key: cord-0706171-s3k8k34a
authors: Janda, A.; Schuetz, C.; Heeg, M.; Minden, K.; Hedrich, C. M.; Kallinich, T.; Hinze, C.; Schulz, A.; Speth, F.
title: COVID-19: Behandlungsstrategien der deutschsprachigen Kinderrheumatologen: Ergebnisse einer Online-Umfrage
date: 2020-08-18
journal: Z Rheumatol
DOI: 10.1007/s00393-020-00854-8
sha: 638327e1d5bc0e7cbe3977001cdacbde6850afde
doc_id: 706171
cord_uid: s3k8k34a

BACKGROUND: Reliable data on the course and treatment of pediatric COVID-19 (“corona virus disease 2019”) in immunosuppressed patients with rheumatic diseases are missing. AIM: Delineation of individual strategies of the members of the Society for Pediatric Rheumatology (GKJR) in cases of COVID-19. METHODS: In May 2020 all GKJR members were invited to take part in an online survey. Opinion data regarding an approach using disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) in cases of COVID-19 as well as the readiness to use new therapeutic agents in patients in different stages of the disease were collected. RESULTS: A total of 71 respondents (27.3% of all contacted pediatric rheumatologists) took part in the survey. Of these 28.2% had treated patients with COVID-19. Over 95% of the respondents did not support a preventive adaptation of the anti-rheumatic treatment during the SARS-CoV‑2 pandemic. In the case of outpatients under immunosuppression with proven COVID-19 more than 50% of the respondents would refrain from administering intravenous high-dose steroids, cyclophosphamide, anti-CD20 antibodies as well as BAFF, CTLA‑4 and TNF-alpha blockades. Conversely, >70% of the respondents would continue the treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, hydroxychloroquine (HCQ), oral steroids, mycophenolate, IL‑1 blockade and immunoglobulins (Ig). In the case of inpatients 74.6% of respondents would consider targeted COVID-19 treatment. In stable patients with oxygen treatment (stage I) HCQ (18.3%), azithromycin (16.9%) and Ig (9.9%) were most frequently used. In cases of early signs (stage II) or a manifest cytokine storm (stage III) anakinra (40.8% for stage II and 46.5% for stage III), tocilizumab (26.8% and 40.8%, respectively), steroids (25.4% and 33.8%, respectively) and remdesivir (29.6% and 38.0%, respectively) were most frequently used. The need for a personalized approach based on the current clinical situation was emphasized by many respondents. CONCLUSION: The currently low prevalence of COVID-19 in Germany limits the general clinical experience. Therefore, the presented results have to be interpreted with caution and mostly as hypothetical treatment considerations. It is to be expected that there will always be a limited amount of evidence on pediatric COVID-19; therefore, a continuous and critical exchange of expert opinions on the treatment strategies is important.

Rheumatologen und Immunologen spielen eine zunehmend wichtige Rolle in der strategischen Planung des Vorgehens bei immunsupprimierten Patienten während derSARS-CoV-2-Pandemie und generell bei Patienten mit Hyperinflammationskomponente im Rahmen von CO-VID-19 ("corona virus disease 2019") [15, 20] .

Das Robert Koch-Institut (RKI) dokumentierte in Deutschland bisher 7131 COVID-19-Fälle bei Kindern (<15 Jahre alt; Stand am 19.06.2020), entsprechend 3,75 % aller in Deutschland gemeldeten Erkrankungen [24] . Stationär behandlungsbedürftige Kinder mit COVID-19 werden in Deutschland über ein Register der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie (DGPI) erfasst, an welches bislang 162 Patienten mit COVID-19-Erkrankung aus 84 Zentren (Stand in der 24. Kalenderwoche) gemeldet wurden. Dreizehn Prozent dieser Patienten waren intensivtherapiepflichtig [4, 10, 31] . Zudem werden SARS-CoV-2-Infektionen bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Grunderkrankungen anhand eines Zusatzmoduls der Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher oder im BiKeR-Register erfasst. Darüber wurden bisher bundesweit insgesamt 16 SARS-CoV-2-Infektionen bei Patienten mit rheumatischen Grunderkrankungen registriert (Stand am 12.06.2020). Eines dieser Kinder musste stationär behandelt werden und ist bedauerlicherweise verstorben [5] .

Nach derzeitigem Erkenntnisstand verlaufen Erkrankungen mit SARS-CoV-2 bei gesunden Kindern häufiger asymptomatisch oder milder als bei älteren Personen [6, 14, 22, 31] . Obwohl Kinder mit rheumatischen Erkrankungen unter immunmodulatorischer und immunsuppressiver Therapie grundsätzlich als Risikopatienten bezüglich schwer verlaufender Virusinfektionen eingestuft werden [29, 30] , handelt es sich bislang auch bei diesen Patienten in der überwiegenden Zahl der Fälle eher um milde COVID-19-Erkrankungen [17, 23] . Allerdings wurde kürzlich ein neues Hyperinflammationssyndrom ("pediatric inflammatory multisystem syndrome" [PIMS] ; oder MIS-C für "multisystem inflammatory syndrome in children") mit variablem Erkrankungsverlauf beschrieben und in Verbindung mit SARS-CoV-2 gebracht [12, 27] .

Verschiedenste Stellungnahmen und Empfehlungen zum Umgang mit pädiatrischen COVID-19-Patienten wurden bereits veröffentlicht [2, 3, 7, 8, 11, 18, 26, 32] . Die rheumatologischen und immunologischen Fachgesellschaften haben Empfehlungen für die Behandlung von immunsupprimierten Patienten im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 publiziert [3, 9, 18, 26] , welche hygienische und organisatorische Maßnahmen [3, 8, 26] , den möglichen Umgang mit vorbestehenden immunmodulierenden und immunsuppressiven Therapien während der aktuellen Pandemie [9, 18] 

Kinder · Rheumatologie · COVID-19 · Therapie · SARS-CoV-2

Background. Reliable data on the course and treatment of pediatric COVID-19 ("corona virus disease 2019") in immunosuppressed patients with rheumatic diseases are missing. Aim. Delineation of individual strategies of the members of the Society for Pediatric Rheumatology (GKJR) in cases of COVID-19. Methods. In May 2020 all GKJR members were invited to take part in an online survey. Opinion data regarding an approach using disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) in cases of COVID-19 as well as the readiness to use new therapeutic agents in patients in different stages of the disease were collected. Results. A total of 71 respondents (27.3% of all contacted pediatric rheumatologists) took part in the survey. Of these 28.2% had treated patients with COVID-19. Over 95% of the respondents did not support a preventive adaptation of the anti-rheumatic treatment during the SARS-CoV-2 pandemic. In the case of outpatients under immunosuppression with proven COVID-19 more than 50% of the respondents would refrain from administering intravenous high-dose steroids, cyclophosphamide, anti-CD20 antibodies as well as BAFF, CTLA-4 and TNF-alpha blockades. Conversely, >70% of the respondents would continue the treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, hydroxychloroquine (HCQ), oral steroids, mycophenolate, IL-1 blockade and immunoglobulins (Ig). In the case of inpatients 74.6% of respondents would consider targeted COVID-19 treatment. In stable patients with oxygen treatment (stage I) HCQ (18.3%), azithromycin (16.9%) and Ig (9.9%) were most frequently used. In cases of early signs (stage II) or a manifest cytokine storm (stage III) anakinra (40.8% for stage II and 46.5% for stage III), tocilizumab (26.8% and 40.8%, respectively), steroids (25.4% and 33.8%, respectively) and remdesivir (29.6% and 38.0%, respectively) were most frequently used. The need for a personalized approach based on the current clinical situation was emphasized by many respondents. Conclusion. The currently low prevalence of COVID-19 in Germany limits the general clinical experience. Therefore, the presented results have to be interpreted with caution and mostly as hypothetical treatment considerations. It is to be expected that there will always be a limited amount of evidence on pediatric COVID-19; therefore, a continuous and critical exchange of expert opinions on the treatment strategies is important.

Children · Rheumatic diseases · COVID-19 · Therapy · SARS-CoV-2 

Eine COVID-19 gerichtete ("off-label") Therapie zusätzlich zu einer leitlinienkonformen Standardtherapie einer Pneumonie konnten sich 74,6 % der Teilnehmer der Umfrage vorstellen. Diese Entscheidung war unabhängig von Einrichtung, Berufserfahrung sowie praktischer Erfahrung in der Behandlung von COVID-19-Patienten. Das Gesamtergebnis zu möglichen Therapieansätzen ist in . Abb. 2 dargestellt. Ein statistischer Unterschied zwischen Therapievorschlägen für Standard-und Risikopatienten wurde nicht festgestellt.

Zusätzlich zu den vorgegebenen Antworten wurde von einem Befragten der mögliche Einsatz von niedrig dosiertem Heparin und ggf. Defibrotid vorgeschlagen.

Sieben Teilnehmer der Umfrage würden eine COVID-19-gerichtete ("off-label") Therapie nur nach Rücksprache mit Kollegen aus einer universitären Einrichtung oder der Intensivstation evtl. einsetzen. Ein Teilnehmer würde intravenöse Immunglobuline nur dann anwenden, wenn das Präparat nachweislich spezifische Anti-SARS-CoV-2-Antikörper enthielte. Mehrere Kollegen hoben die Heterogenität des klinischen Verlaufs von COVID-19 hervor und betonten, dass eine Therapieentscheidung immer individuell der klinischen Situation angepasst erfolgen sollte.

Der hier präsentierte Online-Survey gibt ein aktuelles Stimmungsbild der teilnehmenden deutschen Kinderrheumatologen zum Umgang mit Rheumapatienten während der SARS-CoV-2-Pande-mie und der Behandlung von an CO-VID-19 erkrankten Kindern wieder. Im Einklang mit Empfehlungen nationaler und internationaler rheumatischer Fachgesellschaften [8, 18, 26] lehnen es >95 % der Teilnehmer der Umfrage ab, eine vorbestehende antirheumatische Dauertherapie präventiv (d. h. ohne nachgewiesene COVID-19-Infektion) zu reduzieren bzw. abzusetzen.

Im Fall von ambulanten Patienten mit beginnender COVID-19-Erkrankung haben sich fast alle Teilnehmer für eine unveränderte Fortsetzung der Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), Hydroxychloroquin und subkutanen oder intravenösen Immunglobulinen geäußert. Dies steht im Einklang mit dem aktuellen Wissensstand. Bisher gibt es keine Hinweise für einen negativen Einfluss dieser Medikamente auf den COVID-19-Erkrankungsverlauf [1, 21] . Die Mehrheit der Kollegen würde auch eine vorbestehende orale Steroidtherapie weiterführen, allerdings eine höhere Dosierung von >2 mg/kg/Tag reduzieren. Die Fortsetzung einer Steroiddauertherapie wird im Hinblick auf eine potenzielle Nebennierenrindeninsuffizienz (bei einer Vorbehandlung >14 Tage) so auch von den rheumatischen Fachgesellschaften empfohlen [8, 9] . Hingegen würden 69 % der Teilnehmer eine hoch dosierte intravenöse Steroidstoßtherapie pausieren. Im Einklang mit den Ergebnissen zur Dauertherapie kann man spekulieren, dass diese Patienten dann alternativ eine niedrig dosierte Steroid-"bridging"-Therapie mit Prednisolon ≤2 mg/kg/Tag erhalten könnten. Die klare Empfehlung gegen eine Fortsetzung von B-und T-Zell-wirksamen Medikamenten mit (immunologisch) langer Halbwertszeit wie Cyclophosphamid, JAK-Inhibitoren, Anti-CD20-und Anti-BAFF-Antikörpern sowie CTLA-4-IgG ist immunologisch nachvollziehbar [14] . Zudem würde der große Teil der Teilnehmer auch TNF-Inhibitoren und IL-12/23-Inhibitoren pausieren (s. . Abb. 1). Hingegen spricht sich eine Mehrheit für eine Fortsetzung von Dapson, Mycophenolat, Leflunomid, Methotrexat, Azathioprin und Calcineurininhibitoren aus, wobei die jeweilige Medikation dann von einem Abb. 1 8 Umgang mit vorbestehenden antiphlogistischen, immunmodulatorischen und immunsuppressiven Medikamenten bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen und gesicherter COVID-19-Erkrankung in der ambulanten Betreuung (n = 71). Die Zahlen in den Balken entsprechen dem Anteil der jeweiligen Antworten in Prozenten (abgerundet). Die leeren Balken rechts im Graph repräsentieren fehlende Antworten Teil der Kollegen in reduzierter Dosis verabreicht würde. Es ist zu vermuten, dass die Subgruppe der teils stark antiproliferativen Medikamente wie Azathioprin, Mycophenolat und Calcineurininhibitoren aus Sorge vor einem schweren Schub z. B. bei Kollagenosen und Vaskulitiden weiter fortgesetzt würden. Bei COVIDerkrankten Patienten, die eine solche fortgesetzte antirheumatische Therapie erhalten, könnten engmaschige Laborkontrollen auf Blutbildveränderungen, Leber-und Nierentoxizität sowie im Einzelfall auch immunologische Parameter wie IgG, IgM und CD4-T-Zellen die Sicherheit der Anwendung erhöhen [25] . Die Mehrheit spricht sich auch gegen eine COVID-bedingte Beendigung einer Anti-IL-1-und Anti-IL-6-Therapie aus. Dies ist ein wichtiger Aspekt, da z. B. die Beendigung einer kurz wirksamen IL1-gerichteten Therapie wie Anakinra das Risiko eines Rebound-Phänomens in sich birgt und die zugrunde liegenden (systemischen) rheumatischen oder inflammatorischen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für ein Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) mit sich bringen, eine Komplikation die auch bei einigen COVID-19-Patienten beobachtet wurde [16, 19] . Bei Präparaten, die seltener bei Kindern mit rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden, wie z. B. Dapson, mTor-Inhibitoren oder JAK-Blockade, konnte die Unsicherheit der Umfrageteilnehmer dokumentiert werden, die sich durch eine relativ hohe Zahl an fehlenden Antworten ausdrückte.

Der Einsatz möglicher COVID-19gerichteter ("off-label") Therapien in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen ist umstritten. Dreiundfünfzig (74,6 %) der Kollegen könnten sich be-reits im Frühstadium einer manifesten COVID-19-Erkrankung, bei stationärer Aufnahme wegen Sauerstoffbedarf, den Einsatz einer Off-label-Medikation vorstellen, wenn diese additiv zu einer leitlinienkonformen Pneumonietherapie und unter Berücksichtigung der individuellen klinischen Situation erfolgt. Mehr als zwei Drittel würden dieses Vorgehen erst im Stadium einer vorgeschrittenen Erkrankung befürworten, nach Beginn eines Zytokinsturms und/oder bei progredienter respiratorischer Insuffizienz (Stufe II und III der Erkrankung). Die Ausrichtung der COVID-19-gerichteten Therapie wandelt sich dabei mit zunehmender Schwere der Erkrankung. Eine Therapie mit Hydroxychloroquin und Azithromycin wurde dabei von den Teilnehmern der Studie eher in der frühen Phase der Erkrankung als relevante Option eingestuft. Die Wertig-Abb. 2 8 Mögliche COVID-19-gerichtete ("off-label") Therapieansätze (100 % entspricht 71 Teilnehmern der Umfrage; die gestrichelte Linie zeigt den Anteil der zur Off-label-Therapie bereiten Kollegen, n =53) keit der Steroidtherapie nimmt mit der Schwere der Erkrankung zu, im Stadium III würden insgesamt 33,8 % (24/71) der Kollegen den Einsatz von oralen oder intravenösen Steroiden befürworten. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) haben einen Stellenwert in allen 3 Krankheitsstadien. Die Daten für Steroide und Immunglobuline decken sich mit aktuellen Real-life-Behandlungsdaten weltweit [13] . Mit zunehmender Schwere der Erkrankung und drohendem oder bereits laufendem Zytokinsturm neigen die Kollegen zum Einsatz einer IL-1bzw. IL-6-Blockade sowie zur Gabe von Konvaleszentenplasma. Aus den vorgeschlagenen antiviralen Präparaten wurde nur Remdesivir von den Befragten in Betracht gezogen. Remdesivir würde dabei erst später im Verlauf eingesetzt, ob es dabei kombiniert mit einer Zytokinblockade erfolgen würde, bleibt aufgrund der Fragestellung des Surveys zwar offen, wird aktuell aber in einer globalen randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie untersucht [28] . Eine Kombination aus antiviraler Medikation und/oder Immunglobulingabe oder Konvaleszentenplasma auf der einen Seite mit einer antiinflammatori-schen Therapie aus Zytokininhibitoren und/oder Steroiden auf der anderen Seite könnte eine mögliche Therapiestrategie darstellen und wurde in Einzelfällen auch bereits publiziert [16] . Aktuell haben Eculizumab und JAK-Inhibitoren für die Teilnehmer der Studie keine Bedeutung in der Behandlung von CO-VID-19. Wir konnten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den in Betracht gezogenen Therapien für Standard-und Risikopatienten feststellen. Aktuelle Studien zum frühen vs. späten Einsatz COVID-19-gerichteter Therapien im Krankheitsverlauf werden derzeit für Hydroxychloroquin, Remdesivir und Tocilizumab durchgeführt (https://clinicaltrials.gov) und könnten in Zukunft ggf. eine Basis für differenzierte Empfehlung für Hochrisikopatienten schaffen.

In der Umfrage konnten nur eingeschränkt therapeutische Entscheidungsprozesse abgebildet werden. Die Heterogenität der klinischen Situation und mögliche (Kombinations-)Therapien konnte nicht berücksichtig werden. 

EMAadviceontheuseofNSAIDs for Covid-19

Critical Updates on COVID-19

API (2020) Neuartiges Coronavirus

Hospital admissioninchildrenandadolescentswithCOVID-19. Early results from a national survey conducted by the German Society for Pediatric Infectious Diseases (DGPI)

BIKER Register

Severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 (SARS-coV-2) infection in children and adolescents: a systematic review

COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health

Empfehlungen während der SARS-CoV-2/Covid 19-Pandemie

DGPI: Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (2020) Stellungnahme der DGPI, GPP, API, GKJR und STAKOB zur medikamentösen Behandlung von Kindern mit

European Centre for Disease Prevention and Control (2020) Paediatric inflammatory multisystem syndrome and SARS-CoV-2 infection in children-15

Treatments administered to the first 9152 reported cases of COVID-19: a systematic review

Hedrich CM (2020) COVID-19: immunology and treatment options

COVID-19: the new challenge for rheumatologists

Interleukin-1 receptor antagonist anakinra in association with remdesivir in severe Coronavirus disease 2019: a case report

Impacts of immunosuppression and immunodeficiency on COVID-19: a systematic review and meta-analysis

Handlungsempfehlungen der GesellschaftfürKinder-undJugendrheumatologie bzgl

Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1β inhibition

COVID-19 -Considerations for the paediatric rheumatologist

Baseline use of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus does not preclude SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19

Systematic review of COVID-19 in children show milder cases and a better prognosis than adults

How is immunosuppressive status affecting children and adults in SARS-CoV-2 infection? A systematic review

Guidelines for blood test monitoring of methotrexate toxicity in juvenile idiopathic arthritis

Paediatric Rheumatology European Society (2020) Updated PRES recommendations for coronavirus outbreak

Novel paediatric presentation of COVID-19 with ARDS and cytokine storm syndrome without respiratory symptoms

Roche initiates phase III clinical trial of Actemra/ RoActemraplusremdesivirinhospitalisedpatients with severe COVID-19 pneumonia

Medikamentöse Prophylaxe während intensivierter ImmunsuppressionbeiKindernundJugendlichen: Teil 2

Medikamentöse Prophylaxe während intensivierter ImmunsuppressionbeiKindernundJugendlichen: Teil 1

COVID-19 in hospitalized children and adolescents: a systematic review on published case series (as of 31.03.2020) and first data from Germany

Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-coV-2