key: cord-0070791-0b3cio8l authors: Bergamin, Irina; Meyer-Herbon, Pamela; Künzler-Heule, Patrizia; Semela, David title: Klinisches Management von Patienten mit Leberzirrhose date: 2021-12-03 journal: Schweiz DOI: 10.1007/s43472-021-00058-8 sha: f5c0c3458d708ccb113707f437c775da35016683 doc_id: 70791 cord_uid: 0b3cio8l Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose sind durch verschiedene Komplikationen wie Aszites, spontan-bakterielle Peritonitis, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom und hepatozelluläres Karzinom gefährdet. Die Übersichtsarbeit gibt einen Überblick über die Prävention und das klinische Management bei Leberzirrhose basierend auf aktuellen Richtlinien. Daneben werden Aspekte wie präoperative Risikoabschätzung, Ernährungsempfehlungen, Impfungen und Verschreibung von Medikamenten besprochen. Bildung von Aszites ist die häufigste Komplikation bei Patienten mit Leberzirrhose und betrifft jährlich bis zu 10 % bisher kompensierter Zirrhotiker [2] . Bei neu aufgetretenem Aszites oder bei Patienten, welche wegen zunehmendem Aszites hospitalisiert werden, soll eine diagnostische Parazentese durchgeführt werden. Mittels Zellzahl, Differenzierung der Leukozyten, bakteriellen Kulturen und der Albuminkonzentration im Aszites kann die Ursache (portal-hypertensiver Aszites bei Serum-Aszites-Albumin-Gradient [SAAG] > 11 g/l) und eine allfällige spontan-bakterielle Peritonitis (> 250 Neutrophile/μl) diagnostiziert werden. Bei klinischem Verdacht auf eine spontan-bakterielle Peritonitis sollten auch Blutkulturen abgenommen werden. Bei Verdacht auf malignen Aszites ist eine zusätzliche zytologische Analyse sinnvoll. Unkomplizierter Aszites (keine Infektion, nicht refraktär und ohne hepatorenales Syndrom) kann in der Regel mit Natriumrestriktion (max. 80-120 mmol Natrium resp. max. 4,6-6,9 g Kochsalz pro Tag) und Diuretika kontrolliert werden. Spironolacton als Aldosteron-Antagonist ist bei Aszites das Diuretikum der Wahl: Startdosis 100 mg täglich mit Steigerung der Dosis um 100 mg alle 3 Tage bis maximal 400 mg täglich bei fehlendem Ansprechen (< 2 kg Gewichtsverlust/Woche). Bei ungenügendem Ansprechen und/oder Hyperkaliämie soll mit einem Schleifendiuretikum (Torasemid oder Furosemid mit 10 mg resp. 40 mg täglich mit Steigerung bis 40 mg resp. 160 mg täglich) ergänzt werden. Diuretika sollen sistiert werden bei schwerer Hyponatriämie (Serum Na + < 125 mmol/l), Niereninsuffizienz resp. hepatorenalem Syndrom, zunehmender hepatischer Enzephalopathie oder bei ausgeprägten Muskelkrämpfen ohne Besserung auf Albumin-Infusionen oder Baclofen (10 mg täglich). Spironolacton muss bei schwerer Hyperkaliämie (K + > 6 mmol/l) sistiert werden; Schleifendiuretika müssen bei schwerer Hypokaliämie (K + < 3 mmol/l) sistiert werden. Bei Patienten mit gespanntem Aszites soll eine therapeutische Parazentese mit Albuminersatz (8 g Albumin i.v. pro Liter drainiertem Aszites) zur Verhinderung einer postinterventionellen zirkulatorischen Dysfunktion erfolgen. Der Nutzen regelmässiger Albumingaben für unkomplizierten Aszites bleibt vorerst noch offen: Die wöchentliche intravenöse Gabe von Albumin (40 g zweimal wöchentlich für 2 Wochen, gefolgt von 40 g wöchentlich für bis zu 18 Monate) bei Patienten mitunkompliziertem Asziteszeigte inder randomisierten, open-label ANSWER-Studie ein verbessertes Überleben (77 % vs. 66 % Kontrollgruppe, n = 440; [5] ). Allerdings konnte eine ähnliche placebokontrollierte, randomisierte Studie keinen Überlebensvorteil zeigen unter intravenöser Albumingabe (40 g alle 2 Wochen für 80 Tage) bei 196 für eine Transplantation gelisteten Zirrhosepatienten mit Aszites, weshalb weitere Studien abgewartet werden müssen [6] . Refraktärer Aszites ist definiert als Aszites, welcher mehr als drei therapeutischer Parazentesen bedarf bei eingehaltener Natriumrestriktion und optimal eingestellter diuretischer Medikation (engl. "diuretic-resistant ascites") oder einer limitierten diuretischen Therapie, welche aufgrund von Nebenwirkungen nicht weiter gesteigert werden kann (engl. "diuretic-intractable ascites"). In dieser Situation sind therapeutische Parazentesen mit intravenöser Albuminsubstitution ( Die erhöhte Zahl der Neutrophilen (> 250/μl Aszites) ist für die Diagnose einer spontan-bakteriellen Peritonitis (SBP) ausreichend und bedarf keiner positiven Bakterienkultur, da diese trotz vorliegender bakterieller Peritonitis in vielen Fällen (> 50 %) negativ ausfällt. Die Identifikation eines Keimes im Aszites oder in der Blutkultur hilft jedoch, die antibiotische Therapie resistenzgerecht anzupassen. Patienten mit Bakteraszites (definiert durch Neutrophile < 250/μl Aszites, bei jedoch positiver bakterieller Kultur) und Zeichen einer Infektion oder systemischen Entzündung sollen antibiotisch behandelt werden [2] . Alternativ sollte die Parazentese wiederholt werden und bei erneut positiven Kulturen unabhängig von der Neutrophilenzahl eine antibiotische Therapie begonnen werden. Analog zur spontan-bakteriellen Peritonitis ist das spontan-bakterielle Pleuraempyem definiert durch positive bakterielle Kulturen und eine erhöhte Neutrophilenzahl (> 250/μl Pleuraerguss) oder bei > 500/μl bei negativen Kulturen und fehlender Pneumonie [2] . Finden sich in der Asziteskultur multiple Bakterien, spricht dies für eine sekundär bakterielle Peritonitis (z. B. im Rahmen einer Darmperforation). Diese Patienten sollen rasch mittels CT Abdomen abgeklärt und allenfalls chirurgisch vorgestellt werden. Eine sekundäre bakterielle Peritonitis soll auch differenzialdiagnostisch erwogen werden, wenn die Neutrophilenzahl im Aszites stark erhöht ist, eine hohe Proteinkonzentration im Aszites vorliegt und/ oder wenn der Patient auf eine antibiotische Therapie ungenügend anspricht. Kann mittels Parazentese eine spontan-bakterielle Peritonitis nachgewiesen werden, soll eine intravenöse antibiotische Therapie gemäss lokaler Erfahrung und Resistenzsituation eingesetzt werden (z. B. Ceftriaxon i.v. 2 g/24 h). Zudem verbessert die intravenöse Gabe von Albumin (1,5 g/kg Körpergewicht am Tag 1, 1,0 g/kg am Tag 3) das Überleben [2] . Patientennachbehandelterspontan-bakterieller Peritonitis sollen eine langfristige antibiotische Prophylaxe bekommen, wobei primär Norfloxacin (400 mg täglich) empfohlen wird [2] . Nach vollständiger Rückbildung des Aszites und verbesserter Leberfunktion kann das Absetzen von Norfloxacin erwogen werden. Rifaximin (2 × 550 mg täglich) als Alternative zu Norfloxacin wird in Studien geprüft. Patienten mit Leberzirrhose sind durch eine Varizenblutung als weitere wichtige Komplikation gefährdet und sollen deshalb bei Diagnosestellung endoskopisch auf das Vorliegen von Varizen untersucht werden (sog. Varizen-Screening). Falls keine Varizen vorliegen, ist bei kompensierter Leberzirrhose ein nächstes Screening nach 2 oder 3 Jahren empfohlen: nach 2 Jahren bei aktiver Hepatopathie, wie z. B. fortgesetzter Alkoholkonsum oder NASH, nach 3 Jahren bei inaktiver Hepatopathie z. B. bei Abstinenz, behandelter Hepatitis B oder C [9] . Bei dekompensierter Leberzirrhose soll ein jährliches Varizenscreening durchgeführt werden. Gemäss den BAVENO-VI-Consensus-Empfehlungen kann bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose mit normaler Thrombozytenzahl (> 150 G/l) und einer transienten Elas-tographie (Fibroscan ® ) von <20kPa auf ein Varizenscreening verzichtet werden, da die Wahrscheinlichkeit, dass behandlungsbedürftige Varizen vorliegen, sehr klein ist (< 5 %) [10] . Kleine (unbehandelte) Ösophagusvarizen (< 5 mm Durchmesser) sollen nach 1 bis 2 Jahren nachkontrolliert werden. Falls behandlungsbedürftige Varizen vorliegen, soll eine Primärprophylaxe zur Senkung des Blutungsrisikos durchgeführt werden. Behandlungsbedürftige Ösophagusvarizen sind Varizen mit erhöhter Blutungsgefahr und sind definiert als grosse Varizen (> 5 mm Durchmesser) oder kleine Varizen (< 5 mm Durchmesser) mit mukosalen Risikomerkmalen für eine Blutung (sog. "red spot signs, red wale markings"; [10] Daneben werden Aspekte wie präoperative Risikoabschätzung, Ernährungsempfehlungen, Impfungen und Verschreibung von Medikamenten besprochen. Portale Hypertonie · Aszites · Varizenblutung · Hepatozelluläres Karzinom · Hepatische Encephalopathie Les patients et patientes atteints de cirrhose du foie sont à risque de subir différentes complications telles qu'ascite, péritonite bactérienne spontanée, saignements variqueux, encéphalopathie hépatique, syndrome hépato-rénal et carcinome hépatocellulaire. Cet article de synthèse donne un aperçu de la prévention et de la prise en charge clinique de la cirrhose du foie sur la base des directrices actuelles. Il discute aussi des aspects tels que l'évaluation préopératoire des risques, les conseils diététiques, les vaccinations et la prescription de médicaments. Hypertension portale · Ascite · Saignement des varices · Carcinome hépatocellulaire · Encéphalopathie hépatique Gestione clinica dei pazienti con cirrosi epatica Riassunto I pazienti con cirrosi epatica rischiano svariate complicanze come ascite, peritonite batterica spontanea, emorragia variceale, encefalopatia epatica, sindrome epatorenale e carcinoma epatocellulare. La rassegna offre una panoramica sulla prevenzione e la gestione clinica della cirrosi epatica sulla base delle direttive attuali. Inoltre, vengono discussi aspetti come la valutazione del rischio preoperatorio, le raccomandazioni dietetiche, le vaccinazioni e la prescrizione di farmaci. Je nach hepatologischer Grunderkrankung entwickeln jährlich 1-8 % der Pati-enten mit Leberzirrhose neu ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Eine kurative Therapie des HCC, wie z. B. eine Resektion, Ablation oder Transplantation, ist nur im Frühstadium möglich, weshalb ein regelmässiges Screening alle 6 Monate (sog. HCC-Surveillance) mittels Sonographie bei Patienten mit Leberzirrhose empfohlenist [13] . Die Sonographie kann zur Verbesserung der Sensitivität mit einer Bestimmung des Tumormarkers alpha-Fetoprotein (AFP) ergänzt werden. Bei eingeschränkten Schallbedingungen wird ein 4-Phasen-CT oder eine MRTmit Kontrastmittel der Leber empfohlen. Jede neue, unklare oder grössenprogrediente fokale Leberläsion bei Patienten mit Leberzirrhose muss mittels MRT, CT und/ oder Biopsie abgeklärt werden [13] . Wegen erhöhter Blutungsgefahr und potenziellem Tumorseeding sollen Rundherdbiopsien (idealerweise kombiniert mit einer zusätzlichen Biopsie des Leberparenchyms) nur durch erfahrene Spezialisten und mittels Übernadel erfolgen. Bei nachgewiesenem HCC oder unklarer fokaler Leberläsion sollen Patienten an einem Zentrum mit interdisziplinärem Tumorboard vorgestellt werden. Patienten mit Leberzirrhose haben insbesondere bei bestehender portaler Hypertonie eine deutlich erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität infolge Auftretens von postoperativen Komplikationen (z. B. Aszites, [Varizen-]Blutungen, Infektionen, Nierenversagen) sowie Acute-on-chronic-Leberversagen. Deshalb müssen Patienten mit Leberzirrhose vor einem geplanten Eingriff eingehend abgeklärt und der Nutzen des Eingriffs zum Risiko einer postoperativen hepatischen Dekompensation interdisziplinär (Chirurgie, Anästhesie, Hepatologie) kritisch abgewogen werden. Der kürzlich entwickelte VOCAL-Penn-Score (www. vocalpennscore.com) oder der MELD-Score in Kombination mit dem Alter und ASA-Klasse des Patienten (https://www. mayoclinic.org/medical-professionals/ transplant-medicine/calculators/postoperative-mortality-risk-in-patientswith-cirrhosis/itt-20434721) sind ge-eignet, um die postoperative Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose vorgängig einzuschätzen [14, 15] . Wegen der erhöhten Mortalität sollen präoperativ verschiedene Aspekte und Alternativen zur Operation berücksichtigt werden [16] : Ist die geplante Operation verschiebbar oder zwingend notwendig (z. B. onkologische Indikation)? Ist eine konservative Therapieoption oder ein minimal-invasiver Eingriff möglich (z. B. Endoskopie, Laparoskopie)? Kann die Leberfunktion vor der Operation verbessert werden (z. B. Behandlung der hepatologischen Grunderkrankung, Alkoholabstinenz)? Ist allenfalls ein prophylaktischer, präoperativ eingelegter TIPS bei ausgeprägter portaler Hypertonie sinnvoll (HVPG > 16 mm Hg)? Liegt eine dekompensierte Leberzirrhose vor und muss der Patient vorgängig lebertransplantiert oder vorsorglich für eine allfällige Lebertransplantation gelistet werden? Bei hepatischer Dekompensation sinkt die Lebenserwartung von Patienten mit Leberzirrhose von durchschnittlich 12 auf 2 Jahre [2] . Aufgrund dieser deutlich verkürzten Lebenserwartung sollte beim Auftreten von Zirrhose-assoziierten Komplikationen oder einer Verschlechterung der Leberfunktion mit einem MELD-Score ≥ 15 Punkten in Absprache mit einem Transplantationszentrum (Universitätsspitäler Bern, Genf, Zürich) eine Evaluation für eine Listung zur Lebertransplantation erfolgen. Auch Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom im Frühstadium sollen rechtzeitig für eine Listung zur Lebertransplantation evaluiert werden [13] . Indikationen, Kontraindikationen und Transplantationsabklärungen in der Schweiz bei Patienten mit Leberzirrhose sind in einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit beschrieben [17] . Spezialisiertes Pflegepersonal kann einen wichtigen Beitrag in der Betreuung und Schulung von Zirrhose-Patienten und deren Familien leisten. Insbesondere Themen wie z. B. Früherkennung von Komplikationen (Auftreten von hepatischer Enzephalopathie, Zunahme von Aszites), zuverlässige Medikamenteneinnahme, Motivation zur körperlichen Betätigung, gesunde Ernährung sowie Meiden von Übergewicht, Alkohol und Nikotin sollten regelmässig besprochen werden [3, 18, 19] . Schulung kann Dekompensationen und stationäre Aufnahmen von Patienten mit Leberzirrhose reduzieren [4] . Die Schweizerische Vereinigung für Hepatologie (SASL) hat eine durch Pflegeexpertinnen produzierte Broschüre zur Patientenschulung bei Leberzirrhose bereitgestellt (information-lebererkrankung@kssg.ch). Schutz vor Infektionen durch Impfungen kann Dekompensationen bei Patienten mit Leberzirrhose verhindern. Gemäss Schweizerischem Impfplan 2021 sollen Personen mit chronischen Lebererkrankungen und insbesondere mit Leberzirrhose gegen Hepatitis A (2 Dosen im Abstand von 6 Monaten) und Hepatitis B (3 Dosen bei Monaten 0, 1 und 6) geimpft werden. Eine Immunisierung gegen Hepatitis B ist auch gegen das Hepatitis-Delta-Virus protektiv. Zudem wird die jährliche Impfung gegen Influenza und die einmalige Impfung gegen Pneumokokken empfohlen. Eine Impfung gegen das Hepatitis-E-Virus als häufigste Ursache einer akuten viralen Hepatitis und als beschriebenen Auslöser eines Acute-on-chronic-Leberversagens bei Patienten mit Leberzirrhose ist bisher in Europa nicht erhältlich. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Leberzirrhose eine deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität bei COVID-19 aufweisen, weshalb eine Immunisierung gegen das SARS-CoV-2-Virus insbesondere bei Leberzirrhose klar empfohlen ist. Patienten unter immunsuppressiver Therapie (Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus, Ciclosporin, Prednison > 20 mg täglich, Rituximab oder unter kombinierter Immunsuppression), z. B. bei Autoimmunhepatitis, Overlap-Syndrom oder nach Leber-transplantation, sollen bei ungenügenden Impftitern einen Monat nach der zweiten SARS-CoV-2-Impfung (IgG-Antikörper gegen die S1-Domäne des Spike-Proteins von SARS-CoV-2) eine zusätzliche dritte Impfdosis erhalten. Auffrischimpfungen für Patienten mit Leberzirrhose als besonders gefährdete Personen sollen gemäss den Empfehlungen des Bundesamts für Gesundheit durchgeführt werden. Patienten mit Leberzirrhose haben ein erhöhtes Risiko für Malnutrition, Sarkopenie und Kachexie, weshalb ein Assessment der Ernährung und eine entsprechende Beratung zentral sind [19] . Zur Erhaltung der Muskelmasse soll auf eine ausgewogene Ernährung mit genügender Eiweisszufuhr (1,2-1,5 g/kg Körpergewicht) geachtet werden (optimal in Kombination mit regelmässiger körperlicher Betätigung; [18, 19] Insbesondere findet sich bei Patienten mit Leberzirrhose häufig ein Vitamin-D-Mangel, welcher substituiert werden soll. Bei Aszites soll eine Natriumrestriktion (max. 80-120 mmol Natrium resp. max. 4,6-6,9 g Kochsalz pro Tag) eingehalten werden, was in der Regel durch Meiden von Nachsalzen und Verzicht auf Fertigprodukte erreicht werden kann. Von Diäten mit extrem tiefer Natriumzufuhr (< 40 mmol Na + /Tag) wird wegen vermehrten Diuretika-assoziierten Komplikationen abgeraten [2] . Die Trinkmenge resp. Flüssigkeitszufuhr soll nur bei schwerer Hyponatriämie (Na + < 120 mmol/l) eingeschränkt werden [4] . Auf Alkohol (und Nikotin) soll gänzlich verzichtet werden. Mehrere klinische und epidemiologische Studien konnten hingegen für Kaffee einen hepatoprotektiven Effekt zeigen, wobei regelmässige Konsumation von Kaffee (ideal 2-4 Tassen täglich) günstige Effekte auf Steatose, Fibrose und Karzinogenese der Leber zu haben scheint [20] . [4] ). Bei Insomnie kann der Einsatz des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Trazodon (abendliche Gabe von 100 mg) erwogen werden [4] . ACE-Hemmer und AT-II-Antagonisten sollten bei Patienten mit Aszites wegen Hypotonie und möglicher Niereninsuffizienz nicht eingesetzt werden. Auch Aminoglykoside sollten aus dem gleichen Grund nicht oder nur sehr restriktiv eingesetzt werden. Der Einsatz und die Indikation von Protonenpumpen-Hemmern soll regelmässig überprüft werden, da vermehrte Infekte bei Patienten unter dieser Therapie beobachtet wurden [4] . Unter Medikamenten mit bekannter Hepatotoxizität (z. B. Amiodaron, Methotrexat, Tamoxifen, 5-Fluorouracil, Irinotecan) müssen engmaschige Kontrollen erfolgen. Vor dem Einsatz von Rituximab muss wegen bekannter schwerer viraler Reaktivierung eine aktive oder durchgemachte Hepatitis B ausgeschlossen resp. eine Prophylaxe mit Tenofovir oder Entecavir installiert werden (Dauer bis mindestens 18 Monate über die letzte Gabe von Rituximab). Der Einsatz von Statinen bei gegebener Indikation wird als relativ sicher angesehen (z. B. Simvastatin mit Startdosis 20 mg und Steigerung auf 40 mg nach 1-2 Wochen). Statine haben in mehreren Studien und Metaanalysen einen günstigen Effekt auf die portale Hypertonie, Dekompensation und Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose gezeigt [4] . Wegen der Gefahr einer Rhabdomyolyse unter Statinen soll die Creatin-Kinase regelmässig bestimmt und auf Muskelschmerzen geachtet werden. Neben Statinen haben auch NSBB in der prospektiven PREDESCI-Studie einen günstigen Effekt auf Dekompensation bei Patienten mit Leberzirrhose und klinisch signifikanter portaler Hypertonie (kleine Ösophagusvarizen oder HVPG ≥ 10 mm Hg) gezeigt [22] . NSBB sollen sistiert werden, falls eine schwere Hyponatriämie (Na + < 125 mmol/l), eine akute Niereninsuffizienz (z. B. im Rahmen eines hepatorenalen Syndroms) oder eine spontan-bakterielle Peritonitis auftreten. Ein Eisenmangel, z. B. im Rahmen einer portal-hyper-tensiven Gastropathie bei Patienten mit Leberzirrhose, soll mit i.v. Eisensubstitution (Eisencarboxymaltose) behoben werden; auf beschriebene Hypophosphatämien soll dabei geachtet werden. Burden of liver disease in Europe: Epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis Liver cirrhosis Treatment of patients with cirrhosis Longterm albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial Midodrine and albumin for prevention of complications of cirrhosis in patients in the waiting list for liver transplantation. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial Transjugular intrahepatic portosystemic shunts with covered stents increase transplant-free survival of patients with cirrhosis and recurrent ascites Alfapump system vs. Large volume paracentesis for refractory ascites: a multicenter randomized controlled study Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases Expanding consensus in portal hypertension: report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension Clinical algorithms for the prevention of variceal bleeding and rebleeding in patients with liver cirrhosis Nonabsorbable disaccharides versus placebo/no intervention and lactulose versus lactitol for the prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis Management of hepatocellular carcinoma: SASL expert opinion statement Risk prediction models for post-operative mortality in patients with cirrhosis Risk factors for mortality after surgery in patients with cirrhosis AGA ClinicalPracticeUpdateonsurgicalriskassessment andperioperativemanagementincirrhosis: expert review Exercise in cirrhosis: Translating evidence and experience to practice EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease Potentialmechanismsunderlyingtheroleofcoffee in liver health EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury Beta blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, multicentre trial Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral