente, las complicaciones hemorrágicas que eventualmente pueden aparecer en estos pacientes deben tratarse con sumo cuidado, dado el estado protrombótico y la etiología multifactorial que pueden presentar. Difference of coagulation features between severe pnaeumonia induced by SARS-CoV2 and non-SARS-CoV2 COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia Clinical pathology of critical patient with novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19) Advance in the Management of Sepsis-Induced Coagulopathy and Disseminated Intravascular Coagulation New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: A retrospective analysis of a nationwide survey Towards Definition, Clinical and Laboratory Criteria, and a Scoring System for Disseminated Intravascular Coagulation Use of soluble fibrin antigen instead of D-dimer as fibrin-related marker may enhance the prognostic power of the ISTH overt DIC score Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19) Anticoagulant modulation of inflammation in severe sepsis Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19 COVID-19 Complicated by Acute Pulmonary Embolism High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients Thromboinflamation and the hypercoagulability of COVID-19 Acute Pulmonary Embolism Associated with COVID-19 Pneumonia Detected by Pulmonary CT Angiography Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy Antithrombotic Therapy, and Pregnancy. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Management of inherited thrombophilia in pregnancy Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian metaanalysis Expert consensus for managing pregnant women and neonates born to mothers with suspected or confirmed novel coronavirus (COVID-19) infection Documento técnico Manejo de la mujer embarazada y el recién nacido con COVID-19 -Interactions with Experimental COVID-19 Therapies. Disponible en: www.covid19-druginteractions.org Manejo perioperatorio y periprocedimiento del tratamiento antitrombótico Recomendaciones sobre el tratamiento antitrombótico durante la pandemia COVID-19