key: cord-0709791-hdcyeo0q authors: Mortasawi, V.; Pfützner, W. title: Allergen-Immuntherapie: Facts und FAQs date: 2021-08-17 journal: Hautarzt DOI: 10.1007/s00105-021-04872-8 sha: b7be3ec9853b4af00bb37ff823c62453ea9553b7 doc_id: 709791 cord_uid: hdcyeo0q Allergen immunotherapy (AIT) is—when allergen avoidance is not sufficient—the only causative therapy of IgE-mediated allergies against aeroallergenes and Hymenoptera venoms. Allergens can be administered by either subcutaneous injection (SCIT) or sublingual application (SLIT); furthermore, oral immunotherapy in food allergy was also recently approved. Besides correct indication (positive history and diagnostics of IgE-mediated allergy, insufficient allergen avoidance) particular attention has to be payed to potential contraindications and risks. Furthermore, unwanted side effects, which may be life-threatening, can occur. In the following, frequently asked questions (FAQs) and facts in regard to the decision-making process for the implementation as well as the risk management of AIT are discussed. Die Allergenimmuntherapie (AIT; auch als Hyposensibilisierung oder spezifische Immuntherapie bezeichnet) ist eine bereits seit Langem gut etablierte Therapie zur kausalen Behandlung Ig(Immunglobulin)E-vermittelter Allergien. Aufgrund der langjährigen umfangreichen Erfahrungswerte in der Anwendung der AIT sowohl als SCIT (subkutane Immuntherapie) als auch als SLIT (sublinguale Immuntherapie) sind Dermatolog-Innen mit dieser Therapieform gut vertraut. Allerdings ändert sich auch die Faktenlage zur AIT aufgrund neuer Evidenzen beständig, insbesondere was den Umgang mit Komorbiditäten und -medikationen sowie das Management von Komplikationen angeht. Daher kann es patienten-und situationsbezogen immer wieder zu Fragen über das adäquate Verhalten bei der Anwendung der AIT kommen. Fakten und Fragen zur AITdamit beschäftigt sich dieser Beitrag anhand ausgewählter, häufig vorgebrachter Beispiele. Verhalten bei Asthma bronchiale? Eine AIT kann -zusätzlich zu einer adäquaten symptomatischen Therapie -im Rahmen der Sekundärprävention den Krankheitsverlauf eines Asthma bronchiale (AB) positiv beeinflussen [66] . Die Einleitung einer AIT ist vom Zustand der klinischen Kontrolle des AB abhängig: Bei unkontrolliertem, schwerem AB wird von einer AIT abgeraten, da schwere, potenziell fatale Reaktionen im Rahmen der AIT möglich sind [5] . Ein kontrolliertes AB hingegen stellt keine Kontraindikation dar [12, 17] . Zur Einschätzung der Therapiekontrolle kann beispielsweise ein Asthma-Kontroll-Test TM (GlaxoSmithKline GSK Hamburg, Deutschland) durchgeführt werden, der für Patient-Innen ab dem 12. Lebensjahr geeignet ist (. Abb. 1; [41] ). Mastozytose -was ist zu bedenken? Eine Mastozytose kann insbesondere bei Hymenopterengift(HG)-Allergien das Auftreten schwerer anaphylaktischer Reaktionen begünstigen [8, 65] , weshalb eine AIT dringend empfohlen wird [9] , selbst wenn ein IgE-vermittelter Mechanismus nur vermutet werden kann [48] . Zumeist wird diese gut vertragen [7, 59] , lediglich bei einzelnen MastozytosepatientInnen wurden vermehrt AIT-abhängige Nebenwirkungenbeschrieben [23, 52] Wie ist bei Einnahme von β-Blockern oder ACE-Hemmern vorzugehen? Die Einnahme von β-Blockern galt aufgrund möglicher begünstigter obstruktiver Atemwegsreaktionen, eines befürchteten erhöhten Risikos schwerer verlaufender AIT-bedingter Anaphylaxien und geringerer Effizienz einer zu deren Behand-lungerforderlichenAdrenalingabeals Kontraindikation für die Einleitung einer AIT [31, 68] . In diversen Studien konnten diese Annahmen jedoch nicht bestätigt werden [14, 51, 60] . Entgegen der vorherigen Meinung geht man ebenfalls nicht mehr von einem erhöhten Adrenalinbedarf bei einer AIT-induzierten Anaphylaxie unter β-Blocker-Einnahme aus [24, 69] . Eine Therapie mit β-Blockern gilt deshalb für die Durchführung einer AIT bei der HG-Allergie nicht mehr als Kontraindikation, wobei nach Möglichkeit kardioselektive β-Blocker zum Einsatz kommen sollten [45, 61] . Ebenso stellt die Einnahme von β-Blockern für die SLIT bei aerogenen Allergien (AA) inzwischen keine Kontraindika-tion mehr dar, wobei präparatespezifische Ausnahmen möglich und entsprechend den Herstellerangaben in der Fachinformation zu beachten sind [30, 57] . » Die Therapie mit β-Blockern ist für die Durchführung einer AIT bei HG-Allergie keine Kontraindikation Bei einer AIT mit AA müssen ACE(Angiotensin-Converting-Enzyme)-Hemmer nicht grundsätzlich abgesetzt werden [42, 45] . Divergierende Daten liegen zu möglichen Auswirkungen der Einnahme von ACE-Hemmern bei HG-Allergie vor, die aufgrund ihres pharmakologischen Wirkungsprofils mit dem Bradykininmetabolismus interferieren [44] . So zeigt eine retrospektive Studie von 2009 eine Assoziation mit schwereren anaphylaktischen Stichreaktionen bei HG-AllergikerInnen [51] . Außerdem wurde ein negativer Effekt auf die Wirksamkeit der HG-AIT und demzufolge eine Umstellung auf Alternativmedikationen diskutiert [45, 53] . Neuere Daten belegen allerdings keine nachteiligen Auswirkungen einer ACE-Hemmer-Therapie auf die HG-AIT, selbst in Kombination mit β-Blockern, sodass diese keine absolute Kontraindikation für die AIT darstellt [ gen auch für die Administration einer AIT als aussagekräftig angesehen werden könnten [18] . Diesen folgend, sollte auch bei einer längerfristigen (≥ 4 Wochen) systemischen Gabe von < 15-20 mg Prednisonäquivalent pro Tag in der Regel eine AIT-vermittelte Toleranzinduktion möglich sein. Nur sehr wenig indirekte Hinweise -basierend auf Untersuchungen zu Vakzinierungen und Immunantworten gegen Infektionserreger -finden sich in der verfügbaren Literatur zu den möglichen Effekten anderer Immunsuppressiva auf den Erfolg einer AIT. So lässt sich vermuten, dass eine AIT auch bei gleichzeitiger Therapie mit Methotrexat oder Tumor-Nekrose-Faktor-α-Inhibitoren (wohl nicht mehr aber bei deren Kombination) bzw. Hydroxychloroquin wirksam sein könnte [33, 40] . Immunsuppressiva stellt keine Kontraindikation für eine AIT dar Die Frage, inwiefern sonstige immunmodulierende Arzneimittel wie die unterschiedlichen Biologika mit einer AIT interferieren, lässt sich nicht auf Basis von entsprechenden Studiendaten beantworten. Hier sind ggf. Einzelfallentscheidungen zu treffen unter Berücksichtigung des jeweiligen Wirkungsprofils. So können insbesondere IgE-inhibierende Antikör-per wie der Anti-IgE-Blocker Omalizumab (Xolair ® , Novartis, Basel, Schweiz) oder möglicherweise auch die Th2-Immunantwort modulierende Biologika sogar supportive Effekte für die Toleranzinduktion beispielsweise durch Prävention anaphylaktischer Reaktionen (so insbesondere bei AIT von HG-Allergien oder AB) haben [36, 43] . Vorsicht ist bei erst kürzlich zugelassenen Arzneimittel dieser Wirkstoffklassen empfohlen, da die jeweiligen immunologischen Effekte noch nicht unbedingt vorhersehbar sind [42, 48, 68] . Die Applikation der Biologika sollte, ähnlich wie bei Impfungen (einschließlich Vakzinierung mit COVID-19-Impfstoffen), möglichst in einem 7-tägigen Abstand zur AIT-Gabe erfolgen Eine SLIT-Administration kann unter Berücksichtigung der präparatespezifischen Herstellerempfehlungen auch in einem kürzeren Intervall zur Biologikaverabreichung erfolgen [29] . Gibt es Einschränkungen für die AIT im Falle einer Schwangerschaft? In den bisherigen Studien gab es keine Hinweise für ein im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung höheres Anaphylaxierisiko oder eine herabgesetzte Wirksamkeit bei Fortsetzung einer bereits bis zur Erhaltungsdosis erfolgreich eingeleiteten und gut vertragenen AIT während einer Schwangerschaft [32, 54, 55] . Vielmehr kann die AIT sogar einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf bei gleichzeitig vorliegendem AB erzielen [55] . Auch wird das Risiko anaphylaktischer Reaktionen -mit potenziell schwerwiegenden Auswirkungen auch auf den Embryo bzw. Fötus -nach Insektenstichen bei Fortsetzung einer HG-AIT gesenkt [54] . Allerdings wurde auch darüber spekuliert, ob der Th2-modulierende Effekt einer AIT (wiewohl ja allergenspezifisch) sich von daher negativ auf den Verlauf einer Schwangerschaft auswirken könne, da diese durch ein primär Th2-gewichtetes Immunprofil der Schwangeren geprägt ist, um einer "Abstoßung" des allogenen Fötus vorzubeugen [11] . Studien bei HG-Allergikerinnen haben allerdings kein erhöhtes Risiko für kongenitale Malformationen, Frühgeburtlichkeit oder Aborte unter einer AIT gezeigt [37, 54] , wenngleich es Einzelberichte beispielsweise zur vorzeitigen Entbindung aufgrund einer Plazentalösung unter einer bereits vor Schwangerschaft eingeleiteten und gut vertragenen HG-AIT gibt [39] . In der Regel wird daher insbesondere bei einer HG-Allergie die Fortführung einer bereits eingeleiteten AIT empfohlen, wobei Nutzen und Risiken (potenzielle Gefährdung der Schwangeren und des ungeborenen Kindes bei anaphylaktischen Reaktionen im Rahmen einer natürlichen oder AIT-abhängigen Allergenexposition) mit der Betroffenen und ggf. auch mit behandelnder/m Gynäkologin/en zu besprechen sind [56] . Die Einleitung einer AIT in der Schwangerschaft, gleich ob als SLIT oder als SCIT, wird allerdings in den meisten Leitlinien nicht empfohlen [45, 46, 49, 61] , wenngleich insbesondere Letztere für individuelle Einzelfälle einer lebensbedrohlichen Insektengiftallergie als optional möglich diskutiert wird, gestützt auf sehr limitierte Daten ohne Hinweis auf maternale oder fetale Komplikationen [46] . Was kann man bei einer nicht vertragenen Allergenimmuntherapie tun? Bei manchen PatientInnen kommt es -v. a. im Rahmen der Einleitung einer AIT gegen HG -zu Nebenwirkungen aufgrund einer allergischen Reaktion gegen das applizierte Allergen bei (noch) nicht stabiler bzw. (situationsbedingt) temporär verminderter Allergentoleranz. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass dies für die konventionelle SCIT in etwa 0,1 % aller Injektionsbesuche der Fall ist, wobei in 97 % nur geringe Beschwerden auftraten und in ca. 0,06 % aller SLIT-Administrationen bei 0,0014 % schwere Reaktionen [26] . Begünstigende Risikofaktoren wurden insbesondere für SCIT-bedingte Nebenwirkungen ermittelt, hierzu gehören unter anderem das verwendete Allergen (insbesondere Bienengift), symptomatisches AB, Mastozytose bzw. Mastzelltryptase im Serum von ≥ 11,4 μg/l, höheres Patientenalter (> 40 Jahre), chronische Infektionen sowie situative/Summationsfaktoren wie Infekte,Anstrengung/Stress,Hitze (beispiels- Practical management of immunotherapy Validation of the REMA score for predicting mast cell clonality and systemic mastocytosis in patients with systemic mast cell activation symptoms Evidence refuting the existence of autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections Clinical aspects of hymenoptera venom allergy and venom immunotherapy Allergenspecificimmunotherapyissafeand effective in patients with systemic mastocytosis and hymenoptera allergy Mastocytosis and insect venom allergy Venom immunotherapy in patients with clonal mast cell disorders. Efficacy, safety, and practical considerations Anaphylactic reactions after discontinuation of hymenoptera venom immunotherapy. A clonal mast cell disorder should be suspected Pregnancy and hymenoptera venom allergy Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations. Document presented for the World Health Organization consultation on severe asthma Efficacy of antihistamine pretreatment in the prevention of adverse reactions to hymenoptera immunotherapy Clinical features and severity grading of anaphylaxis Immune regulation by glucocorticoids American academy of asthma, allergy & immunology membership experiencewithvenomimmunotherapyinchronic medical conditions and pregnancy, and in young children Sublingual allergen immunotherapy. Mode of action and its relationship with the safety profile Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects. A comprehensive review: infectious complications and vaccination recommendations Context-dependent effect of glucocorticoids on the proliferation, differentiation, and apoptosis of regulatory T cells. A review of the empirical evidence and clinical applications Allergen immunotherapy. A practice parameter third update Immune regulation by glucocorticoids can be linked to cell typedependent transcriptional responses Long-term outcome after venom immunotherapy Safety and effectiveness of immunotherapy in patients with indolent systemic mastocytosis presentingwithhymenopteravenomanaphylaxis Beta-2 adrenergic blockade evaluated with epinephrine after placebo, atenolol, and nadolol Venom immunotherapy in patients with clonal mast cell disorders. IgG4 correlates with protection International consensus on allergy immunotherapy Effects of systemic versus local administration of corticosteroids on mucosal tolerance Handling of allergen immunotherapy in the COVID-19 pandemic. An ARIA-EAACI statement Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe Allergenspezifische Immuntherapie: Gute Praxis und innovative Ansätze Anaphylactoid and anaphylactic reactions. Hazards of beta-blockers American academy of allergy, asthma & immunology membership experience with allergen immunotherapy safety in patients with specific medical conditions Allergen immunotherapy in patient receiving methotrexate Antihypertensive medication use is associated with increased organ system involvement and hospitalization in emergency department patients with anaphylaxis Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality Allergen immunotherapy and biologics in respiratory allergy. Friends or foes? The safety of immunotherapy during pregnancy Birchpollen immunotherapy results in long-term loss of Bet v 1-specific TH2 responses, transient TR1 activation, and synthesis of IgE-blocking antibodies Spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) mit Insektengift in der Schwangerschaft Vaccinations in adults with chronic inflammatory joint disease. Immunization schedule and recommendations for patients taking synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs Development of the asthma control test. A survey for assessing asthma control Guideline on allergen-specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases. S2k guideline of the German society for allergology and clinical immunology (DGAKI), the society for pediatric allergy and environmental medicine (GPA), the medical association of German allergologists (AeDA), the Austrian society for allergy and immunology (ÖGAI), the Swiss society for allergy and immunology (SGAI), the German society of dermatology (DDG), the German society of oto-rhino-laryngology, head and neck surgery (DGHNO-KHC), the German society of pediatrics and adolescent medicine (DGKJ), the society for pediatric pneumology (GPP), the German respiratory society (DGP), the German association of ENT surgeons (BV-HNO), the professional federation of paediatricians and youth doctors (BVKJ), the federal association of pulmonologists (BDP) and the German dermatologists association (BVDD) Use of biologics in allergen immunotherapy Bradykinin-related peptides in the venom of the solitary wasp cyphononyx fulvognathus Clinical contraindications to allergen immunotherapy. An EAACI position paper Contraindications to immunotherapy. A global Abstract Allergen immunotherapy: FAQs and facts Allergens can be administered by either subcutaneous injection (SCIT) or sublingual application (SLIT); furthermore, oral immunotherapy in food allergy was also recently approved. Besides correct indication (positive history and diagnostics of IgEmediated allergy, insufficient allergen avoidance) particular attention has to be payed to potential contraindications and risks. Furthermore, unwanted side effects, which may be life-threatening, can occur. In the following, frequently asked questions (FAQs) and facts in regard to the decision-making process for the implementation as well as the risk management of AIT are discussed. Keywords Allergy · Hymenoptera venom allergy · Risk factors · Subcutaneous injection immunotherapy · Sublingual immunotherapy approach Diagnose und Therapie der Bienen-und Wespengiftallergie (Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) und der Deutschen Gesellschaft für Kinder-und Jugendmedizin (DGKJ) in Zusammenarbeit mit der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie Diagnose und Therapie der Bienenund Wespengiftallergie EAACI guidelines on allergen immunotherapy. Allergic rhinoconjunctivitis Patients still reacting to a sting challenge while receiving conventional hymenoptera venom immunotherapy are protected by increased venom doses Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with hymenoptera venom allergy. Importance of baseline serum tryptase-a study of the European academy of allergology and clinical immunology interest group on insect venom hypersensitivity Predictors of side effects during the buildup phase of venom immunotherapy for hymenoptera venom allergy. The importance of baseline serum tryptase Predictors of clinical effectiveness of hymenoptera venom immunotherapy Venom immunotherapy in the hymenopteraallergic pregnant patient A prospective study on the safety of sublingual immunotherapy in pregnancy Anaphylaxis during pregnancy 2020) β-Blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors with sublingual immunotherapy. Are risks related to individual product safety profile? Specific immunotherapy in a pollen-allergic patient with human immunodeficiency virus infection Angiotensin-converting enzyme inhibitors do not impair the safety of hymenoptera venom immunotherapy build-up phase Hymenoptera venom immunotherapy while maintaining cardiovascular medication. Safe and effective EAACI guidelines on allergen immunotherapy. Hymenoptera venom allergy 2021) β-blockers and ACE inhibitors are not a risk factor for severe systemic sting reactions and adverse events during venom immunotherapy Vaccination and induction of autoimmune diseases Glucocorticoid hormone treatment enhances the cytokine production of regulatory T cells by upregulation of Foxp3 expression Higher mast cell load decreases the risk of hymenoptera venom-induced anaphylaxis in patients with mastocytosis Allergen immunotherapy (AIT) in asthma Immunotherapy for allergic rhinitis Pharmakoprophylaxe und Begleitmedikation bei spezifischer Immuntherapie Patients taking β-blockers do not require increased doses of epinephrine for anaphylaxis Clonal mast cell disorders in patients with severe hymenoptera venom allergy and normal serum tryptase levels