key: cord-0075535-9a9i0pun authors: Kriegsmann, Mark; Kriegsmann, Jörg title: Synoviale Veränderungen bei Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises und Differenzialdiagnosen date: 2022-03-08 journal: Arthroskopie DOI: 10.1007/s00142-022-00528-4 sha: 8074756dc7fe014ebf9e92495a9742f608ccc614 doc_id: 75535 cord_uid: 9a9i0pun The investigation of alterations to synovial tissue can contribute to the diagnosis of joint and systemic diseases. The domain of histological diagnostics is important to differentiate tumorous and inflammatory conditions. Moreover, crystal arthropathies and certain metabolic diseases can be identified. The histological picture of granulomatous synovitis can be caused by a mycobacterial infection, sarcoidosis and foreign body reactions as well as rare genetic diseases. Furthermore, subtyping of amyloidosis is possible in the tunica synovialis. Molecular methods enable reliable and rapid diagnostics of septic arthritis and a subtyping of microorganisms. Additionally, reactive arthritis can also be classified by the identification of DNA or RNA of microorganisms in joint tissue or fluid. The diagnosis of rheumatoid arthritis is based on the American College of Rheumatology (ACR) criteria. Molecular methods, such as micro-RNA technology or proteomics methods can assist in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Amyloidosen sind durch abnorm gefaltete Proteine charakterisiert, die amyloide Fibrillen bilden, die sich in verschiedenen Geweben und Organen ansammeln und mitunter zu Organfehlfunktionen, Organversagen und Tod führen können. Heute ist es nicht nur erforderlich, diese Krankheitsbilder zu erkennen und eine Amyloidose zu diagnostizieren, sondern auch eine Subtypisierung vorzunehmen. Häufige Amyloidosen stellen dabei AL-Amyloidosen (Leichtkettenamyloidosen) bei Plasmozytomen und B-Zell-Lymphomen, AA-Amyloidosen bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen, Transthyretin-Amyloidose (ATTR) und dialyseassoziierte Amyloidosen dar, die jeweils ein unterschiedliches therapeutisches Vorgehen erfordern [1, 2] . Bei den entzündlichen Veränderungen der Tunica synovialis kann morphologisch zunächst zwischen granulomatösen Entzündungen, nichtgranulomatösen Entzündungen und kristallinduzierten Veränderungen (mit sekundärer Entzündung) unterschieden werden. Daneben sind Arthropathien zu erwähnen (Amyloidose s. oben, Stoffwechselerkankungen). Histopathologisch Die definitive Einordnung erfolgt heute mittels PCR und nachfolgender Hybridisierung auf Chips, alternativ ist eine Sequenzierung möglich. Daneben kann auch eine molekularbiologische Resistenzbestimmung durch Chip-Hybridisierung erreicht werden. Granulomatöse Entzündungen durch Pilze können ebenfalls granulomatöse Entzündungen der Tunica synovialis verursachen [3] und mittels PCR diagnostiziert werden. Die korrekte und rasche Identifikation von Pilzinfektionen ist wichtig, da diese v. a. bei immunkompromittierten Patienten auftreten. Im Rahmen einer Sarkoidose, die durch eine granulomatöse Entzündung charakterisiert ist, kann ebenfalls eine Gelenkbeteiligung beobachtet werden [4] . Ein Beispiel für eine granulomatöse Synovitis ist in . Abb. 1 dargestellt. Fremdkörperreaktionen treten am häufigsten nach Injektion verschiedener Medikamente, nach direkter Gelenkverletzung durch Traumata oder nach Gelenkopera-tioneneinschließlichGelenkersatztherapie auf. Eine seltene granulomatöse Entzün-dung im Rahmen einer Fremdkörperreaktion stellt die Seeigelstachelsynovialitis dar [5] . Sehr selten und im Kindesalter zu diagnostizieren sind Erkrankungen wie die chronische granulomatöse Entzündung, die einen vererbten Defekt der Phagozytenfunktion durch einen Defekt der Nicotinamidadenindinucleotidphosphat(NADPH)-Oxidase darstellt [6] . Ein zweites Beispiel für eine seltene erbliche Erkrankung ist das Blau-Syndrom, welches autosomal-dominant vererbt wird und sich in der frühen Kindheit mit Dermatitis, Uveitis und Arthritis manifestiert [7] . Kristallinduzierte Synovialitiden sind eine Arthritis urica oder eine Kalziumpyrophosphat-Arthropathie. Diese können oft schonhistologischunter Anwendungpolarisationsoptischer Doppelbrechung sicher diagnostiziert werden. Die akute septische Arthritis bezeichnet eine rasch auftretende Entzündungsreaktion im Gelenkraum und der ihn begrenzenden Synovialmembran. Diese kann u. a. durch Mikroorganismen (Bakterien und Pilze) oder deren Bestandteile, aber auch durch Kristalle verursacht werden. Die eitrige Arthritis muss schnell erkannt werden und erfordert stets eine interdisziplinäre Zusammenarbeit. Die Verzögerung der Diagnose und Therapie führt meist zur Destruktion und somit Funktionseinschränkung des Gelenks [8, 9] . Eine Keimeinordnung septischer Arthritiden kann durch PCR der Tunica synovialis oder der Synovialflüssigkeit erfolgen [10] . Eine derartige Untersuchung ist auch am formalinfixierten paraffineingebetteten Material möglich [11] . Bezüglich einer umfassenden Diskussion über den Begriff der reaktiven Arthritis im Kontext der sich ändernden Krankheitsterminologie, Definition und Klassifikation wird auf einen Review-Artikel von Zeidler und Hudson 2021 verwiesen [12] . DieWeltgesundheitsorganisation Ursprünglich wurde der Terminus ReA eingeführt, um eine akute Arthritis zu beschreiben, die durch eine bakterielle Entzündung getriggert wird, meist gastrointestinal oder urogenital, bei der das verursachende Agens nicht aus synovialem Gewebe oder Synovialflüssigkeit kultiviert werden kann [14] . Später wurde vorgeschlagen, die ReA in HLA-B27-assoziierte und nichtassoziierte Formen einzuteilen [15] . In der Folgezeit wurde evident, dass Patienten mit typischer reaktiver Arthritis mikrobielle Antigene, bakterielle DNA und RNA und sogar metabolisch aktive Mikroben in der Synovialflüssigkeit oder in der Tunika synovialis aufweisen [16, 17] . Zeidler und Hudson (2021) diskutieren, dass eine Überlappung zwischen den Termini der reaktiven und postinfektiösen Arthritis besteht. Sie postulieren 2 Typen von reaktiver Arthritis: "infection reactive arthritis", charakterisiert durch intraartikuläre nichtkultivierbare Bakterien wie Chlamydien und "infection triggered reactive arthritis", bei der Bakterien einer Infektion anderer Körperregionen in die Gelenke gelangen und hier eine immunvermittelte Arthritis auslösen [12] . Nachfolgend werden folgende Kategorien beschrieben: -"well established": primäre ursächliche Agentien der reaktiven Arthritis; seltene infektiöse Agentien, die für die reaktive Arthritis ursächlich sind: j urogenitale Infektionen, j gastrointestinale Infektionen, j respiratorische Infektionen, j andere Infektionen, einschließlich Haut und Weichgewebe; neue infektiöse Agentien, die an der Verursachung einer reaktiven Arthritis beteiligt sind. Bei den gut etablierten ursächlichen Agentien sind gastrointestinale Infektionen (Yersinien, Salmonellen, Campylobacter und Shigellen) sowie urogenitale Infektionen zu nennen, wobei 36 % der ReA durch Chlamydien und 26 % durch enterische Infektionen verursacht werden [18] . ReAverursachtdurchChlamydia pneumoniae ist seltener als Arthritis verursacht durch C. trachomatis [19] . In einer indischen Studie wurde C. trachomatis in Urinproben bei 36 % der Patienten mit reaktiver Arthritis nachgewiesen [20] . Bemerkenswert ist, dass in der Synovialflüssigkeit die Detektionsrate abhängig von der Extraktionsmethode ist [21] . Wichtig für die Praxis ist, dass die Detektion von Infektionen mit Tropheryma whippelei, Borrelia burgdorferi, Neisseria gonorrhoeaund einigen Protozoen spezifische therapeutische Interventionen ermöglichen und erfordern. In einer Studie mit Patienten mit nicht erklärbaren rheumatischen Schmerzen (Suez Canal University Hospital) zeigte die Untersuchung von Stuhlproben, dass folgende Parasitosen vorlagen: Kryptosporidien (48 %), Cyclospora cayetanensis (32 %), Giardia lamblia (24 %), Blastocystis hominis (20 %) und Entamoeba histolytica (8 %; [12] ). Medikamentenassoziiert kann eine ReA durch Bacillus Calmette-Guérin(BCG)-Instillation bei Harnblasentumoren auftreten [22] . Auch virale Infektionen können eine reaktive Arthritis triggern. Mit Auftreten des severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) wurden auch akute Arthritiden beschrieben [23] . Nach der Manifestation eines Erythrema migrans werden bei unbehandelten Pati-Arthroskopie 3 enten eine Polyarthralgie neben kardialen und/oder neurologischen Symptomen beobachtet. Später können diese Patienten eine Lyme-Arthritis entwickeln, die sich als Mono-oder Oligarthritis manifestiert und typischerweise das Kniegelenk einbezieht. Neben serologischen Untersuchungen kann die PCR aus Synovialflüssigkeit oder der Tunica synovialis die Diagnose bestätigen [24] . Das histologische und immunhistologische Bild der Psoriasisarthritis ähnelt mehr dem einer Spondylarthropathie als dem einer rheumatoiden Arthritis [25] . Immer wieder wird das typische Gefäßmuster dieser synovialen Erkrankung beschrieben [26] . Die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis (RA) basiert aktuell auf klinischen Kriterien und Laborparametern (American College of Rheumatology[ACR]-Kriterien 2010). Das histologische Muster ist, je nach vorangegangener Therapie, sehr heterogen [27] . Die Diagnose einer RA kann histologisch vermutet werden, wenn eine Highgrade-Synovitis vorliegt [28] . Zur Absicherung dieser Interpretation kann das Mikro-RNA-Muster herangezogen werden [29] . Bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen wurden Mikro-RNA (miRNA) detektiert, die in Regulationsmechanismen eingreifen, die aber auch diagnostische und therapeutische Optionen beinhalten. Ein Muster der miRNA miR-146a, miR-155 und miR-223 kann zur Abgrenzung der RA von anderen Synovialitiden beitragen. Eine Veränderung der Expression der miRNA miR-146a wurde bei unterschiedlichen rheumatischen und Autoimmunerkrankungen beschrieben. In der histopathologischen, histochemischen und modernen immunhistologischen Diagnostik werden Proteine detektiert. Dies setzt jedoch die Kenntnis pathogenetisch oder diagnostisch wichtiger Epitope voraus. Als neue proteomische Methode steht für die Gewebediagnostik seit kurzer Zeit die Massenspektrometrie zur Verfügung. Neben dem Nachweis von Masse/Ladungsverhältnissen ermög-lichen massenspektrometrische Verfahren mittels "matrix-assisted laser desorption ionisation time-of-flight imaging" (MALDI-TOF-Imaging) auch die Zuordnung von Masse/Ladungsverhältnissen und Proteinen/Peptiden oder auch Lipiden zu morphologischen Strukturen. In ersten Publikationen wurde diese Technik an Gewebsblöcken unterschiedlicher Patienten (Tissue-Microarray) als Hochdurchsatzmethode und zur Beschreibung der Synovialitis von Patienten mit Arthrose und Arthritis angewendet. Proteomische Methoden mit 3-D-Gel-Elektrophorese und Proteinidentifizierung durch MALDI-TOF/TOF werden das Verständnis der Ätiopathogenese rheumatologischer Krankheitsbilder in Zukunft noch verbessern [30] . Eine seltene Komplikation rheumatischer Erkrankungen stellen bakterielle und mykotische Infektionen dar. Insbesondere im Rahmen immunsuppressiver Therapien wird eine steigende Anzahl von Infektionen beobachtet. Da Gelenkinfektionen innerhalb kürzester Zeit zur Gelenkdestruktion und funktionellen Einschränkungen führen, ist eine schnelle und zielgerichtete antibiotische Therapie unbedingt erforderlich. Molekulare Testsysteme, die mittels Multiplex-PCR die relevanten bakteriellen und mykotischen Infektionen erfassen und die auch Aussagen bezüglich den wichtigsten Resistenzen treffen, sind verfügbar. Der Vorteil dieser Systeme besteht darin, dass auch Infektionen bei bereits antibiotisch vorbehandelten Patienten detektiert werden können. Neben Methoden, die auf der Detektion von DNA-und RNA-Molekülen beruhen, gewinnen proteomische Technologien eine immer größere Bedeutung. Die Proteinexpression im Gewebe spiegelt den funktionellen Zustand von Zellen oder Geweben viel besser wider als genetische Informationen, da zahlreiche Prozesse genetische Informationen (posttranslational) modifizieren. Epigenetische Phänomene sind in den letzten Jahren in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. The investigation of alterations to synovial tissue can contribute to the diagnosis of joint and systemic diseases. The domain of histological diagnostics is important to differentiate tumorous and inflammatory conditions. Moreover, crystal arthropathies and certain metabolic diseases can be identified. The histological picture of granulomatous synovitis can be caused by a mycobacterial infection, sarcoidosis and foreign body reactions as well as rare genetic diseases. Furthermore, subtyping of amyloidosis is possible in the tunica synovialis. Molecular methods enable reliable and rapid diagnostics of septic arthritis and a subtyping of microorganisms. Additionally, reactive arthritis can also be classified by the identification of DNA or RNA of microorganisms in joint tissue or fluid. The diagnosis of rheumatoid arthritis is based on the American College of Rheumatology (ACR) criteria. Molecular methods, such as micro-RNA technology or proteomics methods can assist in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Tunica synovialis · Synovial membrane · Rheumatic diseases · Molecular pathology · Microorganism subtyping with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Virchows Arch 469 (1) Amyloidarthropathy: a review Amyloidarthropathy associated with multiple myeloma: polyarthritis without synovial infiltration of CD20+ or CD38+ cells Synovitis due to histoplasma capsulatum: a case series and literature review Sarcoidosis: a clinical overview from symptoms to diagnosis Sea urchin granuloma of the hands: a case report Recent advances in chronic granulomatous disease Blau syndrome: a rare cause of exuberant granulomatous synovitis of the knee Septic hip joint Fungal septic knee arthritis caused by aspergillus fumigatus following anterior cruciate ligament reconstruction Primary septic arthritis amongchildren6 to48 monthsofage: implications for PCR acquisition and empiric antimicrobial selection The role of molecular diagnostics in implant-associated bone and joint infection Reactive arthritis update: spotlight on new and rare infectious agents implicated as pathogens Infections and arthritis Arthritis associated with yersinia enterocolitica infection Twoformsofreactive arthritis? Reactive or infectiousarthritis Reactive arthritis: clinical aspects and medical management HLA-B27-associated reactive arthritis: pathogenetic and clinical considerations Chlamydia-induced reactive arthritis: hidden in plain sight? Chlamydia trachomatis associated reactive arthritis: a urinary PCR based study Detection of chlamydia trachomatis-DNA in synovial fluid: evaluation of the sensitivity of different DNA extraction methods and amplification systems Reactive arthritis induced by intravesical BCG therapy for bladder cancer Can SARS-CoV-2 trigger reactive arthritis? Stages of lyme arthritis Synovial histopathology of psoriatic arthritis, both oligo-and polyarticular, resembles spondyloarthropathy more than it does rheumatoid arthritis Psoriaticsynovitis:singularityandpotentialclinical implications Synovial tissue heterogeneity in rheumatoid arthritis and changes with biologic and targeted synthetic therapies to inform stratified therapy Fifteen years of the histopathological synovitis score : review and further developments of a diagnostic score Expression of miR-146a, miR-155, and miR-223 in formalin-fixed paraffin-embedded synovial tissues of patients