key: cord-0712139-ukv44mgk
authors: Buhl, Timo; Beissert, Stefan; Gaffal, Evelyn; Goebeler, Matthias; Hertl, Michael; Mauch, Cornelia; Reich, Kristian; Schmidt, Enno; Schön, Michael P.; Sticherling, Michael; Sunderkötter, Cord; Traidl‐Hoffmann, Claudia; Werfel, Thomas; Wilsman‐Theis, Dagmar; Worm, Margitta
title: COVID‐19 und Auswirkungen auf dermatologische und allergologische Erkrankungen
date: 2020-08-21
journal: J Dtsch Dermatol Ges
DOI: 10.1111/ddg.14195_g
sha: bfd87236a8fe33a7c2f133c29386e02beb6bd552
doc_id: 712139
cord_uid: ukv44mgk

Die durch das Coronavirus SARS‐CoV‐2 verursachte Krankheit COVID‐19 hat sich zu einer Pandemie entwickelt. Bei der Betrachtung von dermatologischen und allergologischen Krankheiten, die potenziell von COVID‐19 betroffen sind, stehen wir vor komplexen Herausforderungen, die Pathogenese und Beeinflussung verschiedener immunologischer Signalwege einschließen. Medizinische Behandlungen müssen daher im Zusammenhang mit dieser Infektion oft neu bewertet und in Frage gestellt werden. Dieser Übersichtsartikel fasst den aktuellen Wissensstand zu COVID‐19 hinsichtlich der wichtigsten dermatologischen und allergologischen Erkrankungen zusammen. Es werden aber auch die medizinischen Bereiche beschrieben, für die keine ausreichenden Daten vorliegen. Unter Zusammenfassung der publizierten Daten und grundsätzlicher pathophysiologischer Überlegungen werden hier Schlussfolgerungen für das Management unserer Patienten während der Pandemie gezogen. Wir konzentrieren uns auf häufige Hauterkrankungen mit komplexer immunologischer Pathogenese: Psoriasis, Ekzeme einschließlich atopischer Dermatitis, Typ‐I‐Allergien, blasenbildende Autoimmundermatosen, Kollagenosen, Vaskulitiden und Hautkrebserkrankung. Da viele weitere Hauterkrankungen verwandte oder vergleichbare immunologische Reaktionsmuster aufweisen, können pathophysiologisch ähnliche entzündliche Dermatosen möglicherweise auch mit ähnlichen therapeutischen Überlegungen und Schlussfolgerungen während der Pandemie behandelt werden. Daher soll diese Übersicht Behandlungsempfehlungen auf der Basis bisher publizierter Daten und Empfehlungen zu Therapieentscheidungen auch über die hier diskutierten, häufigsten Erkrankungen hinaus liefern.

(1) Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Göttingen, Deutschland (2) Niedersächsisches Institut für Berufsdermatologie, Universitätsklinikum Göttingen, Deutschland Summary COVID-19, caused by the coronavirus SARS-CoV-2, has become pandemic. A further level of complexity opens up as soon as we look at diseases whose pathogenesis and therapy involve different immunological signaling pathways, which are potentially affected by COVID-19. Medical treatments must often be reassessed and questioned in connection with this infection.

This article summarizes the current knowledge of COVID-19 in the light of major dermatological and allergological diseases. It identifies medical areas lacking sufficient data and draws conclusions for the management of our patients during the pandemic. We focus on common chronic inflammatory skin diseases with complex immunological pathogenesis: psoriasis, eczema including atopic dermatitis, type I allergies, autoimmune blistering and inflammatory connective tissue diseases, vasculitis, and skin cancers. Since several other inflammatory skin diseases display related or comparable immunological reactions, clustering of the various inflammatory dermatoses into different disease patterns may help with therapeutic decisions. Thus, following these patterns of skin inflammation, our review may supply treatment recommendations and thoughtful considerations for disease management even beyond the most frequent diseases discussed here.

Die durch das Coronavirus SARS-CoV-2 verursachte Krankheit COVID-19 hat sich zu einer Pandemie entwickelt. Die Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion auf das Immunsystem und die Modulation oder Unterdrückung durch pharmakologische Interventionen wurden im Hinblick auf die klinischen Auswirkungen der verschiedenen Zytokine und zellulären Funktionen eingehend analysiert [1]. Eine weitere Komplexitätsebene eröffnet sich, sobald wir uns mit Krankheiten befassen, deren Pathogenese und Therapie verschiedene immunologische Signalwege einschließen, die potenziell von COVID-19 betroffen sind. Bei dieser Infektion müssen medizinische Therapien oft neu bewertet und hinterfragt werden. Diesbezüglich besteht jedoch noch immer beträchtliche Unsicherheit, und wir befinden uns aktuell in einer Phase mit rasch zunehmenden Daten zu verschiedenen Krankheiten bei SARS-CoV-2-Infektionen. Sowohl das medizinische Wissen als auch die Literatur über COVID-19 und dessen Behandlungsmöglichkeiten wachsen in einem überwältigenden Tempo [2] [3] [4] [5] .

Dieser Übersichtsartikel konzentriert sich auf häufige Hauterkrankungen mit komplexer immunologischer Pathogenese: Psoriasis, Ekzeme einschließlich atopischer Dermatitis, Typ-I-Allergien, blasenbildende Autoimmundermatosen, Kollagenosen, Vaskulitiden und Hautkrebs. Da mehrere andere entzündliche Hauterkrankungen verwandte oder vergleichbare immunologische Reaktionen zeigen, wurde kürzlich eine Gruppierung (Cluster) entzündlicher Dermatosen in sechs immunologische Krankheitsmuster vorgeschlagen [6] . Folgt man also diesen Mustern der Hautentzündungsformen, so kann unsere Übersicht Behandlungsempfehlungen und Überlegungen zur Therapie auch über die hier diskutierten häufigsten Erkrankungen hinaus liefern (Tabelle 1).

Wie andere respiratorische Virusinfektionen kann eine SARS-CoV-2-Infektion die Psoriasis verschlimmern [7] . zentral an der komplexen Immunpathophysiologie von Ekzemen und assoziierten Erkrankungen beteiligt sind, können SARS-CoV-2-Infektionen bei Ekzempatienten mit Komorbidität wie Asthma bronchiale/chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), eosinophile Ösophagitis oder schweren Allergien relevant werden [22] . Eine SARS-CoV-2-induzierte Lymphopenie kann die antivirale Immunität beeinträchtigen und dient derzeit als Biomarker für die Schwere der Krankheit. Gleichzeitig liegt hier ein mögliches Ziel für eine Intervention durch Stimulation der Lymphozytenproliferation oder Verhinderung der Apoptose, um das Risiko einer schweren Erkrankung zu verringern [22] . Vorläufige Daten deuten auf eine direkte Infektion von T-Lymphozyten mit SARS-CoV-2 hin, die auch zytotoxische Auswirkungen auf infizierte T-Zellen haben kann [23] . Infolge der Hygieneempfehlungen während der Pandemie für häufigeres Händewaschen und Desinfektionsmaßnahmen steigt die Prävalenz des Handekzems auch bei bisher nicht betroffenen Personen signifikant an [24, 25] . Eine topische Basistherapie sowie die spezifische Pharmakotherapie mit topischen Glukokortikosteroiden (GKS) und Calcineurininhibitoren sollte nach den geltenden Leitlinien einschließlich UV-Lichttherapien eingeleitet oder fortgesetzt werden. Da Exazerbationen der Hauterkrankung die Immunität der Patienten negativ beeinflussen können, sollte die systemische Behandlung von Ekzempatienten mit den zugelassenen immunmodulierenden Medikamenten einschließlich Immunsuppressiva fortgesetzt werden, wie auch von der Europäischen Taskforce für atopische Dermatitis (ETFAD) empfohlen [26] .

Wird bei einem Ekzem-Patienten unter Systemtherapie COVID-19 diagnostiziert, sind interdisziplinäre Risikoabschätzungen für die Entscheidung erforderlich, ob die Systemtherapie fortgesetzt oder unterbrochen werden soll. Diese Entscheidungen sollten vorzugsweise in Zentren der tertiären Versorgung getroffen werden [27] . Bei atopischer Dermatitis können immunmodulierende Medikamente auch den Schweregrad von Asthma bronchiale/chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und weiteren assoziierten Erkrankungen kontrollieren. Daher ist ein Abbruch eines stabilen Behandlungsregimes mit immunmodulierenden Medikamenten möglicherweise nicht vorteilhaft [28] . Bei Patienten mit ausschließlicher Hauterkrankung wie einem Handekzem scheint jedoch das Pausieren immunmodulierender Therapien im Falle von COVID-19 weniger problematisch zu sein, da Schübe der Hauterkrankung während der kritischen Zeit der Virusinfektion tolerierbar sein können. Wann immer die immunmodulierende Therapie gestoppt wird, müssen die Patienten in den folgenden Wochen mit einem umfassenden topischen Behandlungskonzept und präzisen Anweisungen zur Kontrolle der Hauterkrankung versorgt werden. Bei diesen Personen steht eine gute Überwachung von Begleiterkrankungen im Vordergrund. Die Gabe von Biologika kann sogar für Patienten mit COVID-19 von Vorteil sein, da eine therapeutische Zytokin-Blockade ohne Beeinträchtigung der Virus-Elimination die hyperinflammatorischen Wirtsreaktionen hemmen kann [11] .

Wenn bei Patienten während der Pandemie mit einer Systemtherapie begonnen werden muss, können ausschließlich anekdotische Daten die folgenden theoretischen Überlegungen unterstützen. In der Regel beeinflussen konventionelle systemische immunmodulierende Medikamente wie Glukokortikoide, Ciclosporin, Azathioprin oder Methotrexat die zelluläre Immunantwort hauptsächlich durch Hemmung der Lymphozytenfunktion und -aktivierung. Retinoide oder gegen Typ-2-Immunreaktionen gerichtete Therapeutika wie Dupilumab beeinflussen die Immunabwehr gegen eine Virusinfektion in geringerem Maße und sind daher möglicherweise in der Therapie vorzuziehen [29] . Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, zeigten keine Zunahme systemischer Infektionen, und das Auftreten eines Eczema herpeticatum war im Vergleich zur Placebobehandlung signifikant seltener. 

Blasenbildende Autoimmundermatosen (AIBD) sind eine heterogene Gruppe potenziell lebensbedrohlicher Erkrankungen, die charakteristischerweise mit Blasen und Erosionen auf der Haut und/oder den Schleimhäuten nahe der Hautoberfläche auftreten [35] [36] [37] [38] [46] . Letztere haben sich bei schwerem COVID-19 als vielversprechend erwiesen [35, 47] . Andere schlagen vor, die immunmodulatorische Therapie bei Bedarf beizubehalten, um unkontrollierte Schübe mit hoher Morbidität und Mortalität zu vermeiden. Bei Patienten mit COVID-19 und AIBD können Immunsuppressiva unterbrochen und GKS mit einem Prednisonäquivalent von > 10 mg/Tag reduziert werden. Topisch applizierte GKS, systemisch verabreichte GKS mit einem Prednisonäquivalent von ≤ 10 mg/Tag, Dapson (bei normalen Hämoglobinwerten), Doxycyclin/Tetracyclin, Colchicin und IVIG können weiter verabreicht werden [45] .

Gegenwärtig laufen mehrere klinische Studien zur Behandlung von COVID-19, darunter werden Inhibitoren der proinflammatorischen IL-6, IL-1α und JAK1/2 erprobt. Diese Mediatoren sind jedoch wahrscheinlich nicht zentral an der Pathophysiologie der AIBD beteiligt [35, 36] , [48] . Im Gegensatz dazu wurde die C5-Aktivierung als entscheidend für die Läsionsbildung beim experimentellen bullösen Pemphigoid und Schleimhautpemphigoid identifiziert [49] [50] [51] . Da die Hemmung von C5 zu einer sofortigen klinischen Verbesserung von schwerem COVID-19 führen kann [52] , sollte seine Blockade theoretisch sowohl COVID-19 als auch Pemphigoid-Erkrankungen lindern. Insgesamt sollten die positiven entzündungshemmenden Wirkungen gegen die potenziell bedrohlichen Auswirkungen einer Hemmung der antiviralen Immunität in der aktuellen Situation gut abgewogen werden [53] .

Bislang wurden sieben italienische Patienten mit AIBD und COVID-19 publiziert [54] [55] [56] . Von den vier Patienten mit bullösem Pemphigoid, die wegen ihres schweren COVID-19 stationär behandelt werden mussten, starben drei, während sich einer erholte [55] . In einer Umfrage der AIBD-Task Force der EADV wurden bis zum 30.04.2020 in 51 

Systemische Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes (SLE) oder Sklerodermie (SSc) sind mit erhöhten Konzentrationen von IL-6, TNFα, IL-17 und IL-23 assoziiert, die autoreaktive T-Zellen und Autoantikörper induzieren können. Zu SLE und SSc bei Infektionen mit SARS-CoV-2 liegen nur wenige Daten vor, bisher keine zu kutanem LE, Morphea oder Dermatomyositis [58] .

Kürzlich wurde über den klinischen Verlauf von COVID-19 bei 17 SLE-Patienten berichtet [59] . Alle Patienten erhielten dauerhaft Hydroxychloroquin (HCQ), 71 % Prednison unter 10 mg/Tag und 41 % andere Immunsuppressiva. Während COVID-19 wurde bei SLE-Patienten eine höhere Rate von Dyspnoe, Kopfschmerz und Diarrhoen im Vergleich zur chinesischen Allgemeinbevölkerung aus der Gegend von Wuhan festgestellt [33, 60] . Die Mehrheit der Patienten (76 %) entwickelte eine virale Pneumonie, 65 % mit respiratorischer Insuffizienz und 29 % mit akutem Atemnotsyndrom. Alle Patienten wurden hospitalisiert, und zwei Patienten starben während des vierwöchigen Beobachtungszeitraums. Keiner der SLE-Patienten zeigte während COVID-19 neue klinische Manifestationen oder eine Verschlechterung des LE. In einer weiteren Studie an 165 italienischen SLE-Patienten wurden klinische Daten über den Kontakt und die Infektion mit COVID-19 gesammelt [61] . 77 % der Patienten wurden mit HCQ, 25 % mit Mycophenolsäure und 7 % mit anderen Immunsuppressiva behandelt. Zwölf Patienten (7,2 %) entwickelten COVID-19. Nur ein Patient mit bestätigter Infektion und schwerem SLE musste auf einer Intensivstation behandelt und nichtinvasiv beatmet werden. Sieben weitere SLE-Patienten entwickelten trotz Kontakt mit COVID-19-Patienten keine Infektionssymptome. Diese frühen Befunde dokumentieren den Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion beim SLE und deuten darauf hin, dass die langfristige Einnahme von HCQ weder schwere COVID-19-Infektionen verhindert, noch diese Standardbehandlung den Krankheitsverlauf beeinflusst. Die Relevanz von HCQ wird immer noch intensiv diskutiert [62] [63] [64] , und entsprechende Studien wurden gestoppt. Dennoch stellt der zeitweilige Mangel von diesem Wirkstoff eine ernsthafte Gefahr für SLE-Patienten dar, da eine stabile und wirksame Behandlung der Krankheit empfohlen wird, um die Folgen von COVID-19 zu minimieren.

In einer Reihe von Berichten über 201 COVID-19-Patienten wurden akro-ischämische Läsionen beschrieben, die einem Chilblain-LE ähneln [65] . In einer größeren retrospektiven Fallserie mit 132 Patienten aus Spanien (Durchschnittsalter 19,9 Jahre) hatten 41 % engen Kontakt zu bestätigten COVID-19-Patienten, 14,4 % wurden klinisch diagnostiziert, aber nur zwei wurden mittels PCR positiv getestet [66] . Ein Chilblain-ähnliches Muster fand sich bei 72 %, ein Erythema-multiforme-ähnliches Muster bei 28 % der Patienten. Alle publizierten Patienten hatten nur leichte Infektionssymptome und entwickelten die Hautveränderungen meist bis zu drei Wochen nach den klinischen Symptomen, die auf eine COVID-19 Erkrankung hindeuteten. Diese Hautveränderungen können durch eine SARS-CoV-2-infektionsassoziierte Vaskulopathie induziert werden [67] . Erst kürzlich wurden Beziehungen zum Kawasaki-Syndrom beschrieben, das im nächsten Abschnitt über vaskuläre Veränderungen diskutiert wird.

Eine Gruppe mit potenziell hohem Risiko für die Entwicklung schwerer COVID-19 Erkrankungen sind Patienten mit Sklerodermie und interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD). In einem Fallbericht wurde eine 57-jährige Frau mit SSc-ILD und SARS-CoV-2-Infektion beschrieben [68] . Der gegen den IL-6-Rezeptor gerichtete Antikörper Tocilizumab wurde hier vier Wochen vor der SARS-CoV-2-Infektion verabreicht, die mit leichten Symptomen auftrat. Es werden bereits größere klinische Studien durchgeführt, um Nutzen und Risiko von Tocilizumab bei COVID-19 zu evaluieren [69] .

In vielen Fallberichten und Fallserien wurden "vaskuläre Hautsymptome" bei COVID-19-Patienten beobachtet. Eine Studie aus Frankreich mit 14 bestätigten SARS-CoV-2-Patienten berichtete über akrale Chilblain-und Livedo-ähnliche Hautveränderungen sowie Purpura [70] . Fallberichte über eine zumindest klinisch bestätigte Vaskulitis der kleinen Gefäße oder eine Immunkomplexvaskulitis sind selten [71] . Es gibt stärkere (auch histologische) Evidenz zu okklusiven Vaskulopathien, insbesondere zu akralen Chilblain-ähnlichen Dermatosen, die sich bei Patienten mit COVID-19 zu häufen scheinen [72] . Histologisch zeigen sie eher eine okklusive Vaskulopathie als eine tatsächliche Vaskulitis. Livedo-ähnliche Hautveränderungen und Nekrosen traten in 6 % der Fälle in einer Studie auf und betrafen vor allem ältere Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf [65, 72] . In einem anderen Bericht aus Frankreich wurden bei 142 von 277 Patienten akrale Läsionen beschrieben; bei 75 % dieser Patienten traten Chilblain-ähnliche Hautveränderungen auf [73] . Bei Kindern wurden während der Pandemie vermehrt akrale Läsionen beobachtet, die Perniones ähneln [74, 75] . Chilblain-ähnliche Hautveränderungen könnten somit ein Zeichen für eine wenig symptomatische SARS-CoV-2-Infektion sein [70, 73] .

Bemerkenswert sind die jüngsten Fälle des SARS-CoV-2-assoziierten Kawasaki-Syndroms. Bisher wurde diese Krankheit mit noch nicht identifizierten infektiösen Auslösern in Verbindung gebracht, die bei genetisch prädis ponierten Patienten eine intensive proinflammatorische Immunantwort hervorrufen [76, 77] . In einer Studie aus Bergamo, Italien, wurde das Kawasaki-Syndrom bei Kindern nach Beginn der COVID-19-Pandemie 30-mal häufiger festgestellt als zuvor. Die betroffenen Kinder waren relativ älter und wiesen eine höhere Rate an Herzbeteiligung und Makrophagen-Aktivierungssyndrom auf, was zu arterieller Hypotonie und peripherer Hypoperfusion führte, im Vergleich zu Kindern mit Kawasaki-Syndrom vor der COVID-19-Pandemie [78] [79] [80] . Interessanterweise konnte bei der Mehrheit der Kawasaki-Patienten SARS-CoV-2 durch PCR nicht nachgewiesen werden, aber alle bis auf zwei wiesen IgG/IgM-Antikörper gegen SARS-CoV-2 auf [78, 79] . Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Verstärkung einer Immunantwort gegen das Virus und nicht die Erstinfektion selbst für das Kawasaki-Syndrom verantwortlich war. Dies deutet darauf hin, dass es sich um ein postinfektiöses, möglicherweise immunkomplexvermitteltes Entzündungssyndrom handelt [78, 80] . Die Behandlung mit intravenös verabreichten Immunglobulinen und Glukokortikoiden führte bei den meisten Patienten zur Kontrolle der Krankheit [78, 80] .

Während der COVID-19-Pandemie sollte die Verwendung von Immunsuppressiva zur Behandlung einer Vaskulitis noch stärker eingeschränkt werden, wenn es keine ausreichenden Beweise für ihre Wirksamkeit gibt, wie in den meisten Fällen von IgA-Vaskulitis oder Panarteriitis nodosa cutanea benigna. Allerdings dürfen sie bei ANCA-assoziierten und anderen Systemvaskulitiden nicht abrupt oder prophylaktisch abgesetzt werden. Während des bisherigen Höhepunktes der Pandemie wurden 162 italienische Patienten mit zuvor diagnostizierter Vaskulitis der großen Gefäße unter Behandlung befragt (67 mit Takayasu-Arteriitis, 95 mit Riesenzellarteriitis) [ [86] . Dies hat bei einigen Patienten zu der Befürchtung geführt, dass ihre dringend benötigten Behandlungen während der Pandemie aufgeschoben werden. Es ist daher wichtig, die Notwendigkeit einer Hautkrebsbehandlung mit der möglichen Morbidität und Mortalität aufgrund einer Infektion mit SARS-CoV-2 auf individueller Basis abzuwägen [87] .

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) sowie mehrere andere onkologische Gesellschaften haben Leitlinien für die Behandlung von Krebspatienten während der COVID-19-Pandemie veröffentlicht [88, 89] . Nach den ESMO-Richtlinien sollten alle Krebspatienten, die sich einer Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder Immuntherapie unterziehen, regelmäßig vor jedem Behandlungszyklus auf SARS-CoV-2-Infektionen untersucht werden. Melanompatienten mit neuer Diagnose eines invasiven Primärtumors oder mit Komplikationen bei zielgerichteten Therapien oder Immuntherapien für inoperabel fortgeschrittene Stadien III oder IV sollten für regelmäßige Besuche und die kontinuierliche Behandlung priorisiert werden [88] . Insbesondere Patienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, müssen sorgfältig auf COVID-19-Symptome kontrolliert werden, da einige Nebenwirkungen wie eine autoimmune Pneumonitis nicht immer leicht von COVID-19 differenziert werden können.

In Deutschland dokumentiert eine Task Force, bestehend aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), der Deutschen Krebshilfe und der Deutschen Krebsgesellschaft, kontinuierlich die Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf die Versorgung von Krebspatienten. Bislang gibt es keinen messbaren Mangel in der Versorgung dieser Patienten. Die große Zahl der abgesagten Termine könnte jedoch die Diagnose der frühen Tumorstadien verringern, was sich später möglicherweise in einer erhöhten Zahl weiter fortgeschrittener Stadien niederschlagen könnte. Es ist daher wichtig, den Patienten zu erklären, dass die Angst vor einer SARS-CoV-2-Infektion sie nicht von potenziell lebensrettenden Arztbesuchen abhalten sollte.

Generell sollte Patienten, die sich mit typischen Atemwegssymptomen krank fühlen, zu einer ersten Telefon-oder Videosprechstunde geraten und bis auf Weiteres sollten keine unbedachten Besuche in der Praxis oder im Krankenhaus vereinbart werden. Das medizinische Wissen sowie die diagnostischen und therapeutischen Empfehlungen zu COVID-19 und seinen Auswirkungen auf dermatologische und allergologische Erkrankungen können sich rasch ändern und müssen regelmäßig aktualisiert werden. Da enorme Anstrengungen unternommen werden, um unser Verständnis zu verbessern und optimale Behandlungsschemata für COVID-19-Patienten zu entwickeln, ermutigen wir alle Kolleginnen und Kollegen, die Homepages und die Empfehlungen der verschiedenen nationalen und europäischen Gesellschaften regelmäßig zu überprüfen, um sich über den aktuellen Stand des Patientenmanagements während der Pandemie zu informieren.

Diese Arbeit wurden mit Strukturfördermitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft durch die KFO 303 "Pemphigoid-Erkrankungen", den Exzellenzcluster 2167/1 "Präzisionsmedizin bei chronischen Entzündungen" (an E.S.) und 

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