key: cord-0725724-nh1zu0yu
authors: Quesada, J. A.; López-Pineda, A.; Gil-Guillén, V. F.; Arriero-Marín, J. M.; Gutiérrez, F.; Carratala-Munuera, C.
title: Período de incubación de la COVID-19: revisión sistemática y metaanálisis
date: 2020-10-01
journal: Rev Clin Esp
DOI: 10.1016/j.rce.2020.08.005
sha: 0f28fba07e7dd36aae66bed27f5292bb32022dac
doc_id: 725724
cord_uid: nh1zu0yu

Background and objective. The incubation period of COVID-19 helps to determine the optimal duration of the quarantine and inform predictive models of incidence curves. Several emerging studies have produced varying results; this systematic review aims to provide a more accurate estimate of the incubation period of COVID-19. Methods. For this systematic review, a literature search was conducted using Pubmed, Scopus/EMBASE, and the Cochrane Library databases, covering all observational and experimental studies reporting the incubation period and published from 1 January 2020 to 21 March 2020.We estimated the mean and 95th percentile of the incubation period using meta-analysis, taking into account between-study heterogeneity, and the analysis with moderator variables. Results. We included seven studies (N= 792) in the meta-analysis. The heterogeneity (I2 83.0%, p< 0.001)was significantly decreased when we included the study quality and the statistical model used as moderator variables (I2 15%). The mean incubation period ranged from 5.6 (95%CI: 5.2 to 6.0) to 6.7 days (95% CI: 6.0 to 7.4) according to the statistical model. The 95th percentile was 12.5 days when the mean age of patients was 60 years, increasing 1 day for every 10 years. Conclusion. Based on the published data reporting the incubation period of COVID-19, the mean time between exposure and onset of clinical symptoms depended on the statistical model used, and the 95th percentile depended on the mean age of the patients. It is advisable to record sex and age when collecting data in order to analyze possible differential patterns. Antecedentes y objetivo. El período de incubación de la COVID-19 ayuda a determinar la duración óptima del período de cuarentena y a crear modelos predictivos de curvas de incidencia. Se han reportado resultados variables en recientes estudios y, por ello, el objetivo de esta revisión sistemática es proporcionar una estimación más precisa del período de incubación de la COVID-19. Métodos. Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de Pubmed, Scopus / EMBASE y la Cochrane Library, incluyendo todos los estudios observacionales y experimentales que reportaban un período de incubación y que se habían publicado entre el 1 de enero y el 21 de marzo de 2020. Se estimó la media y el percentil 95 del período de incubación mediante metaanálisis, teniendo en cuenta la heterogeneidad entre los estudios y el análisis con variables moderadoras. Resultados. Se incluyeron siete estudios (N = 792) en el metaanálisis. La heterogeneidad (I2 83,0 %, p <0,001) disminuyó significativamente cuando se tuvo en cuenta la calidad del estudio y el modelo estadístico utilizado como variables moderadoras (I2 15%). El período medio de incubación oscilaba entre 5,6 (IC 95 %: 5,2 a 6,0) y 6,7 ​​días (IC 95 %: 6,0 a 7,4) según el modelo estadístico utilizado. El percentil 95 fue de 12,5 días cuando la edad media de los pacientes era de 60 años, aumentando 1 día por cada 10 años de edad. Conclusión. Según los datos publicados sobre el período de incubación de la COVID-19, el tiempo medio entre la exposición y la aparición de los síntomas clínicos depende del modelo estadístico utilizado y el percentil 95, de la edad media de los pacientes. Se recomienda registrar el sexo y la edad en la recogida de los datos para poder analizar los posibles patrones diferenciales.

Antecedentes y objetivo. El período de incubación de la COVID-19 ayuda a determinar la duración óptima del período de cuarentena y a crear modelos predictivos de curvas de incidencia. Se han reportado resultados variables en recientes estudios y, por ello, el objetivo de esta revisión sistemática es proporcionar una estimación más precisa del período de incubación de la COVID-19.

Métodos. Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de Pubmed, Scopus / EMBASE y la Cochrane Library, incluyendo todos los estudios observacionales y experimentales que reportaban un período de incubación y que se habían publicado entre el 1 de enero y el 21 de marzo de 2020. Se estimó la media y el percentil 95 del período de incubación mediante metaanálisis, teniendo en cuenta la heterogeneidad entre los estudios y el análisis con variables moderadoras.

Resultados. Se incluyeron siete estudios (N = 792) en el metaanálisis. La heterogeneidad (I 2 83,0 %, p <0,001) disminuyó significativamente cuando se tuvo en cuenta la calidad del estudio y el modelo estadístico utilizado como variables moderadoras (I 2 15%). El período medio de incubación oscilaba entre 5,6 (IC 95 %: 5,2 a 6,0) y 6,7 días (IC 95 %: 6,0 a 7,4) según el modelo estadístico utilizado. El percentil 95 fue de 12,5 días cuando la edad media de los pacientes era de 60 años, aumentando 1 día por cada 10 años de edad.

Conclusión. Según los datos publicados sobre el período de incubación de la COVID-19, el tiempo medio entre la exposición y la aparición de los síntomas clínicos depende del modelo estadístico utilizado y el percentil 95, de la edad media de los pacientes. Se recomienda registrar el sexo y la edad en la recogida de los datos para poder analizar los posibles patrones diferenciales.

Palabras clave 6 de confianza [IC] del 95 %: 4,1 a 7,0) y un percentil 95 de la distribución de 12,5 días (IC 95 %: 9,2 a 18,0). 8 El período de incubación medio en 88 viajeros procedentes de Wuhan fue de 6,5 días (IC 95%: 5,6 a 7,9), mientras que el percentil 95 fue de 11,3 días (IC 95%: 9,1 a 15,7). 9

Lauer et al. 10 analizaron los datos disponibles públicamente para 181 casos confirmados de China, estimando una mediana del período de incubación de 5,1 días (IC 95%: 4,5 a 5,8) y un percentil 97,5 de la distribución de 11,5 días (IC 95%: 8,2 a 15,6). El percentil 95 del período de incubación puede indicar cuántos días es necesario extender el período de cuarentena para asegurar la ausencia de enfermedad entre los individuos expuestos sanos.

Varios de estos primeros informes consideran el período de incubación como una variable simétrica y estiman la media a través del punto medio; sin embargo, esto lleva a una sobreestimación de la distribución del período de incubación. El período de incubación se puede estimar por distribuciones paramétricas tales como las distribuciones Gamma, Weibull o LogNormal. 12

Hasta el momento, la OMS asume que el período de incubación de la COVID-19 se sitúa entre 1 y 14 días 4 , y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (ECDC) considera que el período medio es de 5,1 días. 13 Se ha realizado una revisión sistemática de los estudios de investigación publicados con el fin de proporcionar una estimación más precisa del período de incubación de la COVID-19.

La revisión sistemática y el metaanálisis se han realizado de acuerdo con los ítems de referencia para publicar Protocolos de Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis: Declaración PRISMA-P 2015. 14 Estrategia de búsqueda y criterios de selección la Biblioteca Cochrane, con todos los documentos publicados desde el 1 de enero de 2020 hasta el 21 de marzo de 2020, sin restricciones de idioma. Durante el proceso de selección, dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente todos los documentos obtenidos mediante la estrategia de búsqueda. Tras examinar los títulos y resúmenes para eliminar los estudios no relacionados, se recuperó el texto completo de todos los registros restantes y se comprobaron en función de los criterios de elegibilidad. Se resolvieron los desacuerdos mediante la discusión y se consultó a un tercer autor de la revisión cuando fue necesario.

De cada estudio se recogió la siguiente información: primer autor, fecha de publicación, origen de los datos, tamaño de la muestra, edad media y rango de edad, porcentaje de hombres en la muestra, el modelo estadístico utilizado, período medio de incubación con su IC del 95 %, desviación estándar (DE) y rango intercuartílico (IQR), y percentil 95 con su IC del 95 %.

Dado que la COVID-19 se identificó por primera vez en diciembre de 2019 y ante la actual pandemia que azota al mundo, no existen todavía estudios experimentales sobre el período de incubación, y muchos de los estudios de investigación existentes tienen por objeto proporcionar Se realizó un metaanálisis de los datos para la media y el percentil 95 del período de incubación, aplicando un modelo de efectos aleatorios y evaluando la variabilidad entreestudio mediante el Tau 2 y la heterogeneidad mediante el test Q de Dixon y el estadístico I 2 de Higgin. 16 En los casos en que no se disponía de la DE, esta se estimó utilizando el IC del 95 % después de obtener los registros, de acuerdo con la fórmula:

determina el período de incubación en dos muestras diferentes, por lo que se incluyeron sus resultados en el metaanálisis como si provinieran de dos estudios separados.

El primer estudio se publicó el 29 de enero de 2020 y el último el 18 de marzo de 2020. Se analizaron las variables moderadoras para identificar y eliminar la heterogeneidad observada (tabla 7 2). La inclusión del modelo estadístico de distribución y la calidad como variables moderadoras condujo 8 a una reducción significativa de la heterogeneidad (I 2 ), pasando del 83 % al 15 %. 9

En la parte derecha de la Figura 2 se muestra la estimación global del período medio de incubación según 10 la calidad del estudio y el modelo estadístico utilizado. Los estudios de baja calidad proporcionan 11 estimaciones más bajas del período medio de incubación que oscilan entre 4,9 y 6,0 días. Los estudios 12 de alta calidad proporcionan estimaciones de 5,6, 6,1 y 6,7 días, según los modelos LogNormal, Gamma 13 y Desconocido, respectivamente. 14 Tabla 2. Estimación de los días de incubación con variables moderadoras. Los resultados del presente estudio muestran que el período medio de incubación de la COVID-19 es de 32 5,6 días (IC del 95%: 5,1 a 6,1) y puede variar según el modelo utilizado para su estimación y la calidad 33 del estudio. El percentil 95 de su distribución es de unos 11,2 días (10,7 a 11,8), y varía según la edad 34 media de los pacientes, aumentando 1 día cada 10 años. 35

La OMS opera bajo el supuesto de que el período de incubación es de 1 a 14 días 4 , mientras que el 36 ECDC 13 utilizó la estimación de Linton et al. 18 y Li et al. 8 de un período medio de 5,1 días en un informe 37 técnico publicado el 23 de marzo de 2020. En la presente revisión sistemática y metaanálisis se han 38 tenido en cuenta todos los datos publicados hasta la fecha, lo que da lugar a una estimación de 5,6 días, 39 diferencia no es grande, podría afectar a la modelización predictiva de las curvas de incidencia que están 41 construyendo los diferentes equipos de investigadores epidemiológicos. 28, 29 42

En informes recientes se ha sugerido que tanto la incidencia como la severidad de las infecciones por 43 COVID-19 difieren según el sexo, especialmente entre los grupos de edad 10,20,23 . Asimismo estos 44 hallazgos plantean la posibilidad de que la distribución del período de incubación también podría 45 depender en cierta medida del sexo y la edad. No se pudo evaluar esta posibilidad en la presente 46 revisión, ya que los estudios no desglosaban sus datos según el sexo de los pacientes. 47

La presente revisión sí ha mostrado que el período medio de incubación estimado puede variar 48 dependiendo del modelo paramétrico utilizado y de la calidad del estudio, como se evidencia en el 49 análisis de las variables moderadoras (Tabla 2). Este fenómeno debe interpretarse con cautela, ya que 50 podría haber variables sociodemográficas y clínicas no cuantificadas o heterogeneidad en la calidad de 51 las fuentes de datos que podrían explicar estas diferencias. 52

En cuanto al percentil 95 de la distribución del período de incubación, los resultados de esta revisión 53 muestran que este es de unos 11,2 días (IC 95 %: 10,7 a 11,8), un día más que la estimación de Linton et 54 al. 18 , similar a los resultados de Backer et al. 9 de 11,3 días y los de Lauer et al. 10 que estiman 11,5 días 55 con un percentil 97,5. Cuando se incluye la edad media de los pacientes como variable moderadora, el 56 percentil 95 aumenta 1 día cuando la edad media aumenta 10 años. Por lo tanto, el período de 57 incubación depende de la edad del paciente. 58

El percentil 95 del período de incubación es un factor importante para establecer la duración correcta 59 de la cuarentena 30 , especialmente para los profesionales de la salud durante esta emergencia sanitaria 60 mundial. Los resultados del metaanálisis muestran el límite superior del IC del 95 % a los 13,6 días para 61 la estimación del percentil 95, cuando la edad media de los pacientes es de 60 años. 62

La estimación del período de incubación conlleva la dificultad inherente de establecer el momento 63 exacto de la exposición al virus entre los pacientes estudiados. La principal limitación de este estudio ha por los estudios incluidos. Para hacer frente a esta limitación se evaluó la calidad de los datos 66 comunicados, excluyendo los estudios de baja calidad. 67

El posible sesgo en los informes observado en los funnel plots (Figura suplementaria S1 y Figura S2. Ver 68 material suplementario) podría ser otra limitación. Sin embargo, se han incluido todos los estudios 69 publicados que cumplían los criterios de elegibilidad porque se consideró que este sesgo no es aplicable 70 a este tipo de estudios descriptivos sin comparación de grupos. 71

Otra limitación del presente metaanálisis ha sido que los datos procedían de pacientes con síntomas. 72

Sin embargo, Mizumoto et al. 31 estiman que el 17,9 % de los casos son asintomáticos, y por lo tanto, 73 nuestros hallazgos no pueden ser extrapolados a esta población. 74

El tiempo medio desde la exposición a la COVID-19 y la aparición de los primeros síntomas varía entre 76 5,6 y 6,7 días según el modelo estadístico utilizado, incluyendo estudios de alta calidad. El percentil 95 77 del período de incubación varía de acuerdo con la edad media de los pacientes, aumentando 1 día 78 cuando la edad media aumenta 10 años. 79

Tanto los modelos predictivos de las curvas de incidencia como los períodos de cuarentena prescritos 80 deben tener en cuenta estas cifras. Es aconsejable recopilar datos sobre la edad y el sexo al calcular el 81 período de incubación para analizar las posibles diferencias en los patrones epidemiológicos basados en 82 estas variables. 83

Agradecemos a Megan Harris sus comentarios que han mejorado mucho el manuscrito. 85

Declaraciones de interés 86 los sectores público, comercial o sin fines de lucro. 90

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