key: cord-0688699-hcg9x227 authors: Fathi, Anahita; Mellinghoff, Sibylle C. title: Impfstoffe gegen COVID-19 date: 2021-10-06 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-021-01164-0 sha: 1da1745d623150a2aa1b6b83a6a50c5aad9aa25d doc_id: 688699 cord_uid: hcg9x227 The ongoing COVID-19 pandemic represents an emergency situation of devastating proportions. To mitigate its effects, several safe and effective vaccines have been developed in a very short period of time. Currently, four vaccines have been approved by the European Medicines Agency (EMA) and are in use in Germany. These include two mRNA vaccines and two vector-based vaccines. They all show very good protective efficacy, especially against severe courses of disease and can significantly contain the pandemic by reducing viral transmission. This article focuses on the development and mechanism of action of the vaccines, their safety and efficacy profile as well as indications for vaccination and current recommendations for the use of vaccines in special groups of people, such as convalescent, immunosuppressed and pregnant patients. Finally, currently open scientific questions are addressed. Ihre 32-jährige Patientin Frau L. und ihr 31-jähriger Partner Herr L. möchten sich von Ihnen zur Impfung gegen COVID-19 beraten lassen. Sie haben bereits einiges über die Impfungen gehört, sind sich aber unsicher, ob sie diese wahrnehmen sollten. Frau L. befindet sich in der 32. Schwangerschaftswoche und hat keine Vorerkrankungen; ihr Partner ist ebenfalls gesund. Frau und Herr L. haben viele Fragen: Wie war es möglich, dass die Impfstoffe so schnell entwickelt wurden? Sind diese dann überhaupt sicher? Wie funktionieren die neuen Impfstoffe eigentlich? Und empfehlen Sie Ihnen die Impfung? Die Coronapandemie stellt die Weltgemeinschaft vor eine beispiellose Herausforderung. Die möglichst rasche Entwicklung sicherer und wirksamer Impfstoffe gegen COVID-19 ist ein grundlegender Bestandteil der Pandemiebekämpfung. Lediglich 11 Tage nach den ersten Medienberichten über eine neuartige virale respiratorische Erkrankung erfolgte die Publikation des Genoms des "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" (SARS-CoV-2); vier Tage später ging der erste Impfstoff in Produktion [1] . Aktuell befinden sich über 100 Impfstoffkandidaten in klinischer Prüfung [2] ; mehr als ein Dutzend Impfstoffe werden weltweit bereits angewendet. In der EU haben bislang die Impfstoffe der Firmen BioNTech/Pfizer, Moderna, AstraZeneca sowie Johnson & Johnson eine Zulassung erhalten. Sie basieren alle auf den neueren Vektor-und mRNA-Impfstoffplattformen. In diesem Beitrag werden diese Plattformen, ihre Entwicklung sowie ihre Sicherheit und Wirksamkeit in Gesunden und Risikogruppen näher beleuchtet. Die Entwicklung eines Impfstoffes ist komplex und in der Regel ein langjähriger Prozess. Die Zulassung eines Impfstoffs bei der European Medicines Agency (EMA, dt.: Europäische Arzneimittel-Agentur) unterliegt strengen Regularien. Ihr gehen die präklinische Phase (In-vitro-Studien und Tierversuche) sowie die klinischen Phasen I, II und III voraus, in denen die Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und schließlich die Wirksamkeit der Impfstoffkandidaten an einer steigenden Zahl von Proband:innen getestet werden. Aufgrund der tragenden Bedeutung der SARS-CoV-2-Impfstoff-Entwicklung im Kontext der Pandemie erhielt diese oberste Priorität. Im Gegensatz zu der häufig jahre-bis jahrzehntelangen Entwicklung von Impfstoffen gelang es Wissenschaftler:innen in nur einem Jahr, gleich mehrere wirksame Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 zu entwickeln. Während dieser Erfolg beeindruckend ist, erzeugte das hohe Tempo jedoch in der Bevölkerung Bedenken, ob die Impfstoffentwicklung auf Kosten der Sicherheit beschleunigt worden sei. Um diesen Bedenken zu begegnen, sollten die historischen und regulatorischen Hintergründe betrachtet werden, die diese Entwicklung tatsächlich erst möglich gemacht haben. Als Reaktion auf die Ebola-Epidemie in Westafrika 2014-2016, während der die Weiterentwicklung eines Ebola-Impfstoffes trotz großer Bemühungen nicht rechtzeitig zur Bekämpfung der Pandemie gelang, hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine Forschungs-und Entwicklungsblaupause entwickelt [3] . Diese The ongoing COVID-19 pandemic represents an emergency situation of devastating proportions. To mitigate its effects, several safe and effective vaccines have been developed in a very short period of time. Currently, four vaccines have been approved by the European Medicines Agency (EMA) and are in use in Germany. These include two mRNA vaccines and two vector-based vaccines. They all show very good protective efficacy, especially against severe courses of disease and can significantly contain the pandemic by reducing viral transmission. This article focuses on the development and mechanism of action of the vaccines, their safety and efficacy profile as well as indications for vaccination and current recommendations for the use of vaccines in special groups of people, such as convalescent, immunosuppressed and pregnant patients. Finally, currently open scientific questions are addressed. Vaccine development · SARS-CoV-2 · Safety · Immunosuppression · Pregnancy stellt solche Infektionserreger heraus, von denen ein besonderes Risiko für das Auslösen einer Pandemie ausgeht (sog. prioritäre Pathogene) und betont die Bedeutung der Entwicklung von Impfstoffen und Therapeutika für eine effektive Vorbereitung auf Pandemien. Bereits im Zuge dieser Vorbereitung wurde aktiv an Impfstoffen gegen die hochpathogenen Coronaviren (CoV) SARS-CoV und MERS-CoV (MERS: "middle east respiratory syndrome") geforscht, die als prioritäre Pathogene identifiziert wurden. Der Impfstoff gegen MERS-CoV wurde bereits erfolgreich in klinischen Phase-I-Studien getestet [4, 5] . Hierbei konnte die Zielstruktur für ein Coronavirusvakzin erfolgreich identifiziert werden [6] : Coronaviren kodieren ein großes Oberflächenprotein, das Spike-Protein [7, 8] , das für die Rezeptorbindung und die Membranfusion verantwortlich ist [9] . Antikörper, die an das Spike-Protein binden, insbesondere an seine Rezeptorbindungsdomäne (RBD), verhindern die Anheftung an die Wirtszelle und "neutralisieren" das Virus. Die bereits klinisch getesteten Vakzine, die die Erbinformation des Spike-Proteins enthalten, induzierten gute Immunantworten und dienten somit als Grundlage, auch das Spike-Protein des SARS-CoV-2 als immunogene Struktur in Impfstoffkandidaten zu nutzen. Neben der Forschung an Impfstoffen gegen prioritäre Pathogene erhielt auch die Weiterentwicklung von Impfstoffplattformen für die Vorbereitung auf Pandemien zunehmende Bedeutung. Heute steht die wissenschaftliche Gemeinschaft an einem Punkt breiter Expertise zu verschiedenen Impfstoffplattformen. Neben den klassischen Ansätzen wie proteinbasierten, inaktivierten und lebendattenuierten Impfstoffplattformen, werden insbesondere neuere Technologien wie Vektor-oder mRNA-basierte Impfstoffe intensiv untersucht, da sie besonders schnell an neue Pathogene angepasst werden können. So sind Vektorimpfstoffe, u.a. der Adenovirusvektor, der auch im COVID-19-Impfstoff von Johnson & Johnson verwendet wird (Ad26), bereits zur Prävention von Ebola zugelassen [10, 11] . Die COVID-19-Impfstoff-Designs konnten so auf extensiven Vorarbeiten aufbauen und teilweise sogar die Pro-CME duktionskapazitäten für andere Impfstoffkandidaten der gleichen Plattform zurückgreifen, was eine erhebliche Zeitersparnis bedeutete [6] . Weiterhin trugen neben dem wachsenden wissenschaftlichen Fortschritt die globale Vernetzung und Zusammenarbeit zur akzelerierten Impfstoffentwicklung bei. Auch die Verfügbarkeit erheblicher finanzieller Mittel ermöglichte die Beschleunigung der Zulassungsprozesse. Voraussetzung für den Übergang der einzelnen klinischen Phasen ineinander sind üblicherweise vielversprechende Ergebnisse und darauf basierende wirtschaftliche Risikobewertungen. Die Studien im Rahmen der COVID-19-Impfstoff-Entwicklung wurden so konzipiert, dass sich die klinischen Phasen überschneiden und die Studienstarts gestaffelt wurden. Der Phase-I/II-Studien folgten so oft Phase-III-Studien bereits nach Zwischenanalyse der Phase-I/II-Daten. Die Impfstoffproduktion einiger Hersteller begann oft schon während der Phase-I/II-Studien. Dieses Vorgehen birgt ein hohes wirtschaftliches Risiko, das sowohl von Einzelländern als auch von internationalen Förderern wie der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) getragen wurde, die so entscheidend zu der beschleunigten Entwicklung und Produktion beitrugen. Zuletzt wurde auch die administrative Bearbeitung von COVID-19-Impfstoff-Studien priorisiert. So nehmen beispielsweise Lizenzierungsverfahren nach Durchführung der Zulassungsstudien weitere 1 bis 2 Jahre in Anspruch, insbesondere wenn nach Beantragung der Zulassung zusätzliche Daten angefordert werden. Im Kontrast hierzu ermöglicht das "Rolling-Review"-Verfahren der EMA die fortlaufende Einreichung von Unterlagen für eine Medikamentenzulassung. Während weiterhin die regulär notwendigen regulatorischen Voraussetzungen für eine Zulassung erfüllt sein müssen, können Zwischenergebnisse vorab begutachtet und das Zulassungsverfahren so akzeleriert werden. In der Folge kann eine auf 12 Monate eingeschränkte Zulassung erfolgen. Dies wurde im Fall der COVID-19-Impfstoff-Entwicklung umgesetzt. Die Voraussetzungen der Bewilligung einer Marktzulassung wurden vorab festgelegt und überschreiten die Anforderungen einer Notfallzulassung. Sie beinhalten neben der erfolgreichen Durchführung einer Phase-III-Studie u. a. eine minimale erwartete Wirksamkeit von 50 %, eine Verhinderung schwerer Krankheitsverläufe, Sicherheitsdaten von mindestens 6 Wochen nach Impfung (da die meisten unerwünschten Ereignisse nach Impfungen nach 4 bis 6 Wochen auftreten) sowie die Vorlage eines Plans zur Nachuntersuchung von Sicherheit und Wirksamkeit nach der Zulassung [12] . Bislang haben die mRNA-Impfstoffe der Firmen BioNTech/Pfizer und Moderna sowie die adenoviralen Vektorimpfstoffe der Firmen AstraZeneca und Johnson & Johnson eine Zulassung durch die EMA erhalten und werden in Deutschland eingesetzt. Der Wirkmechanismus dieser beiden Impfstoffplattformen ist vergleichbar. Sowohl mRNA-als auch Vektorimpfstoffe beruhen auf den Prinzip, die Erbinformation eines immunogenen Abschnitts des Zielpathogens -im Fall der zugelassenen SARS-CoV-2-Impfstoffe dem viralen Spike-Protein -in menschliche Zellen einzubringen. Hier findet die Transkription (im Fall von Vektorimpfstoffen) sowie die Translation des Antigens statt. Dieses wird an die Zelloberfläche transportiert und dort Immunzellen präsentiert, um ein Immungedächtnis gegen das Pathogen zu erzeugen (Abb. 1). Um die Erbinformation intakt in die Zelle transportieren und dort ablesen lassen zu können, nutzen die mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna Lipidnanopartikel, während Vektorimpfstoffe rekombinante Trägerviren beinhalten. In der Impfstoffentwicklung wird eine Vielzahl von Trägerviren verwendet, die überwiegende Mehrheit stellen replikationsdefiziente, also mit Totimpfstoffen vergleichbare, Trägerviren dar. Auch die unterschiedlichen adenoviralen Vektoren, die in den Impfstoffen von AstraZeneca und Johnson & Johnson verwendet werden, gehören zu den replikationsdefizienten Vektoren. Bezogen auf Standardimpfungen sind die COVID-19-Impfstoffe vergleichsweise reaktogen. Dabei ist im Fall der Impfung von AstraZeneca die erste, im Fall der mRNA-Impfstoffe die zweite Impfung reaktogener, wobei ältere Individuen weniger Impfreaktionen beschreiben [13, 14, 15] . Während der weitaus überwiegende Anteil erwartete Reaktionen wie lokale Schmerzen und grippale Symptome darstellt, wurden im Rahmen der millionenfachen Impfungen auch sehr seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen beschrieben. Hierzu zählen für die zugelassenen adenoviralen Vektorimpfstoffe das Kapillarlecksyndrom sowie das Thrombose-mit-Thrombozytopenie-Syndrom (TTS). Bei letzterem handelt es sich um eine am ehesten autoimmune Reaktion, die durch plättchenaktivierende Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 (PF4) vermittelt wird und klinisch der heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) ähnelt [16] . Durch die ausgeprägte Thrombozytenaktivierung kommt es zur Plättchenaggregation und durch die Aktivierung von Thrombin zu mitunter fulminanten Thrombosen, die an ungewöhnlichen Orten entstehen können (z. B. arterielle Thrombosen, Sinusvenenthrombosen). Gleichzeitig führt die Plättchenaggregation zu Thrombozytopenien mit dem damit verbundenen Blutungsrisiko. Die meisten Fälle von TTS traten innerhalb von 3 Wochen nach der Impfung und bei Frauen unter 60 Jahren auf [17, 18] . Daher sollten Geimpfte angewiesen werden, auf Anzeichen einer Throm-CME Abb. 1 8 a Adenovirale Vektorimpfstoffe: Der Adenovirusvektor ist so modifiziert, dass er die Erbinformation des Spike-Proteins des "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" (SARS-CoV-2) als rekombinante DNA enthält (pink). Nach Applikation des Impfstoffs wird der Vektor in die Umgebungszellen aufgenommen, hier beispielhaft dargestellt an einer dendritischen Zelle (violett). Dort wird die DNA im Zellkern abgelesen und als mRNAin das Zytosol transportiert, wo sie translatiert wird und Spike-Proteine entstehen. Diese werden an der Zelloberfläche präsentiert und von Immunzellen als fremd erkannt; sie reagieren und bilden ein Immungedächtnis. b Lipidnanopartikelbasierte mRNA-Impfstoffe: In den aktuell verfügbaren mRNA-Impfstoffen liegt die Erbinformation des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 als mRNA (blau), umhüllt von Lipidnanopartikeln (gelb), vor. Nach Aufnahme in die Zellen an der Impfstelle (grün) wird die mRNAfreigesetzt und im Zytosol translatiert. Auf diese Weise entsteht auch hier Spike-Protein (rot), das wiederum an der Zelloberfläche und von antigenpäsentierenden Zellen wie hier einer dendritischen Zelle (violett) präsentiert wird und Immunantworten induziert boembolie, einschließlich neurologischer Symptome als Anzeichen einer Sinusvenenthrombose, und/oder einer Thrombopenie (u. a. Petechien) zu achten. Das weitere diagnostische Vorgehen wird in den Empfehlungen der Gesellschaft für Thrombose-und Hämostaseforschung e. V. aufgeführt und umfasst einen Screeningtest auf HIT [19] . Im Rahmen der mRNA-Impfungen wurde dagegen eine Häufung von Myokarditis-und Perikarditisfällen innerhalb von 14 Tagen nach der Impfung und insbesondere bei jüngeren Männern beobachtet [20, 21] . Die Therapie dieser Nebenwirkung ist symptomatisch. Für alle hier aufgeführten sehr seltenen Nebenwirkungen gilt, dass die absolute Häufigkeit aufgrund der Seltenheit nicht bekannt ist. Zur Einschätzung der Wirksamkeit der Impfstoffe steht mittlerweile neben den Phase-III-Daten der Zulassungsstudien eine immer weiter wachsende Menge an Evidenz aus der Praxis zur Verfügung. Eine Übersicht der Wirksamkeit der einzelnen Impfstoffe gibt Abb. 2 Alle 4 zugelassenen Impfstoffe sind in ihrer Wirksamkeit gegen schwere Verläufe vergleichbar und werden als gleichwertig für den Individualschutz angesehen [25] . Während die Wirksamkeit der Impfstoffe gegen asymptomatische Infektionen und Transmission in klinischen Studien nicht systematisch untersucht wurde, zeigen inzwischen mehrere Untersuchungen, dass die COVID-19-Impfung zum einen die Wahrscheinlichkeit der asymptomatischen Infektion um 80-90 % reduziert wird, und dass zum anderen die Personen, die trotz vollständigem Impfschutz PCR-positiv auf SARS-CoV-2 getestet werden, eine niedrigere Viruslast vorweisen und das Virus kürzer ausscheiden. Die Covid-19-Impfung ist sowohl für den Individualschutz als auch für die Eindämmung der Pandemie eine essenzielle Maßnahme [25, 26, 27] . Einen Überblick über die Impfschemata der Vakzine gibt Abb. 2. Die Impfstoffe von BioNTech/Pfizer, Moderna und AstraZeneca sind als homologe Zweifachimpfungen mit jeweils unterschiedlichen Impfabständenzugelassen. Der Impfstoff der Fa. Johnson&Johnson ist dagegen eine Einmalimpfung. Dieser eignet sich besonders für Situationen und Individuen, in bzw. bei denen die Möglichkeit einer Zweitimpfung oder Nachverfolgung eingeschränkt ist (z. B. Personen ohne festen Wohnsitz). Neben den zugelassenen Impfschemata wird von der STIKO ein heterologes Impfschema mit dem Impfstoff von AstraZeneca als Erst-und einem mRNA-Impfstoff als Zweitimpfung im Abstand von mindestens 4 Wochen empfohlen [25] . Diese Empfehlung gilt insbesondere für Personen, die bereits eine Erstimpfung mit dem Impfstoff von AstraZeneca erhalten haben, da das Nutzen-Risiko-Profil dieser Kombination aufgrund des kürzeren Impfintervalls und der möglichen Vermeidung von TTS dem homologen Impfschema gegenüber als überlegen betrachtet wird. Erste Studien, u. a. die prospektive Com-COV(Comparing COVID-19 Vaccine Schedule Combinations)-Studie aus Großbritannien, zeigen, dass -bei tendenziell etwas erhöhter Reaktogenität -die Immunogenität der heterologen Impfung mit der einer homologen mRNA-Impfung vergleichbar ist. Die umgekehrte Impfreihenfolge wird jedoch nicht empfohlen [25, 28] . Generell ist zu beachten, dass die COVID-19-Impfung für den weitaus überwiegenden Teil der Bevölkerung empfohlen wird. Aufgrund einer noch als unzureichend bewerteten Datenlage und damit eingeschränkter Abwägungsmöglichkeit von Nutzen und Risiko werden die Impfungen aktuell lediglich für Schwangere im 1. Trimenon nicht generell empfohlen. Für Kinder ab 12 Jahren sind die mRNA-Impfstoffe sind jedoch bereits ab 12 Jahren zugelassen (Abb. 2). Keiner der Impfstoffe ist bislang für Kinder unter 12 Jahren zugelassen, jedoch laufen Studien hierzu bereits. Aufgrund der beobachteten TTS unter adenoviralen Vektorimpfstoffen werden CME für Personen unter 60 Jahren mRNA-Impfstoffe empfohlen. Bei bereits erfolgter Erstimpfung mit einem adenoviralen Vektorimpfstoff sollte eine heterologe Zweitimpfung (s. oben) erfolgen. Dies gilt aufgrund des schneller erreichbaren vollständigen Immunschutzes insbesondere gegen die Deltavariante (B.1.617.2) nunmehr auch für Personen ≥ 60 Jahren [25] . Kontraindikationen gegen die Impfung bestehen generell bei bekannten Allergien gegen Inhaltsstoffe der jeweiligen Vakzine sowie für eine Zweitimpfung bei anaphylaktischen Reaktionen gegen die erste Impfdosis. Personen, bei denen ein Kapillarlecksyndrom bekannt oder nach einer Dosis mit einem adenoviralen Vektorimpfstoff aufgetreten ist, dürfen nicht mit diesen erst-bzw. zweitgeimpft werden. Auch nach Auftreten eines TTS nach einer Erstimpfung mit diesen Impfstoffen darf keine Zweitimpfung mit adenoviralen Vektorimpfstoffen erfolgen. Aktuell wird empfohlen, COVID-19-Genesene 6 Monate nach der Erkrankung einmalig gegen COVID-19 zu impfen. Die Impfung kann auch früher erfolgen, jedoch sollte ein Mindestabstand von 4 Wochen zur Genesung eingehalten werden [25] . Diese Empfehlung basiert auf Beobachtungen aus einer großen multizentrischen Studie, in der Reinfektionen nach Erstinfektion systematisch untersucht wurden. Hier konnte gezeigt werden, dass eine Infektion zu 84 % -und somit vergleichbar zu der COVID-19-Impfungvor einer Reinfektion schützte und Reinfektionen im Mittel erst nach 7 Monaten auftraten [29] . Es konnte zudem gezeigt werden, dass eine einmalige Impfung bei Rekonvaleszenten eine humorale Immunantwort auslöst, die mit der Immunantwort SARS-CoV-2naiver Personen nach 2 Impfungen vergleichbar ist. Die überlegene Immunantwort nach einmaliger Impfung war mit einer höheren Reaktogenität verbunden [30] . Ein Mindestabstand von 4 Wochen ist daher zur Vermeidung starker Impfreaktionen und zur Optimierung der Immunreaktion sinnvoll. Diese Empfehlung gilt auch für Personen, die im Intervall zwischen Erst-und Zweitimpfung an COVID-19 erkranken [25] . Immunsupprimierte Patient:innen haben ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf, und daher bedarf es insbesondere in dieser Population wirksamer Präventionsmaßnahmen [31] . Da die zugelassenen COVID-19-Impfstoffe allesamt keine Lebendimpfstoffe sind, können sie immungeschwächten Personen sicher verabreicht werden [32, 33] . Die Wirksamkeit der Impfstoffe variiert vermutlich analog zu anderen Impfstoffen je nach Grunderkrankung [34, 35, 36] und Therapieregimen [37, 38] . Bislang haben Studien bei Patient:innen mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL, [39, 40] ), nach allogener Stammzelltransplantation [41] und unter Immunsuppression nach Organtransplantation [42, 43] eine reduzierte humorale Antwort gezeigt. Bezüglich der zellulären Immunantwort gibt es bislang nur begrenzte Daten für dieses Patient:innenkollektiv [44, 45] ; welche Rolle dieser zukommt, ist aktuell noch Gegenstand der Forschung. Bei Patient:innen nach B-Zell-Depletion und unmittelbar nach allogener Stammzelltransplantation wird aktuell empfohlen, einen zeitlichen Abstand von 3 bis 6 Monaten zur letzten Therapie einzuhalten [32] . Diese Empfehlung kann sich bislang nicht auf Studiendaten stützen, sondern wurde in Analogie zu anderen Schutzimpfungen ausgesprochen. Hintergrund sind keine Sicherheitsbedenken, sondern vielmehr die Sorge vor mangelndem Aufbau einer Immunität in dieser Situation [32] . In den USA sowie in Frankreich haben kürzlich erstmals Patient:innen unter Immunsuppression nach Organtransplantation eine 3. Impfung erhalten [46, 47] . Eine erhöhte Rate an Nebenwirkungen wurde nicht berichtet. Die Patient:innen zeigten im Durchschnitt zwar höhere Antikörpertiter, jedoch gab es auch hier Patient:innen, die auch nach 3. Impfung keine nachweisbare bzw. eine niedrigtitrige Antikörperantwort entwickelten. Noch ist unklar, welche Faktoren ein besseres Ansprechen auf die Impfung bedingen, und wie diese Daten langfristig einzuordnen sind. Schließlich gibt es bisher keinen definierten Antikörpertiter, der den Impfschutz sicher vorhersagen kann. Während immunsupprimierte Patient:innen ein heterogenes Kollektiv darstellen, besteht für diese Patient:innengruppe trotz der ggf. eingeschränkten Schutzwirkung eine klare Empfehlung zur COVID-19-Schutzimpfung. Immunsupprimierte sollten über diese Einschränkung jedoch aufgeklärt werden. Neben dem Einhalten der Hygienemaßnahmen (Tragen eines Mund-Nasen-Schutzes, Abstandhalten sowie Vermeidung von Menschenansammlungen) sollten sich auch enge Kontaktpersonen gegen COVID-19 impfen lassen, um zum Schutz dieser Personen beizutragen [48] . Frauen mit Kinderwunsch sind durch verbreitete Gerüchte, dass eine Impfung einen negativen Einfluss auf ihre Fertilität habe, teilweise verunsichert. Dabei gibt es bislang keine Hinweise, dass die Impfstoffe gegen COVID-19 die Fertilität beeinträchtigen. Im Gegenteil wird Frauen mit Kinderwunsch die Impfung von der Deutschen Gesellschaft für Perinatale Medizin und der STIKO sogar dringend empfohlen, um vor einer COVID-19 Erkrankung in der CME Schwangerschaft zu schützen [49] . Auch eine (ggf. akzidentielle) Impfung zu einem Zeitpunkt, an dem eine bereits eingetretene Schwangerschaft noch nicht bekannt ist, stellt keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch dar [25, 50] . Im Vergleich zu Nichtschwangeren bestehen bei Schwangeren derselben Altersgruppe ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf und eine bis zu 26-fach erhöhte Mortalität [51] . Außerdem ist das Risiko für peripartale Komplikationen bei an COVID-19 erkrankten Schwangeren erhöht [51] . Gleichzeitig liegen weniger Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfstoffe in diesem Kollektiv vor, da Schwangere von den Zulassungsstudien der Impfstoffe ausgeschlossen waren. Das Nutzen-Risiko-Profil wird vor diesem Hintergrund von unterschiedlichen Ländern und empfehlungsgebenden Organisationen unterschiedlich bewertet. Während in einigen anderen Ländern (u. a. den USA, Israel und Großbritannien) die Impfung in der Schwangerschaft bereits früh empfohlen wurde, hat nun auch die STIKO eine generelle Impfempfehlung für Schwangere ab dem 2. Trimenon ausgesprochen [49] . Ursächlich für die bislang nicht ausgesprochene Impfempfehlung im 1. Trimonon sind dabei keine konkreten Sicherheitsbedenken, sondern die noch limitierte Datenlage. Auch die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG) empfiehlt Schwangeren in einer Stellungnahme gemeinsam mit anderen Fachgesellschaften die COVID-19-Impfung mit mRNA-Impfstoffen aufgrund zunehmender retrospektiver Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Impfstoffe bei Schwangeren [51] . Diese stammen zum Großteil aus den USA; dort wurde bereits zu Beginn der Impfkampagne Schwangeren die Impfung mit den dort genutzten mRNA-Impfstoffen angeboten. Im Rahmen der Nachbeobachtung von geimpften Schwangeren zeigten sich im Vergleich zu Nichtschwangeren keine relevanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil, und es traten keine Sicherheitsbedenken auf.Es wurdenweder vermehrteschwangerschaftsspezifische Komplikationen (Abort, Totgeburt, Frühgeburt, fetale Wachstumseinschränkung oder Fehlbildungen) noch ein erhöhtes Morbiditätsoder Mortalitätsrisiko für die Schwangere oder das Ungeborene nachgewiesen [52, 53] . Die meisten Frauen erhielten die Impfungen im 2. oder 3. Trimenon. Auch für stillende Frauen liegen nun genügend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der COVID-19 Impfstoffe vor, so dass auch diesen die Impfung explizit empfohlen wird. Die DGGG hebt als Vorteil hervor, dass diese ggf. einen Nestschutz vermitteln kann, da Antikörper in der Muttermilch nachgewiesen werden konnten [51] . Auch ein diaplazentarer Transfer von Antikörpern wurde nachgewiesen [49] . Korrelate für Immunität Die impfinduzierte Immunantwort ist vielfältig und umfasst mehrere Komponenten, wie die humorale bzw. antikörpervermittelte, die zelluläre und angeborene Immunität. Von anderen Impfungen ist bekannt, dass diese einzelnen Komponenten mit dem Schutzniveau korrelieren können. Die Korrelate des Impfschutzes können sich je nach definiertem Endpunkt unterscheiden, z. B. Schutz vor Infektion, Krankheiten, schweren Erkrankungen oder Sterblichkeit. Die meisten der derzeit bekannten Impfschutzkorrelate basieren auf Antikörpermessungen [54] . Diese sind im Vergleich zu zellulärer Immunität einfacher mess-und etablierbar. Die Definition eines Impfschutzkorrelats ist aus mehreren Gründen wichtig. Ein solches Korrelat würde helfen, die sich noch in der Entwicklung befindlichen Impfstoffe auch durch Immunogenitätsstudien und nicht nur durch große Phase-III-Wirksamkeitsstudien zulassen zu können und so dem weiterhin bestehenden erheblichen Mangel an Impfstoff entgegenzuwirken [55] . Durch ein definiertes Schutzkorrelat könnte außerdem der Impferfolg in vulnerablen Patient:innengruppen wie Organtransplantierten unter Immunsuppression oder hämatoonkologischen Patient:innen gemessen werden. Schließlich kann ein Korrelat über Immunität auch Aufschluss über die Dauer des wirksamen Impfschutzes geben. Bei unzureichender Immunität können in der Folge Auffrischimpfungen empfohlen werden. Personen mit Durchbruchsinfektionen nach Impfung weisen sehr variable Antikörpertiter auf, sodass ein Schwellenwert, der einen Schutz vor Infektion oder Erkrankung darstellt, für die COVID-19-Impfung bislang nicht definiert werden konnte. Gleichzeitig zeigen kürzlich veröffentliche Studien, dass die Höhe neutralisierender und möglicherweise auch bindender Antikörper mit der Wirksamkeit eingesetzter COVID-19-Impfstoffe korreliert [56] und diese somit wahrscheinlich direkt zu der Schutzwirkung der Vakzine beitragen und ein mechanistisches Schutzkorrelat darstellen könnten. 7 Merke Es gibt bislang kein fest definiertes Schutzkorrelat nach einer Impfung; erste Studien messen den neutralisierenden Antikörpern jedoch einen hohen prädiktiven Wert bei. Nach über 1,5 Jahren anhaltender Pandemie gibt es inzwischen 4 zugelassene Impfstoffe, die sicher sind und schweren Krankheitsverläufen vorbeugen. Sie werden für den weitaus überwiegenden Teil der Bevölkerung empfohlen und konnten den Verlauf von Infektionswellen bisher effektiv beeinflussen und aufhalten. Die Etablierung eines Impfschutzkorrelats ist ein wichtiger nächster Schritt, um die Zulassung weiterer Impfstoffe zu ka-CME talysieren und evidenzbasierte Entscheidungsgrundlagen für Auffrischimpfungen verschiedener Patient:innen-und Bevölkerungsgruppen zu ermöglichen. Inwiefern neu auftretende Virusmutationen die Wirksamkeit der Impfungen einschränken werden, ist nicht in Gänze vorhersehbar. Erste Daten zeigen, dass die COVID-19-Impfstoffe auch bei Infektionen mit anderen Virusvarianten effektiv gegen schwere Erkrankungen schützen [57] . Die Deltavariante (B.1.617.2) des SARS-CoV-2 hat zuletzt zu einem Anstieg der Fälle in Indien beigetragen und sich rasch auf der ganzen Welt verbreitet. Bislang ist jedoch auch hier davon auszugehen, dass 2 Impfstoffdosen ausreichend vor schweren Krankheitsverläufen schützen [58] . Der wissenschaftliche Erkenntnisgewinn im Bereich der COVID-19-Impfstoffforschung wächst schnell und kontinuierlich. Dieser Beitrag ist aus diesem Grund in gewisser Weise eine Momentaufnahme des Standes der Wissenschaft (September 2021). Die aktuellen Empfehlungen sind daher als Nutzen-Risiko-Abwägung zu betrachten, die vor dem Hintergrund neuer Forschungserkenntnisse fortlaufend evaluiert wird. 5 Die akzelerierte Impfstoffentwicklung wurde durch wissenschaftliche Vorarbeiten, finanzielle Ressourcen und administrative Erleichterungen, u. a. durch das Rolling-Review-Verfahren der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), ermöglicht. 5 Aktuell sind je 2 mRNA-und adenovirale Vektorimpfstoffe zugelassen. Sie beruhen auf dem Prinzip, die Erbinformation des viralen Spike-Proteins des Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in menschliche Zellen einzubringen. 5 Alle zugelassenen Impfstoffe bieten einen sehr guten Individualschutz und senken das Transmissionsrisiko maßgeblich. 5 Die Impfung gegen COVID-19 wird für den Großteil der erwachsenen Bevölkerung empfohlen. 5 Immunsupprimierte sollten -bis auf wenige Ausnahmen -geimpft werden. SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness WHO (2021) Prioritizing diseases for research and development in emergency contexts Safety and immunogenicity of a modified vaccinia virus Ankara vector vaccine candidate for Middle East respiratory syndrome: an open-label, phase 1 trial Safety and immunogenicity of a candidate Middle East respiratory syndrome coronavirus viral-vectored vaccine: a dose-escalation, openlabel, non-randomised, uncontrolled Krammer F (2020) SARS-CoV-2 vaccines in development Recent advances in the vaccine development against middle east respiratory syndrome-coronavirus A decade after SARS: strategies for controlling emerging coronaviruses Structural insights into coronavirus entry Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine in preventing Ebola virus disease: final results from the Guinea ring vaccination, open-label, cluster-randomised trial (Ebola Ca Suffit!) Safety and immunogenicity of a two-dose heterologous Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola vaccine regimen in adults in Europe (EBOVAC2): a randomised, observer-blind, participant-blind, placebo-controlled, phase 2 trial EMA considerations on COVID-19 vaccine approval Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine Thrombotic thrombocytopenia after ChAdox1 nCov-19 vaccination CHMP (2021) SmPC COVID-19 vaccine AstraZeneca CHMP (2021) SmPC COVID-19 vaccine (Ad26.COV2-S Aktualisierte Stellungnahme der GTH zur Impfung mit dem AstraZeneca COVID-19 Vakzin SmPC COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside modified SmPC Moderna COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside modified BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting PEI (2021) Infografik "Zugelassene CVID Impfstoffe: Angaben gemäß Zulassung Interim results of a phase 1-2a trial of Ad26.COV2.S Covid-19 vaccine RKI (2021) Beschluss der STIKO zur 8. Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung und die dazugehörige wissenschaftliche Begründung SARS-CoV-2infectionaftervaccinationinhealthcareworkers in california Early evidence of the effect of SARS-CoV-2 vaccine at one medical center Heterologous prime-boost COVID-19 vaccination: initial reactogenicity data SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN) Antibody responses in seropositive persons after a single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine The immunodeficiency of chronic lymphocytic leukaemia Evidence-based management of COVID-19 in cancer patients: guideline by the infectious diseases working party (AGIHO) of the German society for haematology and medical oncology (DGHO) Interim clinical considerations for use of COVID-19 vaccines currently approved or authorized in the United States The humoral immune response to high-dose influenza vaccine in persons with monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) Response to the conjugate pneumococcal vaccine (PCV13) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) Pneumococcal conjugate vaccine triggers a better immune response than pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia A randomized study by the Swedish CLL group Seasonal influenza vaccination in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with Ibrutinib The response to vaccination against influenza A(H1N1) 2009, seasonal influenza and streptococcus pneumoniae in adult outpatients with ongoing treatment for cancer with and without rituximab Efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in patients with chronic lymphocytic leukemia Suboptimal Response to Coronavirus Disease 2019 Messenger RNA Vaccines in Patients With Hematologic Malignancies: A Need for Vigilance in the Postmasking Era AntibodyresponseaftersecondBNT162b2doseinallogeneic HSCT recipients Antibody response to 2-dose SARS-CoV-2 mRNA vaccine series in solid organ transplant recipients Safety and immunogenicity of anti-SARS-coV-2 messenger RNA vaccines in recipients of solid organ transplants Immune responses to COVID-19 mRNA vaccines in patients with solid tumors on active Impaired humoral and cellular immunity after SARS-CoV-2 BNT162b2 (tozinameran) prime-boost vaccination in kidney transplant recipients Safety and immunogenicity of a third dose of SARS-coV-2 vaccine in solid organ transplant recipients: a case series Three doses of an mRNA Covid-19 vaccine in solid-organ transplant recipients Beschluss der STIKO zur 6. Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung und die dazugehörige wissenschaftliche Begründung STIKO (2021) Beschluss der STIKO zur 10. Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung COVID-19-Impfung von Schwangeren und Frauen mit Kinderwunsch Empfehlung der COVID-19-Impfung für schwangere und stillende Frauen Preliminary findings of mRNA Covid-19 vaccine safety in pregnant persons COVID-19 vaccine response in pregnant and lactating women: a cohort study Nomenclature for immune correlates of protection after vaccination Krammer F (2021) A correlate of protection for SARS-CoV-2 vaccines is urgently needed Neutralizingantibodylevelsarehighlypredictiveofimmune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection New SARS-CoV-2 variants-clinical, public health, and vaccine implications Effectiveness of Covid-19 vaccines against the B.1.617.2 (delta) variant Zu den Kursen dieser Zeitschrift: Scannen Sie den QR-Code oder gehen Sie auf www.springermedizin.de/kurse-der-internist Impfstoffe gegen COVID-19?