key: cord-0686774-m362y7w7
authors: Cariou, Bertrand; Gourdy, Pierre; Hadjadj, Samy; Pichelin, Matthieu; Wargny, Matthieu
title: Diabète et COVID-19 : les leçons de CORONADO
date: 2020-12-15
journal: nan
DOI: 10.1016/j.mmm.2020.12.010
sha: 987cf35c36010bb72e83054cb6ef6587373894c2
doc_id: 686774
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Depuis le début de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) provoquée par le coronavirus SARS-CoV-2, il est apparu que le diabète était un facteur de risque de forme sévère de la maladie. Dans ce contexte, l’étude multicentrique française « CORONAvirus SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes » (CORONADO) a été menée chez 2951 patients diabétiques hospitalisés pour une infection à la COVID-19 dans 68 centres. L’objectif de CORONADO était de décrire les caractéristiques phénotypiques des patients diabétiques pris en charge pour COVID-19 et d’identifier des facteurs pronostiques, afin d’améliorer leur prise en charge. Dans cette brève revue, nous faisons la synthèse des premières analyses de CORONADO et des leçons que nous pouvons en tirer sur le lien entre COVID-19 et diabète. Since the beginning of coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, it has emerged that people living with diabetes were at risk of severe forms of the disease. In order to better characterize the link between diabetes and COVID-19, we designed the CORONAvirus SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes (CORONADO) study, a French multicenter trial conducted in 2951 patients with diabetes hospitalized for COVID-19 in 68 centers. The goals of CORONADO were to describe the phenotypic characteristics of patients with diabetes and COVID-19 and to identify some prognosis factors, to improve their clinical management. In this short review, we summarized the main results of CORONADO and the lessons we can learn regarding the relationship between diabetes and COVID-19.

L'infection par SARS-CoV-2 (pour severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID- 19) , a été rapportée pour la première fois à Wuhan en Chine, en décembre 2019, avant de s'étendre rapidement à travers le monde. Le taux de mortalité de la COVID-19 est estimée à 0,5-1,0 % en France [1] avec, dans les formes sévères, un syndrome inflammatoire, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une défaillance multiviscérale et un état de choc [2] . Très rapidement, des facteurs de mauvais pronostic de la COVID-19 ont été identifiés : sujet âgé, sexe masculin, comorbidités, dont les maladies cardiovasculaires, l'obésité et/ou le diabète [3] . Concernant le diabète, peu de données phénotypiques étaient disponibles en mars 2020, au cours de la première vague de la pandémie. Dans ce contexte, l'étude « CORONAvirus and Diabetes Outcomes » (CORONADO) visait à mieux caractériser les caractéristiques cliniques et biologiques des patients diabétiques hospitalisés pour COVID-19 dans les hôpitaux français, et à identifier d'éventuels facteurs pronostiques dans cette population spécifique [4] . CORONADO 

En complément des analyses descriptives portant sur la prévalence des événements d'intérêt, une analyse des facteurs associés au risque de forme sévère a été effectuée à l'aide de régressions logistiques multiples incluant comme variables explicatives les paramètres associés à ces formes sévères en univariable (sélection sur risque alpha < 0,25). Une sélection des variables selon leur pertinence clinique ou pas-à-pas descendante AE ascendante a été appliquée selon les analyses.

Le premier objectif de CORONADO était de mieux décrire les caractéristiques phénotypiques des patients diabétiques présentant une forme sévère de la COVID-19 parmi ceux nécessitant une hospitalisation. Une première analyse intermédiaire a été effectuée, à la demande du conseil scientifique de l'étude, sur les patients pris en charge entre le 10 mars et le 31 mars 2020, dont les données étaient disponibles au 5 avril et rapidement publiée en mai 2020 sur 1317 patients [4] . Nous mentionnerons ici les résultats obtenus sur l'ensemble de la population de CORONADO, à savoir 2796 patients avec des données complétées analysables, que nous venons de publier [5] . Le patient « type » de CORONADO (figure 2) est âgé de 69,7 ans en moyenne, et il est majoritairement de sexe masculin 

Au-delà de la caractérisation phénotypique des patients diabétiques, le second objectif de CORONADO était d'identifier les facteurs pronostiques de sévérité de la COVID-19. Nous nous concentrerons ici sur les facteurs associés au risque de mortalité. En effet, il est important de signaler ici que les deux éléments du CPJ, soit l'intubation pour ventilation assistée et le décès, ont tendance à se comporter de façon différente. Il apparait notamment que le risque d'intubation était un marqueur de sévérité chez les sujets jeunes, alors qu'elle était moins fréquemment observée chez les sujets âgés, témoignant d'une différence de modalité de prise en charge selon l'âge des patients. La survenue des événements d'intérêt au cours des 28 jours suivant l'admission en hospitalisation des patients de CORO-NADO est résumée sur la figure 3. Le décès survient chez 11,2 % des patients à j7 et chez 20,6 % à j28, témoignant de la gravité de l'infection à la COVID-19 chez les patients diabétiques hospitalisés. À l'inverse, 50,2 % des patients ont pu retourner à domicile ou en établissement d'hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) à j28. Les principaux facteurs pronostiques indépendants du risque de décès à j28 sont listés dans le tableau I. Les diabétiques à hautrisque sont plus âgés : 76,8 ans en moyenne chez ceux qui sont décédés versus 67,9 ans chez ceux en vie à j28. L'autre facteur pronostique péjoratif qui persiste en analyse multivariée est la présence de complications microvasculaires. À l'inverse, les complications macrovasculaires ne sont pas indépendamment associées au risque de décès. Le délai entre l'apparition des symptômes de la COVID-19 et l'hospitalisation est également un facteur pronostique, la maladie étant plus sévère lorsque ce délai est plus court. Concernant les symptômes de la COVID-19, seule la dyspnée est un facteur de mauvais pronostic. Quand on s'intéresse aux données biologiques à l'admission, plusieurs variables sont associées à un mauvais pronostic. Le DFG (estimé par l'équation CKD-EPI) est inversement corrélé au risque de mortalité, tandis que l'hyperleucocytose, la thrombopénie, et des valeurs élevées de CRP et de transaminases aspartame aminotransférase (ASAT), paramètres biologiques qui témoignent de la sévérité de la réaction inflammatoire, sont positivement associés au risque de décès à j28. De façon surprenante, l'équilibre glycémique reflété par la dernière HbA 1C disponible dans les 6 mois précédant l'admission (ou mesurée jusqu'à j7 après l'admission) n'est pas corrélée à la sévérité de la maladie dans CORONADO. Il n'est pas exclu que le déséquilibre glycémique puisse favoriser l'hospitalisation pour COVID-19, comme suggéré par une large étude anglaise en population générale [9] . En ce sens, il est important de souligner que l'HbA 1C médiane à l'admission dans CORONADO est plus élevée que celle relevée dans l'étude ENTRED (7,7 % versus 7,1 %, respectivement) [10] . À l'inverse, la glycémie à l'admission est plus élevée chez les patients ayant une forme sévère : 10,5 mmol/L versus 9,0 mmol/L chez ceux ayant ou non présenté le CPJ à j7 [5] . Cette hyperglycémie de stress semble liée la sévérité de la réaction inflammatoire et elle ne reste pas significative statistiquement après l'ajustement sur d'autres paramètres biologiques (CRP, hyperleucytose, thrombopénie) en analyse multivariée [5] . De plus, il n'y a pas d'essai randomisé à l'heure actuelle ayant démontré un bénéfice d'un contrôle strict de la Impact de l'obésité À côté du diabète, l'obésité a été rapidement identifiée comme une autre comorbidité métabolique associée aux formes sévères de la COVID-19 [12, 13] . Nous avons donc étudié spécifiquement dans CORONADO quel était l'impact de l'obésité sur le pronostic de la COVID-19 dans un contexte de diabète. Nous avons restreint cette analyse aux seuls patients DT2 avec un suivi à j7 [14] . En analyse multivariée, il apparait ainsi que la survenue du CPJ à j7 est significativement associée au surpoids ( [14] . L'analyse des données à j28 sur l'ensemble de la cohorte a confirmé l'absence d'association entre IMC et risque de décès à j28 [5] . Un des éléments importants que nous avons pu mettre en évidence dans CORONADO est que le lien délétère entre l'obésité et la sévérité de la COVID-19 n'était retrouvé que chez les patients âgés de moins de 75 ans. Il convient donc d'être prudent quant aux messages de santé publique vis-à-vis de la prise en charge de l'obésité chez les patients les plus âgés (> 75 ans), chez qui le risque est probablement plus lié à la dénutrition (même si cette dernière hypothèse nécessite confirmation dans de futures analyses, incluant notamment l'albuminémie).

De nombreuses études se sont intéressées à l'impact de certains traitements sur l'évolution de la COVID-19. C'est notamment le cas pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 (ARA2) ou sartans, étant donné que l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 est un des récepteurs qui sert de voie d'entrée au SARS-CoV-2 dans les cellules [15] . Les études observationnelles publiées à ce jour ne sont pas en faveur d'un effet délétère des IEC ou des ARA2 vis-à-vis de la sévérité du COVID-19 et ces traitements largement utilisés chez les diabétiques, notamment à visée néphro-et cardio-protectrice, ne doivent pas être arrêtés [16] . En utilisant la base de données CORONADO, nous nous sommes intéressés plus spécifiquement à certains traitements qui pourraient interagir avec la sévérité de la COVID-19. Il s'agit des traitements prescrits en routine chez les patients diabétiques de CORONADO, mais nous n'avons pas accès à l'information concernant la poursuite, l'arrêt, ou la modification de dose des traitements après l'admission.

En analyse multivariée, il est apparu que la prise de metformine était associée à une diminution du risque de décès à j28 dans l'ensemble de la population de CORONADO [5] . Afin de réduire l'impact des facteurs confondants, en particulier ceux liés au biais d'indication associé à la metformine, nous avons réalisé une analyse en utilisant un score de propension entre les populations avec et sans metformine. Avec cette approche, nous avons pu confirmer que la prise de metformine avant l'hospitalisation était associée une diminution significative de la mortalité à j28 chez les patients DT2 de CORONADO (RC = 0,710 [IC95 % : 0,537-0,938]) [17] . Plusieurs hypothèses physiopathologiques sous-tendent cette hypothèse [18] , mais seuls des essais contrôlés randomisés permettront d'apporter la preuve que le metformine a un effet protecteur vis-à-vis de la sévérité de la COVID-19.

Comme pour les bloqueurs du SRAA, des données fondamentales suggèrent que la dipeptidyl peptidase de type 4 (DPP-4) pourrait être aussi un récepteur pour le SARS-CoV-2 [19] , et que donc les inhibiteurs de la DPP4 (DPP4i) pourraient avoir un rôle bénéfique sur le pronostic de la COVID-19. Dans CORONADO, nous avons pu démontrer via l'utilisation de score de propension qu'un traitement par DPP4i chez les patients DT2 était neutre vis-à-vis du CPJ et de la mortalité à j7 comme à j28 (données en cours de publication).

Une étude observationnelle chinoise récente a suggéré que la prise de statines au cours de l'hospitalisation était associée à un meilleur pronostic de la COVID-19 [20] . Nous n'avons pas confirmé cette observation dans le cas de la prise de statines en routine avant l'hospitalisation. En effet, chez les patients DT2 de CORONADO, elle était au contraire associée à une augmentation de la mortalité à j28 (RC = 1,46 [IC95 % : 1,08-1,95]) [21] . Il demeure important de rappeler que dans CORONADO nous n'avons pas accès à l'information concernant la poursuite ou non des traitements après l'hospitalisation. 

Cette étude a reçu les financements suivants : Subvention d'urgence de l'initiative CORONADO via le fond de dotation du CHU de Nantes (FDD CHUN): Air Liquide Health Care international

SFD). ; Air Liquide Health Care international ; Allergan ; Elivie ; Fortis ; Lifescan ; NHC

PHRC) national COVID-19 de la Direction Générale de l'Offre de Soin (DGOS) dans le cadre du programme de recherche clinique hospitalière

Les mécènes de l'étude n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude

Estimating the burden of SARS-CoV-2 in France

Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention

Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study

Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study

Predictors of hospital discharge and mortality in patients with diabetes and Covid-19: updated results from the nationwide CORONADO study

Type 1 diabetes in people hospitalized for COVID-19: new insights from the CORONADO study

No evidence of increased hospitalization rate for COVID-19 in community-dwelling patients with type 1 diabetes

Associations of type 1 and type 2 diabetes with COVID-19-related mortality in England: a whole-population study

Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study

ENTRED Scientific Committee. Trends in the quality of care for elderly people with type 2 diabetes: The need for improvements in safety and quality (the 2001 and 2007 ENTRED Surveys)

Intensive insulin therapy in critically ill patients

High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation

Prevalence of obesity among adult inpatients with COVID-19 in France

Relationship between obesity and severe COVID-19 outcomes in patients with type 2 diabetes: results from the CORONADO study

Angiotensin-converting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE2

Covid-19 and renin angiotensin blockers: current evidence and recommendations

Metformin use is associated with a reduced risk of mortality in patients with diabetes hospitalised for COVID-19

Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality

Coronavirus infections and type 2 diabetes-shared pathways with therapeutic implications

-hospital use of statins is associated with a reduced risk of mortality among individuals with COVID-19

Routine use of statins and increased COVID-19 related mortality in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study