key: cord-0713987-a152y2ld
authors: Issam, Nessaibia; Lazhari, Tichati; Tayeb, Bouarroudj; Dafne, Siciliano; Zihad, Bouslama; Tarek, Merad; Abdelkrim, Tahraoui
title: Mécanismes possiblement impliqués dans les effets anti-viraux de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine – Quelle réalité pour le traitement de la Covid-19?
date: 2021-07-13
journal: Toxicologie Analytique et Clinique
DOI: 10.1016/j.toxac.2021.07.003
sha: 4ca4b228e368b6efe5d33569adcad0d884cb3abb
doc_id: 713987
cord_uid: a152y2ld

La chloroquine (CQ) et l’hydroxychloroquine (HCQ) sont connues pour inhiber l'acidification du lysosome et empêcher la fusion de vésicules endocytiques. Cette inhibition de la fusion est probablement susceptible d'interférer avec le trafic endocytaire, provoquant un scénario d'"embouteillage" qui bloquerait le transport efficace du SARS-CoV-2 dans la cellule hôte. De plus, la caractérisation de CQ/HCQ en tant qu'inhibiteurs de l'endocytose à large spectre semble associée à un mécanisme de modulation du taux d'expression du phosphatidylinositol (PICALM). En dépit de la mise à disposition d'au moins cinq vaccins anti-Covid-19 désormais largement employés ; comprendre les mécanismes possiblement impliqués dans les effets anti-viraux de la CQ et l’HCQ sont d'un grand intérêt, car leur connaissance pourrait aider à identifier si les doses utilisées lors des essais cliniques jusqu'à présent ont assuré un rapport risques/bénéfices optimal. Cette thérapie CQ/HCQ doit suivre un algorithme précis destiné à réduire les effets indésirables liés aux médications. Chloroquine (CQ) and its derivative, hydroxychloroquine (HCQ), are known to prevent acidification of lysosomes, resulting in the inhibition of endocytic vesicle fusion. Prevention of lysosome fusion is likely to interfere with endocytic trafficking, causing a "bottleneck" scenario that might block efficient transport of SARS-CoV-2 to and from the host cell membrane. Besides, the characterization of both CQ and HCQ as broad-spectrum inhibitors of endocytosis might be associated with an expression rate modulation mechanism. Despite the availability of at least five Covid-19 vaccines that are now widely used; understanding the mechanisms possibly involved in the anti-viral effects of CQ and HCQ is of great interest, as knowledge of them could help identify whether the doses used in clinical trials to date have provided an optimal risk/benefit ratio. This CQ/HCQ therapy must follow a precise algorithm designed to reduce medication-related adverse effects.

De récents essais cliniques réalisés dans plusieurs laboratoires et des études sur cultures cellulaires suggèrent qu'un médicament développé il y a soixante-dix ans contre la malaria, la chloroquine (CQ, Fig.1 ), possède une efficacité thérapeutique potentielle contre la Covid-19. Maladie à coronavirus, ou Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), cette infection virale à prolifération accélérée (1,5 à 3,5 % d'indice de contagiosité) causant 6,1% de cas critiques, conduit à la mort par pneumonie chez environ 3% des patients contaminés [1] . Compte tenu de plusieurs résultats préliminaires d'essais scientifiques controversés, la Food and Drug Administration (FDA), l'organisme chargé de l'homologation des médicaments sur le territoire américain, a accordé une autorisation d'"utilisation d'urgence" (EUA) de la CQ et de son dérivé hydroxychloroquine (HCQ ; Fig.1 ) uniquement pour certains patients Covid-19 hospitalisés présentant les difficultés respiratoires les plus graves. Pour la FDA, cela ne signifie pas que ces médicaments soient déclarés efficaces mais que, dans des circonstances spécifiques, les hôpitaux peuvent l'utiliser de façon à combattre la Covid-19 [2] . Aujourd'hui, la situation a complètement changé avec la multiplication des articles démontrant l'inefficacité de ces molécules pour aussi bien prévenir que réduire les symptômes de la Covid-19.

Il ne faut surtout pas oublier que l'emploi de la CQ et/ou de la HCQ comporte des risques de survenue d'effets secondaires néfastes, notamment des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, malaises abdominaux) [3] , voire une insuffisance hépatique fulminante [4] , une nécrolyse épidermique toxique [5] et une myocardiotoxicité qui peut se manifester sous forme d'une anomalie de l'intervalle QT [6, 7] . Il convient de signaler également des effets sur la pigmentation oculaire après une exposition prolongée à la substance médicamenteuse, des changements pigmentaires progressifs peuvent se développer, allant jusqu'à la maculopathie [8] , et quelques cas de manifestations psychiatriques inquiétantes, par exemple : agitation, désorientation, confusion, sentiment de tristesse, persécution, accès de violence, perte de jugement et des idées suicidaires [8] .

Bien que de nombreuses expériences sur les animaux suggèrent que l'HCQ est probablement moins toxique que la CQ, les essais cliniques validés en faveur de cette affirmation font défaut [8] . Leurs toxicités pourraient être liées à la très longue demi-vie et au large volume de distribution de ces deux médicaments. En contrepartie, malgré la présence d'au moins cinq vaccins anti-Covid-19 qui sont aujourd'hui largement utilisés, dont trois privilégiés au Royaume-Uni, dans l'Union Européenne et aux États-Unis (Pfizer-BioNTech, Moderna, ainsi que celui d'Oxford-AstraZeneca), il demeure important d'évaluer les effets prophylactiques et/ou thérapeutiques potentiels des médicaments qui sont cliniquement approuvés pour d'autres indications. En sus, la CQ ainsi que son dérivé, la HCQ, existent depuis deux décennies en tant que médicaments sûrs au coût abordable, destinés à être utilisés à titre de mesures prophylactiques au sein des régions où le paludisme reste endémique mais aussi en tant que remèdes quotidiens de maladies auto-immunes. Il convient toutefois de faire preuve de prudence car bien que des études précliniques in vitro aient montré que la CQ et l'HCQ ont une potentialité thérapeutique, les mécanismes antiviraux induits par ces molécules semblent toujours spéculatifs [8] .

Le recours à la CQ ou l'HCQ proposé dans le cadre du traitement de la Covid-19 est basé sur un ensemble de données précliniques préliminaires in vitro attestant que ces médicaments exercent des propriétés antivirales contre le SARS-CoV-2 [9, 10] . La majorité de ces études a révélé une capacité substantielle de la CQ et de la HCQ à inhiber toute réplication virale avec une toxicité faible ou nulle. De manière plus précise, diverses expériences ont montré que la CQ et l'HCQ empêchent différents types de CoV de se répliquer, entre autres le SARS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-CoV-2 [11] [12] [13] [14] .

D'autres dérivés de la CQ tels que l'amodiaquine, la ferroquine et l'hydroxyferroquine ont pareillement démontré une activité antivirale [15] . Fait intéressant à noter, alors que la HCQ ne fait preuve d'aucune efficacité significative pour réduire la réplication du SARS-CoV félin [9, 10] , il a récemment été démontré qu'elle avait un puissant effet inhibiteur in vitro sur la réplication de SARS-CoV-2 [16] . Néanmoins, il n'existe que très peu de travaux robustes montrant la réalité in vivo d'éventuels effets antiviraux de la CQ et de l'HCQ dans des modèles animaux validés [9, 10] . Dans l'une de ces études, il a été rapporté que la CQ réduisait de manière significative la diffusion ainsi que la réplication du hCoV-OC43 au niveau du système nerveux central des souris [8] , et dans une autre [17] , elle augmentait le taux de survie de souris nouveau-nées infectées par le hCoV-OC43 lorsque leurs mères étaient traitées par la CQ, probablement grâce au transfert placentaire ou via le lait maternel [9, 10] . En revanche, chez des primates tels que les macaques rhésus et cynomolgus utilisés aux fins du développement de modèles expérimentaux pour le Covid-19, l'administration d'une forte dose de HCQ (dose de charge 30 mg/kg suivie de 15 mg/kg) n'a pas entraîné de réduction de la charge virale malgré une pénétration importante du médicament dans les tissus pertinents ciblés par ce virus [18] . De même, la prophylaxie par HCQ à dose standard s'est avérée inefficace sur le modèle de maladie du macaque rhésus [19] . Les furets comme les hamsters se sont révélés également permissifs à l'infection par le SRAS-CoV-2, ce qui en fait de bons modèles pré-cliniques. Des études menées sur des hamsters syriens ont révélé que l'HCQ administré à une dose standard (6,5 mg/kg) ou à une dose élevée (50 mg/kg) n'a pas empêché la transmission du virus et a eu un effet insignifiant sur la réplication virale et la progression de la maladie [20, 19] .

Différentes opinions de cliniciens ont été exprimées à propos de la sécurité comme de l'efficacité de CQ/HCQ lors du traitement anti-Covid-19. Un impact bénéfique de la CQ (200 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ou de la CQ plus azithromycine (500 mg le jour 1, puis 250 mg/jour durant les 4 jours suivants) sur la négativité virale au jour 6 a été rapporté conformément à un essai clinique ouvert non randomisé en France [21] , sur des patients Covid-19 traités avec la CQ (20 patients) ou des témoins non traités (16 patients). Par ailleurs, selon une seconde enquête, Gautret et al. (2020) ont rapporté qu'au jour 6 après inclusion, 70% des patients étaient guéris avec 600 mg de HCQ (200 mg trois fois par jour pendant 10 jours) contre 12,5% avec les patients du groupe contrôle (P = 0,001) [22, 23] . Cependant ces premiers résultats n'ont pas pu être confirmés dans plusieurs autres études plus récentes [24, 25] .

En fonction des détails relatifs à un essai clinique en Chine (ChiCTR2000029741), une efficacité de 50 % du phosphate CQ (5 jours) a été observée en cas de Covid-19, versus 20 % pour la combinaison lopinavir/ritonavir (5 jours) chez des patients chinois atteints de pneumonie [26] . D'ailleurs, les patients qui suivent un traitement à la CQ (10 jours) montrent de meilleurs résultats que ceux traités par lopinavir/ritonavir [28, 13] . Les mêmes observations ont été rapportées avec le phosphate CQ administré à 100 patients chinois atteints d'une infection Covid-19, en termes de diminution de la charge virale [17] . Gao et al. (2020) ont aussi signalé que le médicament était actif pour inhiber l'exacerbation de la pneumonie, améliorer les examens d'imagerie pulmonaire, et raccourcir l'évolution de la maladie de Covid-19 [29] .

Cependant, les premières preuves de cette efficacité étaient faibles, ce qui a entraîné la prolifération d'un certain nombre d'essais, étudiant les avantages de la HCQ et d'autres options de traitement. Parmi ces essais à échantillons de grande taille figurent :

• L'essai DISCOVERY, étudie des paramètres cliniques axés sur la mort et l'hospitalisation, coordonné en France,

• L'essai RECOVERY, porte sur la survie, la décharge, ainsi que sur la nécessité d'une veinothérapie et d'une thérapie de remplacement rénal, coordonné avec l'université d'Oxford (Royaume-Uni),

• L'essai SOLIDARITY, examine la progression du coronavirus ou l'amélioration de la survie, est coordonné par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), Les principales conclusions de ces études, dont la plus importante à ce jour, l'essai RECOVERY, montrent qu'aux doses utilisées, la CQ ou la HCQ (avec ou sans AZM) n'est pas efficace pour réduire la charge virale, la prophylaxie post-exposition, améliorer la survie ou réduire le besoin d'assistance respiratoire chez les patients hospitalisés [30] [31] [32] .

Un des facteurs qui pourrait expliquer les divergences entre essais et l'inefficacité tient au moment d'administration par rapport au stade de la maladie. Ce facteur temps est très important, autant que la dose (Tableau 2 et 3). L'HCQ s'est avérée systématiquement efficace contre le virus lorsqu'elle était administré de manière précoce dans le cadre d'une consultation ambulatoire sinon pour des patients hospitalisés (aucune mortalité ni événement indésirable grave n'a été constaté).

Les mécanismes précis par lesquels la CQ et l'HCQ pourraient agir pour atténuer les infections dues au Covid-19 sont évidemment d'un grand intérêt, car leur connaissance pourrait aider à identifier de nouveaux candidats prophylactiques ou thérapeutiques. La CQ est une base faible qui se retrouve piégée dans des organites à faible pH pourvus de membrane, ce qui interfère avec leur acidification [46] . Chez les parasites plasmodiques responsables du paludisme, la CQ et l'HCQ s'accumulent au niveau de la vacuole digestive où elles préviennent la détoxification de l'hème en fonction du pH, permettant ainsi de récupérer les acides aminés (Fig. 2) .

Cet effet séquestrant survient également à l'intérieur de toutes les cellules vivantes des mammifères : Un traitement par CQ ou HCQ devra provoquer la montée du pH. Les hypothèses relatives aux effets antiviraux induits par la CQ comprennent l'inhibition de la fusion/réplication virale dépendante du pH et le blocage de la glycoprotéine de l'enveloppe virale, ainsi qu'une glycosylation des protéines du récepteur (hôte) [46, 47] . En outre, il apparaît probable que la CQ agit sur la cellule hôte, indépendamment de son action antivirale directe, en atténuant l'expression des facteurs et des récepteurs proinflammatoires qui risqueraient de déclencher un syndrome de détresse respiratoire aiguë, lequel constitue la principale cause de mortalité associée au coronavirus [48] .

Selon une étude publiée en février 2020 [49] , le SARS-CoV-2 aurait un diamètre compris entre 60 nm et 140 nm, une forme (sphérique) rappelant les nanoparticules synthétiques couramment utilisées pour de nombreuses applications telles que le diagnostic des maladies, la délivrance des médicaments et la vaccination. Par conséquent, il se peut que l'un des mécanismes responsables des effets de la CQ contre le SARS-CoV-2 soit une diminution générale de la capacité des cellules à réaliser l'endocytose en raison d'une suppression de la protéine d'assemblage de la clathrine liant le phosphatidylinositol, également connue sous le nom de PICALM [49] (Fig. 3) .

Il est établi que d'autres virus à couronne pénètrent dans la cellule hôte via une endocytose par l'intermédiaire de récepteurs, bien qu'une fusion directe avec la membrane plasmique ait déjà été rapportée. A titre d'exemple, le virus HCoV-NL63 (coronavirus humain) se fixe au récepteur-enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE2), ce qui déclenche son passage au sein des cellules par endocytose [50] . Des mécanismes d' endocytose clathrine-dépendante (CME) ainsi que des mécanismes d'endocytose indépendants de la clathrine ont été décrits concernant la pénétration du coronavirus du syndrome respiratoire dans les cellules humaines [51] . Il est d'ailleurs établi que le SARS-CoV-2 utilise des mécanismes similaires d'entrée cellulaire impliquant spécifiquement l'enzyme-récepteur ACE2 dans la membrane plasmique.

Par ailleurs, la suppression de la fusion endosome-lysosome produite par la CQ ou l'HCQ interfère au niveau du trafic endocytaire général, dont le recyclage des récepteurs membranaires, qui serait nécessaire au moment de la pénétration cellulaire du coronavirus. Or, certains travaux antérieurs ont indiqué que la CQ a certes une activité anti-SARS-CoV en culture cellulaire, y compris lorsqu'elle a été administrée après l'absorption du virus, mais elle ne modifie aucunement les taux d'ACE2 à la surface des cellules [8] . Les doses potentiellement thérapeutiques de CQ sont donc sans impact substantiel sur la glycosylation de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV. Au contraire, ces doses altèrent la glycosylation terminale du récepteur ACE2 et affecte la liaison virale [8, 52] .

Dès leur entrée dans la cellule après endocytose, les protéines des spicules à la surface du virion sont clivées par des protéases endosomales résidentes, en particulier les cathepsines, qui sont activées par acidification de l'endosome. Ce clivage provoque un changement de conformation de ces protéines, qui permet la fusion de l'enveloppe virale et de la membrane endosomale. L'inhibition de l'acidification endosomale engendrée par la CQ modifie probablement cet événement de fusion, en bloquant le virus dans les endosomes.

L'empoisonnement sous antipaludiques n'est pas seulement un fait historique, d'ailleurs le 21 mars 2020, deux personnes au Nigeria ont été hospitalisées suite à un surdosage d'hydroxychloroquine. Le 23 mars 2020, un homme aux côtés de son épouse s'est présenté à l'urgence en Arizona après avoir ingéré du phosphate de chloroquine dans une tentative apparente de prévention du virus SARS-CoV-2. L'homme est mort peu de temps après avoir ingéré l'agent [53] . De plus, certains pharmaciens communautaires ont rapporté un pic récent de nouvelles prescriptions d'hydroxychloroquine, notamment beaucoup étaient prescrites de manière inappropriée par des prescripteurs pour eux-mêmes ou pour leurs familles [53] .

Pareil surdosage de CQ/HCQ débouche sur une dépression myocardique ainsi que de profondes hypotensions du fait de la vasodilatation. Cette bradycardie avec les rythmes d'échappement ventriculaire résulte d'une altération de l'automaticité voire la conductivité du myocarde due au blocage des canaux sodiques et potassiques. En cas de cardiotoxicité, les ECG montrent un élargissement des QRS, un bloc cardiaque auriculo-ventriculaire ou encore un allongement de l'intervalle QT [54] . La CQ peut également provoquer des crises d'épilepsie souvent réfractaires au traitement standard [55] . Parallèlement, les intoxications pédiatriques demeurent préoccupantes, car 1 à 2 comprimés de CQ /HCQ suffisent quant à provoquer une toxicité potentiellement mortelle chez l'enfant de bas âge [56] . À des doses thérapeutiques, la chloroquine comme l'hydroxychloroquine font parfois apparaître une forme d'hémolyse chez les personnes atteintes de troubles enzymatiques génétiques tels que la porphyrie ou le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) [57] . L'hypoglycémie représente un autre effet secondaire sérieux exercé, bien que rarement, par HCQ. En effet, les preuves issues d'études in vitro et cliniques soulignent son rôle dans la réduction de la glycémie. Il semble que L'hydroxychloroquine augmente les niveaux plasmatiques d'insuline après une régulation négative de sa dégradation intracellulaire [58] .

D'autres effets indésirables de type psychiatrique quelquefois neuromusculaire ont pu être associés à l'utilisation d'HCQ, particulièrement en cas d'un traitement prolongé. Parmi ces effets indésirables figurent l'anxiété, l'agitation, la dépression, et les changements de personnalité. Nous mentionnons aussi, la confusion, les maux de tête, neuropathie, convulsions, troubles visuels tout comme des éventuelles manifestations réversibles du SNC [59] .

La pandémie Covid-19 s'est propagée de manière incontrôlée au point d'arriver à des taux de morbidité et/ou de mortalité considérables dans de nombreux pays. Dans cette situation sans précédent, les cliniciens ont essayé toutes sortes de traitements afin d'endiguer la progression de cette maladie. L'un des traitements qui a fait l'objet d'une grande attention est l'utilisation empirique de la CQ et de l'HCQ. Bien qu'il n'existe pas de données cliniques solides et suffisantes pour justifier leur utilisation, plusieurs pays ont inclus la CQ et/ou l'HCQ dans des protocoles de traitement de la Covid-19 [60] , y compris chez des patients gravement atteints. A ce jour, les études cliniques qui ont été conduites selon des protocoles scientifiquement validés sont quasi toutes négatives [61] [62] [63] , ce qui devrait conduire à abandonner complètement l'utilisation de ces molécules pour d'éventuels traitements à visée aussi bien thérapeutique que prophylactique.

Alors que la CQ et l'HCQ affichaient des résultats in vitro prometteurs, ceux-ci n'ont donc pas été traduits en essais in vivo significatifs. Bien que quelques rares essais cliniques aient suggéré certains effets bénéfiques de la CQ et/ou de l'HCQ chez des patients atteints de la Covid-19, la plupart sont toujours considérés comme préliminaires [22, 64] . En outre, au moins sept de ces essais en cours ont été annulés sinon arrêtés (nous ignorons si cela découle d'effets négatifs, d'une inefficacité ou de raisons budgétaires). Par contre, l'emploi de virions pseudotypés ayant les mêmes spicules que le SARS-CoV-2 aurait un intérêt si l'objectif était de déterminer les conditions requises pour son entrée dans la cellule au moyen d'un système simplifié, et l'immunofluorescence pourrait permettre de visualiser la localisation intracellulaire des virions sous traitement par la CQ et/ou l'HCQ.

Plusieurs effets toxiques sont associés à ces médicaments [3] [4] [5] , le plus préoccupant étant la possibilité d'allongement de l'intervalle QT et le risque des torsades de pointes, qui est une arythmie potentiellement mortelle [6, 65, 66] . D'ailleurs, nous ne savons actuellement pas dans quelle mesure il y aurait un risque additif ou synergique lié à une association de ces substances avec des antiviraux tels que l'AZT [66] . Autrement dit, il est difficile d'envisager leur prescription en l'absence d'un cycle de recherche complet, d'une vision claire vis-à-vis de l'efficacité, voire de la sécurité de la CQ et/ou de l'HCQ. Devant cette incertitude, il est souhaitable d'être conscient des risques potentiels tout en rationalisant strictement l'utilisation de ces médicaments jusqu'à ce que des essais cliniques randomisés supplémentaires soient disponibles au moment de déterminer précisément leurs mécanismes anti-SARS-CoV-2, incluant la suppression de l'endocytose dans les cellules hôtes. Selon toute probabilité, à moins que des doses plus élevées ne soient testées dans le cadre de futurs essais, il n'y a guère de raisons d'être optimiste quant à la réutilisation de la CQ ou de l'HCQ, avec ou sans AZM face au COVID-19. L'arrêt de l'utilisation de l'HCQ dans les grandes études qui en résulte marque effectivement la fin de la réorientation de la CQ ou de l'HCQ pour lutter contre l'infection par COVID-19, mais des doutes subsisteront quant à savoir si les doses utilisées jusqu'à présent présentaient un rapport risque/bénéfice optimal.

La Covid-19 est apparue comme la pire pandémie du siècle à ce jour, qui se propage rapidement. La CQ et/ou l'HCQ, en raison de leurs propriétés antivirales et immunomodulatrices in vitro, ont été testées pour les infections par le SARS-CoV-2. Les premiers résultats positifs de plusieurs petites analyses ont suscité l'enthousiasme autant que l'approbation de ce médicament selon diverses directives. Il se trouve que l'HCQ présente divers modes d'action, notamment une certaine altération de l'environnement acide à l'intérieur des lysosomes, le blocage de l'endocytose, la libération d'exosomes, et la fusion phagolysosomique au niveau des cellules hôtes. Un ou plusieurs de ces mécanismes pourraient agir contre cette infection virale, et ainsi réduire la mortalité qui y est liée. Toutefois, plusieurs publications récentes [67, 25] ont remis en question l'intérêt de l'HCQ, notamment du fait de sa cardiotoxicité, particulièrement lorsqu'elle est combinée avec l'azithromycine. De plus, l'efficacité clinique, aussi bien thérapeutique que prophylactique, de la CQ et l'HCQ vis à vis de la COVID-19, semble aujourd'hui fortement mise en doute [68, 31] . Des investigations supplémentaires restent nécessaires pour tenter de comprendre pourquoi ces médicaments qui ont fait la preuve de leur efficacité anti-SARS-CoV-2 in vitro semblent en réalité dénués de tout intérêt clinique vis à vis de la Covid-19.

All authors read and approved the manuscript.

Conflict of Interest: The authors declare that they have no conflict of interest.

Funding: The authors declare no specific funding for this work.

A special thank you to Boudoumi Fatiha Djeradi Chaima, Nessaibia Hiba and Mohamed without them this work will never be done. 

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