key: cord-0695006-7gbpwsk4
authors: Schilling, Claudia; Meyer-Lindenberg, Andreas; Schweiger, Janina Isabel
title: Kognitive Störungen und Schlafstörungen bei Long-COVID
date: 2022-05-16
journal: Nervenarzt
DOI: 10.1007/s00115-022-01297-z
sha: 75724afb7f02f09af00af80739528ea4dca4fe01
doc_id: 695006
cord_uid: 7gbpwsk4

BACKGROUND: During the last 2 years of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, knowledge about the long-term effects of the disease, the so-called long COVID, has rapidly grown; however, many questions remain unanswered, especially regarding the causes of persistent symptoms and their prognosis. Cognitive disorders and sleep disturbances are among the most frequent complaints. Both are associated with severe suffering and significant impairment in everyday functioning. OBJECTIVE: What is known about the occurrence of cognitive disorders and sleep disturbances in long COVID? What are the influencing factors and what is known about the course over time and possible underlying mechanisms? What treatment options are available? MATERIAL AND METHOD: In a narrative review, the most important findings on cognitive disorders and sleep disturbances in long COVID are presented. An overview of cohort studies with data on the prevalence and influencing factors of both symptom complexes is given. Current knowledge and hypotheses on pathophysiological mechanisms are presented and an outlook on treatment approaches is given. RESULTS: About one in five of those affected report cognitive impairment more than 3 months after severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and about one third report sleep disturbances. The latter comprise symptoms of insomnia as well as hypersomnia. Cognitive impairment and sleep disturbances occur in patients with all levels of initial disease severity. There are indications of an improvement of cognitive deficits over time but further longitudinal studies are needed. CONCLUSION: In addition to the prognosis, the underlying disease mechanisms are still insufficiently understood. Furthermore, there is a great need for research on the efficacy and specific effective factors of therapeutic interventions.

Beschreibungen über anhaltende Symptome bei Genesenen, die zu einer deutlichen Einschränkung der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität führten [1] . Interessanterweise wurde hierbei nicht nur von Betroffenen berichtet, die im Laufe ihrer COVID-19-Erkrankung eine stationäre oder sogar intensivmedizinische Behandlung benötigten und verschiedene Folgeerkrankungen aufwiesen, sondern auch von Patienten, die milde Verläufe erlebt hatten und die akute Infektion in der häuslichen Umgebung kurieren konnten [2] .

Die World Health Organization (WHO) definiert "Post-COVID-19" als Symptomkomplex mit typischen Symptomen wie Fatigue, Atemnot und kognitiven Störungen, der innerhalb von 3 Monaten nach Infektion auftritt, mindestens 2 Monate andauert, fluktuieren kann und für den es keine erklärende Alternativdiagnose gibt. Die englischen NICE(National Institute for Health and Care Excellence)-Guidelines unterscheiden zwischen der akuten COVID-19-Erkrankung (<4 Wochen nach Infektion), "andauernder COVID-19-Symptomatik" (4-12 Wochen) und Post-COVID-Syndrom (> 12 Wochen), wobei die letzten beiden Stadien gemeinhin als "Long-COVID" zusammengefasst werden (https://www.nice.org.uk/guidance/ ng188). Die deutsche Leitlinie [3] hat sich dieser Nomenklatur angeschlossen. In diesem Artikel wird dementsprechend der Begriff "Long-COVID" für alle anhaltenden Symptome ab 4 Wochen nach der akuten Infektion verwendet.

COVID-19-Infektionen können bei schweren Verläufen zu neurologischen Komplikationen, wie z. B. Enzephalopathien, Ischämien und Hämorrhagien führen, mit konsekutiver kognitiver Symptomatik nach Genesung [4] . Ebenso kann das "acute respiratory distress syndrome" verschiedener Ätiologie kognitive Einschränkungen nach sich ziehen [5] . Diese Mechanismen können jedoch das Auftreten von Konzentrations-und Aufmerksamkeitsdefiziten nach milden Verläufen nicht erklären, sodass von einer multifaktoriellen Genese auszugehen ist.

Patienten mit überdauernden Beschwerden nach schwerem und nach mildem Akutverlauf unterscheiden sich möglicherweise hinsichtlich der Krankheitsmechanismen, außerdem bezüglich demographischer Eigenschaften, wobei Patienten mit Long-COVID nach mildem Akutverlauf typischerweise jünger und zu zwei Dritteln weiblichen Geschlechts sind. Die Tatsache, dass viele Studien zu Long-COVID sowohl Patienten nach mildem Akutverlauf als auch Patienten mit initial schweren Verläufen umfassen, trägt vermutlich zur Heterogenität der Datenlage zu Long-COVID bei.

Das Long-COVID-Syndrom ist zum Zeitpunkt des Verfassens dieses Artikels seit ca. 2 Jahren bekannt. Daher sind viele der berichteten Ergebnisse noch als vorläufig zu werten. Dies zeigt sich u. a. in der Heterogenität der Prävalenzangaben sowie auch in der Tatsache, dass mehrere der erwähnten Studien sog. Preprints sind, die den Peer-Review-Prozess noch nicht vollständig durchlaufen haben.

Eine hochwertige Metaanalyse konnte zeigen, dass ca. ein Fünftel aller Betroffenen mehr als 12 Wochen nach einer COVID-19-Infektion von kognitiven Einschränkungen berichtet [6] . Hierbei beschreiben die meisten Patienten eine verminderte Konzentrationsleistung, Wortfindungsstörungen und Gedächtnisdefizite ("brain fog") sowie starke Erschöpfbarkeit nach geistiger Anstrengung. Typische Aussagen in der klinischen Präsentation sind z. B. das Unvermögen, mehrere Dinge gleichzeitig zu tun, Texte mehrfach lesen zu müssen, bis die neue Information verstanden wurde, oder neue Inhalte nicht mehr so gut in bestehendes Wissen integrieren zu können [7] .

Gängige Marker einer schweren Erkrankung, wie z. B. eine intensivmedizinische Behandlung, scheinen das Auftreten persistierender kognitiver Störungen nur unzureichend vorherzusagen. Ceban et al. [6] fand keinen Häufigkeitsunterschied im Auftreten kognitiver Einschränkungen bei Patienten mit oder ohne Krankenhausbehandlung. Weibliches Geschlecht, mittleres bis höheres Alter, starke initiale Krankheitsschwere und Vorerkrankungen scheinen Prädiktoren des Auftretens kognitiver Symptome im Rahmen eines Long-COVID-Syndroms zu sein [8, 9] .

Der Großteil der publizierten Studien implementierte Fragebögen oder Interviews und bat die Teilnehmenden um eine subjektive Einschätzung ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit [10] . Ein kleinerer Teil der Studien versuchte, die neurokognitiven Einschränkungen zu objektivieren. Hierbei wurde häufig der MoCA (Montreal Cognitive Assessment) als globaler kognitiver Funktionstest eingesetzt [11] . Er zeichnet sich zudem durch eine leichte und schnelle Durchführbarkeit (ca. 10 min) aus und prüft u. a. Aufmerksamkeit, Exekutivfunktion, Gedächtnis, Sprache und Orientierung.

Hierbei zeigten sich in einer großen Stichprobe aus dem Vereinigtem Königreich bei 17 % der initial hospitalisierten COVID-19-Patienten nach 6 Monaten auffällige MoCA-Werte (in dieser Studie als < 23 Punkte definiert; [9] ). Diese waren ähnlich über alle Schweregrade der COVID-19-Erkrankungen verteilt. Eine italienische Studie fand jeweils ca. 28 % auffällige Mo-CA-Werte (< 26 Punkte) nach 3 und 6 Monaten sowie 16 % auffällige MoCA-Werte 12 Monate nach Entlassung aus intensivmedizinischer Behandlung [12] . Eine französische Studie berichtete in 38 % der Fälle auffällige MoCA-Werte (< 25 Punkte) 4 Monate nach stationärer Behandlung [13] .

In der schnellen Durchführbarkeit und globalen Aussagekraft des MoCA liegt folglich auch der Nachteil, dass er keine Aussage über spezifische Defizite innerhalb der verschiedenen kognitiven Domänen erlaubt. Um diese Wissenslücke zu schließen, haben einige Studien ausführliche neuropsychologische Untersuchungen bei COVID-Genesenen durchgeführt [14] [15] [16] [17] [18] [19] 

Die Mechanismen, die den Befunden nach milden Verläufen zugrunde liegen, sind gegenwärtigZiel intensiver Forschungsbemühungenund bislangnichtabschließend geklärt. Eine anhaltende Entzündungsreaktion, Autoimmunität und eine gestörte Mikrozirkulation werden diskutiert. Ein direkter neuronaler Befall durch das SARS-CoV-2-Virus hat sich in Post-Mortem-Studien [60] sowie Liquoruntersuchungen als unwahrscheinlich herausgestellt [64] . Eher scheint es, dass die durch das Virus ausgelöste systemische Inflammation mit konsekutiver Aktivierung von Entzündungsmediatoren wie Interferonen und Interleukin-6 neuronale Funktion beeinträchtigen [65] und entsprechende zentralnervöse Symptome hervorrufen kann [66] . In einer jüngst erschienenen Studie hielt die immunologische Dysfunktion, die Patienten mit und ohne Long-COVID voneinander unterscheidet, bis zu 8 Monate nach der Infektion an [67] . Eine Bildgebungsstudie der UK Biobank konnte im longitudinalen Verlauf zeigen, dass COVID-19-Genesene auch nach mil-dem Verlauf eine Reduktion der grauen Substanz im parahippokampalen Gyrus und orbitofrontalen Kortex sowie eine diffuse globale Reduktion des Hirnvolumens aufwiesen [68] . Die durch die Inflammation aktivierten Entzündungsmediatoren können wiederum zur Manifestation autoimmuner Prozesse beitragen [69] . Hier haben sich Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren als möglicher Ansatzpunkt einer kausalen medikamentösen Therapie herausgestellt [70] . Hinweise auf einen Autoimmunmechanismus liefert auch der Befund erhöhter Titer antinukleärer Antikörper (ANA) bei Long-COVID-Patienten ein Jahr nach Infektion, wobei Patienten mit erhöhten ANA-Titern mehr neurokognitive Symptome zeigten [23] . Erhöhte ANA-Titer wurden zudem jüngst als einer von mehreren Faktoren beschrieben, die eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Long-COVID prädizieren [71] . Der typischerweise hohe Frauenanteil in Long-COVID-Kohorten nach mildem Verlauf passt dabei zu der bekannten weiblichen Prädominanz bei Autoimmunität [72] . » Auch psychoimmunologische und psychologische Mechanismen sind von Relevanz Neben den neurobiologischen Faktoren ist die Einbeziehung psychoimmunologischer und psychologischer Mechanismen in die Erforschung von Long-COVID-Symptomen von Relevanz. Die vorläufigen Ergebnisse der Mainzer "Gutenberg Long-COVID Studie" legen nahe, dass Genesene, die von ihrer Infektion wussten, eine ausgeprägtere Long-COVID-Symptomatik erlebten als Menschen, die unwissentlich an COVID-19 erkrankt waren. Ebenso erlebte ein ähnlicher Anteil Nichtinfizierter wie unwissentlich Infizierte eine Verschlechterung des subjektiven Gesundheitsstatus im Laufe der Pandemie (https://www.unimedizinmainz.de/GCS/dashboard/#/app/pages/ AktuelleErgebnisse/ergebnisselc). Diese Ergebnisse deuten an, dass auch andere zum Teil pandemieassoziierte Faktoren zur Symptomatik beitragen können. Entzündungsprozesse können zu Verhaltensanpassungen führen, die kurzfristig sinnvoll und adaptiv sein können, wie z. B. das Bedürfnis, sich während eines akuten Infekts auszuruhen [73] . Ähnlich wie bei Schmerzstörungen kann dieses Signal zur Verhaltensanpassung im Rahmen eines prolongierten Krankheitsgeschehens jedoch seinen adaptiven Wert verlieren, sodass Rückzug und Inaktivität im individuellen Fall langfristig auch zu weniger Erholung und dem Gefühl körperlicher Schwäche beitragen können. Gleichermaßen kann ein verstärktes Bedrohungsmonitoring auf kognitive Störungen zu einer Verminderung der Konzentrationsleistung beitragen [74] , sodass diese psychologischen Mechanismen in diesem komplexen Symptombild mitgedacht und untersucht werden sollten.

Die Prognose schlafbezogener Befunde im Kontext von Long-COVID ist noch unklar. Längsschnittstudien sind notwendig, um den Verlauf zu beurteilen. Schlafstörungen sollten mit etablierten Methoden symptomatisch behandelt werden. Auch bei neurobiologischen Ursachen einer im Rahmen von Long-COVID auftretenden Insomnie können kognitiv-emotionale Prozesse zusätzlich eine Rolle spielen, weshalb es sinnvoll erscheint, Elemente einer kognitiv-verhaltenstherapeutischen Behandlung mit Fokus Insomnie (kognitive Verhaltenstherapie Insomnie, KVT-I) anzubieten, zumal die Datenlage zur KVT-I für deren Wirksamkeit auch bei komorbider Insomnie im Rahmen verschiedener somatischer und psychischer Erkrankungen einschließlich der Fibromyalgie spricht [75, 76] . Dies bildet sich auch in den Empfehlungen der S3-Leitlinie "Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen" ab [77] . Es ist jedoch unklar, ob diese Empfehlungen in vollem Umfang auf eine postvirale Insomnie wie bei Long-COVID übertragbar sind. Alternativ kann Melatonin (in Deutschland zugelassen für die Insomniebehandlung bei Menschen ab 55 Jahren), welches zudem aufgrund seiner antiinflammatorischen Effekte [78] [79] . Gegenwärtig existiert keine kausale medikamentöse Therapie. Die deutsche S1-Leitlinie gibt Empfehlungen zur symptomorientierten Therapie der verschiedenen Beschwerdebereiche [3] . Bei Hinweisen auf eine autoimmune neurokognitive Manifestation mit Autoantikörpernachweis können immunologisch orientierte Therapien zum Einsatz kommen [3] . pandemic, knowledge about the long-term effects of the disease, the so-called long COVID, has rapidly grown; however, many questions remain unanswered, especially regarding the causes of persistent symptoms and their prognosis. Cognitive disorders and sleep disturbances are among the most frequent complaints. Both are associated with severe suffering and significant impairment in everyday functioning. Objective: What is known about the occurrence of cognitive disorders and sleep disturbances in long COVID? What are the influencing factors and what is known about the course over time and possible underlying mechanisms? What treatment options are available? Material and method: In a narrative review, the most important findings on cognitive disorders and sleep disturbances in long COVID are presented. An overview of cohort studies with data on the prevalence and influencing factors of both symptom complexes is given. Current knowledge and hypotheses on pathophysiological mechanisms are presented and an outlook on treatment approaches is given. Results: About one in five of those affected report cognitive impairment more than 3 months after severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and about one third report sleep disturbances. The latter comprise symptoms of insomnia as well as hypersomnia. Cognitive impairment and sleep disturbances occur in patients with all levels of initial disease severity. There are indications of an improvement of cognitive deficits over time but further longitudinal studies are needed.

Conclusion: In addition to the prognosis, the underlying disease mechanisms are still insufficiently understood. Furthermore, there is a great need for research on the efficacy and specific effective factors of therapeutic interventions.

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