key: cord-0702717-tgjbyb5r authors: Arango, Yonatan Andrés Naranjo; Henao, Juan Pablo García; Amin Ariff Farfán Cortés, Abraham Yamit; Correa, Daniela Álvarez title: Síndrome de Guillain-Barré como manifestación neurológica autoinmune asociado a COVID-19: Una revisión de la literatura date: 2021-02-27 journal: nan DOI: 10.1016/j.rcreu.2021.01.004 sha: 6420c8bf6d2990d8c6aab51379cf3365dbca05b1 doc_id: 702717 cord_uid: tgjbyb5r La enfermedad por coronavirus (COVID-19) producida por el SARS-CoV-2 ha sido un reto para los servicios de salud en todo el mundo. La pandemia se ha extendido ampliamente con más de 80 millones de casos confirmados y más de un millón de muertes a nivel mundial, por lo que ha estado bajo constante investigación para entender todos los aspectos de la enfermedad. Recientemente se han reportado varios casos de pacientes con Síndrome de Guillain-Barré asociado a COVID-19 como manifestación principal, convirtiéndola en la primera enfermedad neurológica autoinmune desencadenada por SARS-CoV-2, sin embargo, es necesario obtener más información para entender completamente los mecanismos inmunopatogénicos implicados en esta asociación. The coronavirus disease (COVID-19) caused by SARS-CoV-2 has been a challenge for health services around the world. The pandemic has spread widely, with more than 80 million confirmed cases and more than one million deaths globally. There have been many studies to understand all aspects of the disease. Recently, several cases have been reported of patients with Guillain-Barré Syndrome associated with COVID-19 as the main manifestation. As it may be one of the first autoimmune neurological diseases triggered by SARS-CoV-2, it is necessary to obtain more information to fully understand the immunopathogenic mechanisms involved in this association. La pandemia por COVID-19 ha tenido grandes repercusiones a lo largo del presente año en los servicios de salud a escala global, gran parte de los recursos sanitarios se han redirigido al manejo de este grupo de pacientes. El área de la reumatología también se ha visto enfrentada a grandes retos, principalmente con respecto a la decisión de continuar los tratamientos inmunosupresores e inmunomodulares que muchos de los pacientes reciben para mantener estable su enfermedad 1 . Es sabido que la infección por SARS-CoV-2 puede cursar con formas asintomáticas o leves, pero también existe una pequeña proporción de pacientes que desarrolla formas graves y complicaciones. La evidencia más reciente también indica la presencia de manifestaciones extrapulmonares de COVID-19 con compromiso cardiaco, gastrointestinal, cutáneo, hepático, renal y neurológico como algunos de sus ejemplos 2 . Dentro de las manifestaciones del sistema nervioso periférico se ha reportado el síndrome de Guillain-Barré en pacientes con COVID-19 3 . El presente artículo tiene como objetivo presentar un panorama actual de la pandemia por COVID-19, seguido de una breve mención de las manifestaciones neurológicas, haciendo hincapié en los aspectos más relevantes del síndrome de Guillain-Barré con el COVID-19 y los mecanismos inmunomediados propuestos de esta novedosa asociación. J o u r n a l P r e -p r o o f 3 Se realizó una búsqueda no sistemática de la literatura en las bases de datos PubMed, Science Direct y Scopus usando los términos de búsqueda «Guillain-Barré Syndrome», «COVID-19», «Coronavirus», «2019-nCoV», «SARS-CoV-2», «Severe Acute Respiratory Syndrome». No hubo restricciones de fechas durante la búsqueda. Se seleccionaron los artículos que cumplieran con los términos de búsqueda en el título o en el resumen y posteriormente se eligieron aquellos relevantes para la revisión, de donde se extrajo la información relevante para los propósitos del artículo. La búsqueda de la literatura arrojó un total de 192 artículos. Se excluyeron los artículos no relevantes para la revisión, aquellos duplicados y aquellos sin acceso a texto completo. Finalmente, se seleccionó un total de 71 artículos relevantes para la revisión de tema. En la figura 1 se presentan los resultados de la búsqueda y selección de los artículos. La enfermedad por el nuevo coronavirus (COVID-19) ocasionada por el SARS-CoV-2 se remonta a finales del año 2019, cuando surgieron cuadros de neumonía de origen desconocido en Wuhan, China 4,5 . La etiología de estas neumonías era un nuevo coronavirus llamado 2019-nCoV 6 . Dos características importantes pudieron establecerse hasta ese punto: el origen de la transmisión animal-humano y la posterior diseminación por el contacto humano-humano 7 . Tras la propagación global del virus, la Organización 11 . En el momento de la presente revisión se reportan más de 80 millones casos confirmados de COVID-19 a escala mundial, con más de un millón de muertes 12 . En Colombia, los casos confirmados ascienden a 1.626.461 y los fallecidos a 42.909 13 . Para todos los países ha representado un reto hacer control de la propagación del COVID-19, por lo que múltiples estudios han propuesto que uno de los pilares para realizar el control de brotes recae sobre una adecuada estrategia de identificación temprana de contactos de casos positivos 14, 15 . Los síntomas más frecuentes son fiebre, tos y dificultad respiratoria, pero adicionalmente se ha descrito ageusia, anosmia, mialgias, fatiga, diarrea, congestión nasal y odinofagia 16 . La característica dificultad respiratoria se puede presentar a la semana de iniciar los síntomas hasta en un 50% de los casos, pudiendo evolucionar a un síndrome de dificultad respiratoria agudo 17 . No es despreciable el porcentaje de pacientes asintomáticos, pues puede oscilar entre 2 y 79% 18 . Los principales hallazgos en las imágenes de pacientes con COVID-19 son el patrón en vidrio esmerilado y las consolidaciones alveolares 19 . Existe mayor riesgo de mortalidad en los pacientes ancianos (≥ 65 años) y aquellos con enfermedades crónicas como hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, diabetes, EPOC y cáncer 20 . La COVID-19 es una patología que puede afectar en pequeña proporción el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), comparado con la enfermedad respiratoria, Page 5 of 26 J o u r n a l P r e -p r o o f 5 pero debido a la muy apreciable cantidad de casos en el mundo, el número de aquellos con compromiso neurológico es elevado 21 . Esto afecta a personas de diferentes grupos de edad, con síntomas dentro de los cuales los más comunes a nivel del SNC son cefalea, mareo y alteraciones del estado de conciencia; a nivel del SNP se presentan alteraciones musculoesqueléticas, hiposmia e hipogeusia [22] [23] [24] . Estos síntomas pueden ser efectos directos del virus sobre el sistema nervioso o relacionarse con una respuesta inmunomediada parainfecciosa o posinfecciosa, y es posible que se presenten manifestaciones y complicaciones neurológicas de los efectos sistémicos de la COVID-19 como encefalopatía, meningoencefalitis, síndrome de Guillain-Barré y accidente cerebrovascular 21, 25 . Existen diferentes mecanismos sugeridos de invasión al sistema nervioso por parte del SARS-CoV-2, de acuerdo con los síntomas neurológicos presentados en COVID-19, entre los que se encuentran la propagación hematógena y la propagación axonal retrógrada. Los posibles mecanismos de daños neuronales son la infección del SNC y del SNP, la lesión cerebrovascular, la lesión hipóxica y la lesión inmunomediada. La tormenta de citocinas es el mecanismo inmunomediado al que se atribuye la agresión cerebral, lo que implica la sobreproducción y liberación de cantidades excesivas de leucocitos y citocinas (principalmente IL-6), lo cual lleva a la activación de macrófagos, linfocitos y células endoteliales que activan excesivamente el sistema del complemento y la cascada de coagulación. Esto resulta en una hipercitocinemia potencialmente fatal y El síndrome de Guillain-Barré (GBS, por sus siglas en inglés) es un término usado para describir un grupo de trastornos autoinmunes que tienen en común la presencia de parálisis progresiva aguda/subaguda, aunque presenten patogénesis distintas 28, 29 . La incidencia anual en los Estados Unidos y Europa oscila entre 0,81 y 1,89 (mediana 1,11) casos por cada 100.000 adultos al año, siendo más común en hombres 30 y con mayor incidencia en invierno, relacionado posiblemente con los periodos prodrómicos de algunos agentes infecciosos 29 . El GBS representa una enfermedad inmunomediada, relacionada frecuentemente con infecciones agudas previas cuyos síntomas comienzan a aparecer días a semanas después de una infección respiratoria o gastrointestinal 31 La fisiopatogenia del GBS se ha explicado por un mimetismo molecular entre el agente infeccioso y los gangliósidos (GM1, GD1, GT1, GQ1) en el axolema. Los anticuerpos (IgM e IgG) producidos contra los residuos de ácido siálico que hacen parte de los agentes infecciosos pueden unirse de igual manera al axolema y generar una reacción cruzada de anticuerpos. Los principales mecanismos efectores están determinados, en primer lugar, por la acción de macrófagos que atraviesan la membrana Page 7 of 26 J o u r n a l P r e -p r o o f 7 basal de las células de Schwann sanas y hacen contacto directo con las laminillas de mielina más externas, lo que lleva a la destrucción de la superficie de la vaina de mielina. Posteriormente, las células T que liberan citocinas y quimiocinas aumentan la permeabilidad vascular, lo que atrae más macrófagos, células T y, finalmente, las proteínas fijadoras del complemento 31 . En el GBS típico se presenta debilidad bilateral ascendente rápidamente progresiva, que comienza en las extremidades inferiores distales y suele ser bilateral, con pérdida de reflejos tendinosos profundos y dolor significativo 28, 33 . La enfermedad puede estar asociada con síntomas como sensación de malestar, náuseas, diarrea, letargo y ocasionalmente dolores de cabeza occipitales 28 . El diagnóstico es principalmente clínico. Los criterios propuestos por Asbury 34 para el GBS típico se presentan en la tabla 1. El GBS se clasifica en cinco grupos desde el punto de vista fisiopatológico 35 El manejo de los pacientes consiste en la monitorización respiratoria y cardiaca regular, idealmente en una UCI, con énfasis en el electrocardiograma para detectar arritmias tempranamente, medición de la presión arterial y oximetría de pulso. Además, en un 25% de los casos los pacientes requieren ventilación asistida por la debilidad de los músculos respiratorios 36 . De igual forma, se recomienda el uso profiláctico de heparina subcutánea y de medias de compresión como medidas para evitar la embolia pulmonar en aquellos pacientes que no pueden caminar 32 . La fisioterapia también debe iniciarse tempranamente y la recuperación puede demorar varios meses. En general, un 80% de los pacientes se recupera de manera completa o presenta déficits leves 36 , en tanto que un 5% muere a causa de complicaciones como sepsis, neumonía o embolia pulmonar, o bien por paro cardiaco 32 . El GBS constituye la primera enfermedad neurológica autoinmune desencadenada por el reciente SARS-CoV-2, la información reciente indica que en el contexto de la actual pandemia cualquier persona que curse con una enfermedad paralitica aguda similar a GBS, encefalitis o miositis, ello puede representar la primera manifestación de COVID-19, incluso en ausencia de síntomas sistémicos 38 . El primer caso reportado, y el único en Wuhan, fue de una mujer de 61 años que luego de llegar a Shanghái desde Wuhan presentó debilidad aguda de miembros inferiores, asociado con arreflexia, y tres días después del ingreso los síntomas progresaron. El citoquímico de LCR reportó proteínas elevadas y la electromiografía mostro características de neuropatía desmielinizante, por lo que se confirmó GBS y se inició tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IGIV). Posteriormente, la paciente desarrolló fiebre, tos y neumonía a los cuatro días; se le realizó la RT-PCR para SARS-CoV-2, la cual salió positiva, además de linfocitopenia y trombocitopenia. A las tres Mackenzie et al reportaron el primer caso en Colombia de GBS asociado con COVID-19, en una paciente femenina de 39 años admitida en un hospital universitario de Barranquilla, que cursó con un cuadro clínico de seis días de evolución consistente en debilidad general progresiva, de predominio en miembros inferiores, con imposibilidad para la marcha, asociado con tos y mialgias. Además, la paciente reportó síntomas previos de ageusia, anosmia y cefalea en los 20 días antes al ingreso al hospital. Fue llevada a la unidad de cuidados intensivos debido a que desarrolló emergencia hipertensiva y debilidad diafragmática progresiva. Dentro de los hallazgos de laboratorio se encontró leucocitosis, neutrofilia, LDH y dimero-D elevados. Se realizó RT-PCR del hisopado nasal para SARS-CoV-2, con resultado positivo. En el LCR se encontró disociación albuminocitológica y la electromiografía confirmó el diagnóstico de GBS. La paciente fue manejada con medidas de soporte y plasmaféresis por cinco días y fue dada de alta a los 20 días de hospitalización con mejoría clínica 70 . Abu-Rumeileh et al llevaron a cabo una revisión sistemática de 73 casos de GBS en asociación con SARS-CoV-2 a lo largo de 52 publicaciones 71 , y encontraron que la edad media fue de 55 años, con predominio de hombres (68,5%). En la mayor parte de La disociación albuminocitológica clásica estuvo presente en el 71,2% de los casos, con un nivel de proteínas promedio de 100 mg/dl. Con respecto al manejo, la mayoría de los pacientes recibió IGIV y en 10 de ellos se administró plasmaféresis, de los cuales cuatro también recibieron IGIV y dos recibieron esteroides. En el 21,4% y 7,1% de los pacientes se requirió ventilación mecánica por empeoramiento del GBS o del COVID-19. De aquellos casos que contaban con datos sobre su evolución (n = 68), el 72,1% presentó una mejoría clínica con remisión parcial o completa, el 10,3% no mostró mejoría, el 11,8% todavía necesitaba manejo en cuidados intensivos y el 5,8% había fallecido. La mejoría clínica principalmente debido al manejo con IGIV y la presencia de anticuerpos anti-GD1b en un caso con SMF (41) y anti-GM2, en un paciente de 84 años con GBS sensitivo-motor clásico 72 , pueden sugerir una respuesta inmune desencadenada por el SARS-CoV-2 similar a la que se presenta en otros casos de GBS asociados con virus 31 . En el momento no existe evidencia que indique que los pacientes con enfermedades neurológicas autoinmunes clínicamente estables (por ejemplo, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, miastenia gravis y miopatías inflamatorias) en manejo con inmunoterapia tengan un mayor riesgo de COVID-19 en Page 12 of 26 J o u r n a l P r e -p r o o f 12 comparación con la población general. Con respecto a las terapias biológicas, se ha observado que el uso inicial de terapias inmunomoduladoras no se asocia con peores resultados de COVID-19 con tasas de hospitalización similares a la población general 73 . En relación con los mecanismos inmunopatogénicos planteados de esta asociación GBS-SARS-CoV-2, la evidencia sugiere que puede estar mediada por una respuesta autoinmune por mimetismo molecular y no por la invasión viral directa. Se conoce que la proteína viral S (Spike) no solo utiliza el receptor de la enzima convertidora de angiotensión-2 (ACE-2) para la entrada, sino también a las glicoproteínas y gangliósidos que contienen ácido siálico en las superficies celulares 74 . Como la proteína S del COVID-19 interactúa con el residuo GalNAc de GM1 y los dímeros de gangliósidos para anclarse a los gangliósidos de la superficie celular, existe la probabilidad de reactividad cruzada entre los epítopos de los gangliósidos que portan la proteína S y los glucolípidos de los nervios periféricos 75 . La actual pandemia por COVID-19 ha implicado muchos cambios en la práctica médica habitual y las investigaciones continúan con el objetivo de conocer más aspectos sobre esta enfermedad. Es importante que los médicos tengan presente esta nueva asociación entre el SARS-CoV-2 y el GBS en aquellos pacientes que refieran síntomas respiratorios o sistémicos con posterior aparición de arreflexia y debilidad progresiva, con el fin de realizar un diagnóstico adecuado e iniciar el tratamiento de forma temprana y oportuna. A pesar de que el GBS asociado con COVID-19 parece compartir una gran parte de las características del GBS postinfeccioso clásico, es necesario llevar a cabo más estudios Page 13 of 26 J o u r n a l P r e -p r o o f 13 que arrojen evidencia suficiente para establecer con certeza que sí se comparten los mismos mecanismos inmunopatogénicos. No hay conflicto de intereses. Ninguna. GQ1b, GT1a GT1a Recommendations on the management of adult patients with rheumatic diseases in the context of SARS-CoV-2/COVID-19 infection Extra-respiratory manifestations of COVID-19 Neurological manifestations and complications of COVID-19: A literature review Etiology of epidemic outbreaks COVID-19 in Wuhan World Health Organization (WHO) Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report -52 Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan Coronavirus disease (COVID-19) outbreak Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19 Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Emergence, history, basic and clinical aspects COVID-19 Colombia Feasibility of controlling COVID-19 outbreaks by isolation of cases and contacts Effectiveness of isolation, testing, contact tracing, and physical distancing on reducing transmission of SARS-CoV-2 in different settings: a mathematical modelling study Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China The immunology of COVID-19: is immune modulation an option for treatment? Identifying common baseline clinical features of COVID-19: a scoping review Computed tomography (CT) imaging features of patients with COVID-19: systematic review and metaanalysis Risk factors for mortality in patients with Coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis of observational studies Neurological associations of COVID-19 Neurological manifestations of COVID-19 and other coronaviruses: A systematic review Neurological involvement of coronavirus disease 2019: a systematic review COVID-19 pandemic: a neurological perspective Neurological consequences of 2019-nCoV Infection: a comprehensive literature review COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokinereceptor system Guillain-Barre syndrome: a review. Paediatr Child Health (Oxford) Guillain-Barre syndrome Guillain-Barré syndrome: causes, immunopathogenic mechanisms and treatment Pathogenesis of immune-mediated neuropathies Guillain-Barré syndrome Guillain-Barré syndrome Assessment of current diagnostic criteria for Guillain-Barré syndrome Guillain-Barré syndrome: pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis Guillain-Barré syndrome Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome Guillain-Barré syndrome: The first documented COVID-19-triggered autoimmune neurologic disease: More to come with myositis in the offing Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 Guillain-Barré syndrome related to SARS-CoV-2 infection Guillain-Barré syndrome following COVID-19: a newly emerging post-infectious complication Early Guillain-Barré syndrome in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a case report from an Italian COVID-hospital Guillain-Barré syndrome as a complication of SARS-CoV-2 infection Guillain-Barré Syndrome associated with SARS-CoV-2 infection COVID-19 may induce Guillain-Barré syndrome Guillain-Barré syndrome associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 detection and coronavirus disease 2019 in a child SARS-CoV-2 associated Guillain-Barré syndrome Is Guillain-Barrè syndrome triggered by SARS-CoV-2? Case report and literature review COVID-19 and Guillain-Barré syndrome: a case report and review of literature SARS-CoV-2-associated Guillain-Barré syndrome with dysautonomia Guillain-Barré Syndrome as a neurological complication of novel COVID-19 infection: a case report and review of the literature Guillain-Barré syndrome associated with COVID-19 infection: a case from the UK Novel coronavirus (COVID-19)-associated Guillain-Barré Syndrome: case report Post SARS-CoV-2 Guillain-Barré syndrome Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection Guillain-Barré syndrome related to COVID-19 infection Fatal Guillain-Barre syndrome after infection with SARS-CoV-2 Syndrome in a patient with evidence of recent SARS-CoV-2 infection New clinical manifestation of COVID-19 related Guillain-Barrè syndrome highly responsive to intravenous immunoglobulins: two Italian cases Guillain-Barré syndrome following COVID-19: new infection, old complication? 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