key: cord-0078362-3gxi538l
authors: Kahles, Andy; Goldschmid, Hannah; Volckmar, Anna-Lena; Plöger, Carolin; Kazdal, Daniel; Penzel, Roland; Budczies, Jan; Kempny, Gisela; Kazmierczak, Marlon; Flechtenmacher, Christa; Baretton, Gustavo; Weichert, Wilko; Horst, David; Klauschen, Frederick; Gassner, Ulrich M.; Brüggemann, Monika; Vogeser, Michael; Schirmacher, Peter; Stenzinger, Albrecht
title: Struktur und Inhalt der EU-IVDR: Bestandsaufnahme und Implikationen für die Pathologie
date: 2022-05-19
journal: Pathologie (Heidelb)
DOI: 10.1007/s00292-022-01077-1
sha: df915b1a6f21e3decc69923322570aeabdba3886
doc_id: 78362
cord_uid: 3gxi538l

BACKGROUND: Regulation (EU) 2017/746 on in vitro diagnostic medical devices (IVDR) was passed by the European Parliament and the Council of the European Union on 5 April 2017 and came into force on 26 May 2017. A new amending regulation, which introduces a phased implementation of the IVDR with new transitional provisions for certain in vitro diagnostic medical devices and a later date of application of some requirements for in-house devices for healthcare facilities, was adopted on 15 December 2021. The combined use of CE-IVDs, in-house IVDs, and RUO products are a cornerstone of diagnostics in pathology departments and crucial for optimal patient care. The IVDR not only regulates the manufacture and placement on the market of industrially manufactured IVDs, but also imposes conditions on the manufacture and use of IH-IVDs for internal use by healthcare facilities. OBJECTIVES: Our work provides an overview of the background and structure of the IVDR and identifies core areas that need to be interpreted and fleshed out in the context of the legal framework as well as expert knowledge. CONCLUSIONS: The gaps and ambiguities in the IVDR crucially require the expertise of professional societies, alliances, and individual stakeholders to successfully facilitate the implementation and use of the IVDR in pathology departments and to avoid aberrant developments.

Ziel der Arbeit: Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Hintergründe und Rahmenbedingungen der IVDR und zeigt Kernbereiche auf, die der inhaltlichen Ausgestaltung unter Berücksichtigung inhaltlicher und rechtlicher Rahmenbedingungen bedürfen. Schlussfolgerungen: Die Leerstellen und Unbestimmtheiten innerhalb der IVDR erfordern zwingend die Expertise der Fachgesellschaften, akademischen Verbünde und Fachexperten, um eine erfolgreiche Umsetzung der IVDR in den Instituten und Einrichtungen für Pathologie zu erreichen und Fehlentwicklungen zu vermeiden. [12] . Diese Gründe stellen sowohl die wenigen Benannten Stellen als auch die, dieser kleinen Anzahl entgegenstehender, große Menge an Wirtschaftsakteuren und Gesundheitseinrichtungen kapazitiv vor vorerst nicht überwindbare Hindernisse. Mit der schrittweisen Einführung der IVDR wird den Herstellern und den Benannten Stellen mehr Zeit für den Nachweis der IVDR-Konformität ihrer Produkte gestattet. Ebenfalls werden stufenweise Übergangsfristen für das Implementieren der Bedingungen für hausinterne Produkte gemäß Artikel 5 (5) wendung von IH-IVDs für den internen Gebrauch von Gesundheitseinrichtungen. Hierzu zählt auch der Einsatz von RUO-Produkten (siehe . Abb. 1b und 2) in der Diagnostik. Die Definition von "In-vitro-Diagnostikum" wurde durch die neue IVDR leicht geändert und erfasst nun auch ausdrücklich eigenständige Software (siehe . Tab. 1). Ein Verfahren selbst stellt jedoch nach Definition der IVDR kein In-vitro-Diagnostikum dar.

Die neuen und verschärften Anforderungen für Hersteller an die Zulassung ihrer IVDs und der fehlende Bestandsschutz für bereits zugelassene Produkte werden sich voraussichtlich unmittelbar auf die Preis-entwicklung auswirken. Patientenrelevante, aber durch die erhöhten Anforderungen unwirtschaftlich werdende Produkte könntensogargänzlichvom Marktgenommen werden. So könnten z. B. wichtige, aber selten eingesetzte Tests für Patienten mit seltenen Erkrankungen nicht mehr durchgeführt oder müssten durch selbstentwickelte Tests kompensiert werden. Eine Umfrage des europäischen Fachverbandes der Medizintechnikindustrie MedTech Europe unter 115 Herstellern für den europäischen Markt im Juli 2021 hatte ergeben, dass diese voraussichtlich nicht alle CE-IVD-Produkte in die neue Verordnung überführen werden [20, 28] . Dies beträfe etwa jedes fünfte aktuell auf dem Markt verfügbare CE-IVD, das damit den Gesundheitseinrichtungen für die Patientenversorgung dann nicht mehr zur Verfügung stünde oder durch ein hausintern entwickeltes und validiertes IH-IVD ersetzt werden müsste. Produkte, die von Gesundheitseinrichtungen auf Lager gehalten werden, dürfen weiterhin bis zu ihrem Ablaufdatum verwendet werden [10] .

Die Entwicklung, Herstellung und Verwendung von hausinternen Tests durch Gesundheitseinrichtungen soll laut Erwägungsgrund 29 der Präambel der IVDR weiterhin eine Möglichkeit darstellen, um auf die spezifischen Bedürfnisse von Pa-Die Pathologie 5 tienten eingehen zu können. Dies solle dabei ohne die Beteiligung von Konformitätsbewertungsstellen -den sog. Benannten Stellen -und ohne ausschließlicher Verwendung CE-gekennzeichneter Produkte weiterhin ermöglicht werden. Jedoch sollen mit dieser Verordnung nun die Vorschriften für IH-IVDs klarer gefasst und verschärft werden, um das "höchstmögliche Gesundheitsschutzniveau" zu gewährleisten (Erwägungsgrund 28). Diese Erwägungsgründe werden in Artikel 5 Absatz 5 der IVDR konkretisiert. In diesem Artikel werden mehrere Bedingungen an Gesundheitseinrichtungen für die Herstellung und Verwendung von IH-IVDs gestellt. Außerdem wird beschrieben, dass alle weiteren Vorschriften der IVDR nach Erfüllung der dort gestellten Bedingungen für Gesundheitseinrichtungen dann nicht gelten.

Für die optimale Patientenversorgung werden in Pathologien und anderen Gesundheitseinrichtungen intern entwickelte, optimierte und etablierte IH-IVDs eingesetzt (z. B. PCR-basierte Analysen oder immunhistochemische Tests). Artikel 5 der IVDR regelt allgemein das Inverkehrbringen und die Inbetriebnahme von In-vitro-Diagnostika und reguliert spezifisch in Absatz 5 -im Gegensatz zur bisherigen IVD-Richtlinie 98/79 -auch hausinterne Produkte (IH-IVDs), welche "ausschließlich innerhalb von in der Union ansässigen Gesundheitseinrichtungen hergestellt und verwendet werden" und nicht im industriellen Maßstab hergestellt werden (siehe . Abb. 3). Somit hat die Einführung der IVDR auch eine große Auswirkung auf Gesundheitseinrichtungen, die komplementär zu CE-gekennzeichneten IVDs auch RUO-Produkte und angepasste oder selbst entwickelte Produkte verwenden. Für solche hausinternen Produkte gelten die Anforderungen der IVDR nicht, sofern mehrere im Artikel 5 (5) definierte Bedingungen (a) -(i) und die einschlägigen grundlegenden Sicherheits-und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I erfüllt sind.

Die Bedingung a) beschränkt die Weitergabe eines intern entwickelten IVD-Produktes. Hausinterne Produkte dürfen nicht an eine andere rechtlich eigenständige Einrichtung abgegeben werden. Auch wenn die physischen Produkte selbst nicht weitergegeben werden dürfen, betrifft diese Einschränkung nicht die Weitergabe oder Veröffentlichung von Entwicklungs-oder Testprotokollen, Dokumentationen oder Ergebnissen, die zur Aufrechterhaltung der hohen Qualität in Gesundheitseinrichtungen durch fachlichen Austausch, Interpretation und wissenschaftlicher Diskussion notwendig ist.

Die Herstellung und die Verwendung hausinterner Produkte in Gesundheitseinrichtungen muss "im Rahmen geeigneter Qualitätsmanagementsysteme" geschehen. Das "geeignete Qualitätsmanagementsystem" wird durch die IVDR nicht abschließend festgelegt. Es ist somit nicht vorgegeben, wie für Gesundheitseinrichtungen, welche IH-IVDs herstellen, ein für die Herstellung und Verwendung geeignetes Qualitätsmanagement definiert ist. Eine Hilfestellung kann Artikel 10 (8) 

Gesundheitseinrichtungen müssen mit Gültigkeit der IVDR eine begründete Dokumentation dazu liefern, "dass die spezifischen Erfordernisse der Patientenzielgruppe nicht bzw. nicht auf dem angezeigten Leistungsniveau 

Gesundheitseinrichtungen, die hausinterne Produkte herstellen, müssen ähnlich der nationalen Medizinprodukte-Verordnung (MPV, § 5 [6] ) eine Erklärung ausstellen, diesieals Gesundheitseinrichtung (Unterpunkt i) und das jeweilige Produkt (Unterpunkt ii) eindeutig identifizieren. Darüber hinaus erklärt die Gesundheitseinrichtung schriftlich die Konformität der Produkte mit den grundlegenden Sicherheitsund Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der IVDR (Unterpunkt iii). Anforderungen gemäß Anhang I, welche nicht erfüllt werden können, müssen begründet werden. Diese Erklärungen müssen öffentlich zugänglich gemacht werden. Eine genauere Angabe über die öffentliche Zugänglichkeit gibt die IVDR nicht, sodass z. B. eine Angabe auf der Homepage möglich wäre.

Die IVDR beschreibt für Hersteller in Anhang VIII 7 Regeln, um IVDs anhand ihrer Zweckbestimmung in 4 Klassen mit steigendem individuellem und öffentlichem Risiko (A bis D) ordnen zu können.

Gesundheitseinrichtungen nehmen demnach auf Grundlage ihrer selbst definierten Zweckbestimmung die Klassifizierung für ihre IH-IVDs vor. Die meisten in Pathologischen Instituten verwendeten IH-IVDs können Klasse C (beinhaltet z. B. Produkte, die zur Krebsdiagnose oder zum Nachweis eines Infektionserregers mit hohem individuellen aber moderatem öffentlichen Risiko verwendet werden), Klasse B (beinhaltet z. B. Produkte, bei denen es sich um Kontrollen ohne qualitativen oder quantitativen Wert handelt oder Produkte, die nicht in die Klassen A, C und D eingeordnet werden können) oder Klasse A (beinhaltet z. B. Erzeugnisse für den allgemeinen Laborbedarf wie Pufferlösungen oder histologische Färbungen) zugeordnet werden.

Die Bedingung g) des Artikels 5 (5) verschärft die Dokumentation für Produkte, die in die höchste Risikoklasse D eingestuft werden (Regel 1 und 2). Hier werden die in den Bedingungen d) -f) aufgeführten Nachweispflichten erweitert und ergänzende und detailliertere Unterlagen gefordert, die es der Behörde ermöglicht, sicherzustellen, dass die grundlegenden Sicherheits-und Leistungsanforderungen nach Anhang I erfüllt sind. Die EU-Mitgliedstaaten können die verschärfte Dokumentationspflicht auch auf In-vitro-Diagnostika erstrecken, die den Klassen A, B oder C zuzuordnen sind. Der deutsche Gesetzgeber hat dies getan, wobei der ermächtigte Verordnungsgeber von dieser Möglichkeit bisher noch keinen Gebrauch gemacht hat.

Die Bedingung h) erfasst einerseits "sämtliche Produkte", also auch solche der Klassen A, B oder C, bezieht sich aber andererseits auf die unter Bedingung g) genannten Unterlagen. Da der Unionsge-setzgeber die Gesundheitseinrichtungen in Bedingung g) aber nur mit Blick auf IH-IVDs der Klasse D verpflichtet hat, die dort genannten Unterlagen zu erstellen, kann Bedingung h) nicht dazu führen, dass auch für In-vitro-Diagnostika der Klassen A, B oder C eine indirekte verschärfte Dokumentationspflicht konstituiert wird, solange der Verordnungsgeber diese Verpflichtung nicht auch auf solche Produkte erstreckt. Bedingung h) ist also nur für in Klasse D eingestufte IH-IVDs einschlägig.

Bedingung i) verlangt von Gesundheitseinrichtungen eine Begutachtung der Erfahrungen aus der klinischen Verwendung ihrer IH-IVDs. Dieser Anhang beschreibt die allgemeinen Sicherheits-und Leistungsanforderungen für alle IVD-Produkte und gilt ebenso für CE-IVDs, welche in Verkehr gebracht werden, als auch für IH-IVDs von Gesundheitseinrichtungen. Allerdings sind für IH-IVDs nicht immer alle Anforderungen anwendbar und der Sprachgebrauch lässt erkennen, dass der Anhang I eher Wirtschaftsakteure und kommerzielle Produkte fokussiert. Gesundheitseinrichtungen sollten prüfen, welche Anforderungen für ihre IH-IVDs spezifisch zutreffen und für ihre Bedürfnisse eine Checkliste erstellen, welche sie durch den Anhang führt. Nach Bedingung f) des Artikels 5 (5) muss eine öffentlich zugängliche Erklärung der Gesundheitseinrichtung vorliegen, dass ihre IH-IVDs die Anforderungen gemäß Anhang I erfüllen. Für Produkte, die nach Anhang VIII in die Klasse D eingestuft werden können, muss nach Bedingung g) des Artikels 5 (5) hierfür eine wesentlich umfangreichere Dokumentation stattfinden.

Ein wesentlicher Kernpunkt des Anhang I ist die Festlegung und fortwährende Ausführung eines Risikomanagementsystems. Dieses hier geforderte produktspezifische Risikomanagementsystem wird nur teilweise durch die unter der Bedingung c) genannten Norm ISO 15189 und des dort beschriebenen systemischen Risikomanagementsystems abgedeckt [24] [22] ) verlangen ebenfalls, dass sämtliche Verfahren vor der Einführung in die Routinediagnostik vollständig validiert sein müssen [7] . Hilfestellungen auf nationaler Ebene geben z. B. die Leitfäden des Sektorkomitees Pathologie/Neuropathologie, welches für die Interpretation der Akkreditierungsanforderungen im Fachbereich Pathologie zuständig ist. Sie beinhalten Anleitungen für Validierungen und Verifizierungen von Untersuchungsverfahren in der PCR-basierten Molekularpathologie [6] und in der Immunhistologie [5] . Europaweit erarbeitet die Biomedical Alliance Europe zurzeit genauere Vorgaben, wie die Implementierung der IVDR auch bei IH-IVDs aussehen kann [3] . Außerdem kann für den Bereich der NGS-basierten Molekularpathologie auf die Guidelines der U.S. Food and Drug Administration (FDA) [17] und wissenschaftliche Publikationen [18, 26] Gleichzeitig erkennt die IVDR den Tatbestand von hausintern entwickelten Tests (Öffnungsklausel) an, die von Gesundheitseinrichtungen genutzt werden. Während diese Aspekte positiv zu bewerten sind, vollzieht die IVDR über das oben dargestellte Industrieprivileg einen Paradigmenwechsel von der bisherigen Qualitätsvorgabe durch (nichtindustrielle) akademisch-fachliche Experten hin zu einer Qualitätsbenchmark nach Industriestandards. Es ist daher von großer Bedeutung, dass die o. g. Punkte des Artikel 5 (5) durch Interessenvertreter der Gesundheitseinrichtungen, die diagnostische Leistungen gegenüber Patienten erbringen und inhaltlich wie juristisch vertreten müssen, thematisiert und wesentlich ausgestaltet werden. Durch die IVDR soll eine Vereinheitlichung und Qualitätsüberwachung erreicht werden, ohne auf der nationalen und europäischen Exekutivseite das Analogon der FDA (für CE-IVDs) und der CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments; für IH-IVDs) einzusetzen, die als große Institutionen das Inverkehrbringen und die Nutzung von diagnostischen Tests in den USA prüfen und überwachen. Diese Aufgaben delegiert die IVDR daher einerseits an Benannte Stellen (für CE-IVDs) und andererseits an staatliche Behörden (für IH-IVDs) auf Länderebene. Es ist zu vermuten, dass diese Konstellation EU-weit zu einer großen Heterogenität und Engpässe im Hinblick auf die Aufgaben führen wird. Der massiv erhöhte Bedarf und gleichzeitige Mangel an Benannten Stellen stellt Wirtschaftsakteure vor große Herausforderungen. Mit der Konsequenz für Pathologien, dass etablierte CE-IVDs vom Markt genommen werden könnten, die Preise steigen oder neue IVDs lediglich als RUO-Produkte auf den Markt kommen.

Artikel 98 und 99 der IVDR beschreiben und definieren die Aufgaben der Koordinierungsgruppe Medizinprodukte (MDCG für Medical Device Coordination Group). Deren Aufgabe ist es u. a. Leitlinien für die harmonisierte Durchführung der IVDR zu entwickeln, um damit die Beteiligten bei der Anwendung der Verordnung zu unterstützen. Für 2022 ist ein Leitfaden spezifisch für IH-IVDs und deren Verwendung von Gesundheitseinrichtungen angekün-digt [11] . Diese Leitfäden sind nicht rechtsverbindlich, stellen jedoch ein Konzept für die praktische Anwendung der IVDR dar, um eine wirksame und harmonisierte Umsetzung der Vorschriften zu erreichen. Hilfestellungen für die Implementierung der IVDR bieten die Vorlagen, Checklisten und Handreichungen der Ad-hoc-Kommission In-vitro-Diagnostika der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), die zur Verwendung und Änderung frei verfügbar sind [1] .

Aufgrund der weiter oben dargelegten definitorischen Leerstellen und Unbestimmtheiten der IVDR bietet sich aber auch eine Chance für Fachgesellschaften und Verbünde, ihr akademisches Fachwissen und ihre Expertise in die inhaltliche Ausgestaltung der IVDR einbringen zu können (z. B. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V., AWMF [1] ; Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V., DGP [25] ; Bundesverband Deutscher Pathologen e. V., BDP [4] ; Nederlandse Vereniging voor Pathologie, NVVP [2, 27] ; European Hematology Association, EHA, [19] oder die Biomedical Alliance Europe [3] 

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (2021) Stellungnahme und Handreichungen der Adhoc-Kommission In-vitro-Diagnostika der AWMF zur Umsetzung der Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) im Hinblick auf In-vitro-Diagnostika aus Eigenherstellung

The end of the laboratory developed test as we know it? Recommendations from a national multidisciplinary taskforce of laboratory specialists on the interpretation of the IVDR and its complications

Implementation of the new EU regulation for in vitro diagnostic medical devices: a ticking time bomb for the diagnostic sector

Die neue Europäische Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) -ein Zwischenstand Bd

Leitfaden des Sektorkomitees Pathologie/Neuropathologie für die Validierung von Untersuchungsverfahren in der Immunhistologie

Leitfaden des Sektorkomitees Pathologie/Neuropathologie für die Validierung von Untersuchungsverfahren in der Molekularpathologie

Anforderungen der DIN EN ISO/IEC 17020:2012 und technische Kriterien für deren Anwendung zur Akkreditierung in der Pathologie/ Neuropathologie

EUDAMED (2021) Europäische Datenbank für Medizinprodukte

Factsheet für Angehörige der Gesundheitsberufe und Gesundheitseinrichtungen

Europäische Kommission (2021) MDCG endorsed documents and other guidance

Europäische Kommission (2022) Nando (new approach notified and designated organisations) informationsystem

Öffentliche Gesundheit: Kommission schlägt schrittweise Einführung der neuen Verordnung über In-vitro-Diagnostika vor

Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates zur Änderung der Verordnung (EU) 2017/746

Schrittweise Einführung der neuen Verordnung über In-vitro-Diagnostika

Considerations for design, development, and analytical validation of next generation sequencing (NGS)-based in vitro diagnostics (IVDs)intendedtoaidinthediagnosisofsuspected germline diseases

Guidelines for validation of next-generation sequencing-based oncology panels: a joint consensus recommendation of the Association for Molecular Pathology and College of American Pathologists

The new EU regulation on in vitro diagnostic medical devices: implications and preparatory actions for diagnostic laboratories

MedTech Europe (2021) MedTech Europe survey report analysing the availability of in vitro diagnostic medical devices (IVDs) in May 2022 when the new EU IVD regulation applies

Richtlinie 98/79/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27

Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen

Comparative sensitivity evaluation for 122 CEmarked rapid diagnostic tests for SARS-CoV-2 antigen

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Task Force IVDR (2020) Lab-developed tests-guidance on use of lab-developed tests as described in REGULATION (EU) 2017/746 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 5 April 2017 on in vitro diagnostic medical devices

Europaweite Studie: Versorgung mit Labordiagnostik ab Mai 2022 gefährdet -VDGH sieht sofortigen Handlungsbedarf für die EU-Kommission

The new IVD regulation 2017/746: a case study at a large university hospital laboratory in Belgium demonstrates the need for clarification on the degrees of freedom laboratories have to use labdeveloped tests to improve patient care

/745 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5

/746 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5

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