key: cord-0068402-8s2tpur8 authors: Wojcinski, Michael title: 14 Jahre HPV-Impfung: was haben wir erreicht? date: 2021-10-13 journal: Gynakologe DOI: 10.1007/s00129-021-04869-3 sha: b373404a03d3cd97c4b4fb0b856546bfc8bbaa52 doc_id: 68402 cord_uid: 8s2tpur8 Professor Harald zur Hausen, “father of human papillomavirus (HPV) vaccination” turned 85 years old this year. To mark the occasion, a retrospective look at the introduction of HPV vaccination 14 years ago is presented, highlighting the resistance that accompanied the early years of this beneficial vaccination. Even from an early stage vaccination for girls was included in the standard vaccination program of the Standing Commission on Vaccination (STIKO) in 2007 but it was not until 11 years later that it was recommended for boys as well. At around 50%, vaccination rates in both groups in Germany remain too low compared with other countries with school vaccination programs. Yet there are no longer any scientific doubts about HPV vaccination, which has been shown to be safe and effective in studies worldwide. Not only the reduction of precancerous lesions but also of cervical cancers could be shown in real-life studies in addition to the strong reduction of cases of condylomata acuminata in the vaccinated individuals, which is why the World Health Organization (WHO) has declared the elimination of cervical cancer by building population immunity as a vaccination goal. To this end, further efforts should be made to increase vaccination rates in Germany, which was also included in a corresponding appeal at the Conference of Health Ministers in June 2021. 14 Jahre HPV-Impfung: was haben wir erreicht? Michael Wojcinski Garmisch-Partenkirchen, Deutschland In diesem Beitrag -Rückblick -Gegenwind -Bemühen um sachliche Information -Die vergangenen 14 Jahre -Krankheitslast -Bisher Erreichtes -Impfziel: Eliminierung des Zervixkarzinoms -HPV-Impfquoten in Deutschland -Aussicht Professor Harald zur Hausen, "Vater der HPV(humane Papillomviren)-Impfung", wurde in diesem Jahr 85 Jahre alt. Aus diesem Anlass wird in einem Rückblick auf die Einführung der HPV-Impfung vor 14 Jahren geschaut, und es werden die Widerstände aufgezeigt, welche die ersten Jahre dieser segensreichen Impfung begleiteten. Schon früh wurde 2007 die Impfung für die Mädchen in das Standardimpfprogramm der Ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO) aufgenommen, erst 11 Jahre später kam es zur Empfehlung auch für Jungen. Die Impfquoten in beiden Gruppen sind mit ca. 50 % in Deutschland weiterhin im Vergleich zu anderen Ländern mit Schulimpfprogrammen zu niedrig. Dabei gibt es keine wissenschaftlichen Bedenken mehr gegenüber der HPV-Impfung, die sich in weltweiten Studien als sicher und wirksam erwiesen hat. Nicht nur die Verminderung der Krebsvorstufen, sondern auch von Zervixkarzinomen konnte neben der starken Reduktion von Fällen an Condylomata acuminata bei den Geimpften inzwischen in Real-Life-Studien gezeigt werden, weshalb die WHO (World Health Organization) als Impfziel die Eliminierung des Zervixkrebses durch Aufbau einer Bevölkerungsimmunität erklärt hat. Dazu sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, die Impfquoten in Deutschland zu erhöhen, was auch in einem entsprechenden Appell der Gesundheitsministerkonferenz im Juni 2021 eingeflossen ist. Uterine zervikale Neoplasien · Condylomata acuminata · Impfprogramme · Motivation · Präkanzeröse Veränderungen Professor Harald zur Hausen hat den Zusammenhang von humanen Papillomviren (HPV) und Gebärmutterhalskrebs entdeckt und schuf mit fast 3 Jahrzehnten Forschung die Grundlagen zur Entwicklung eines HPV-Impfstoffes [1] . » Mit Zulassung des HPV-Impfstoffs ging ein Traum in Erfüllung: die primäre Prävention eines Krebses Nachdem im Jahr 1982 die HPV-Typen 16 und 18 entdeckt wurde, ihre Aktivitäten bis 1992 aufgeschlüsselt und bis 1998 in Studien untersucht waren, wurden in 1999 humane Papillomviren als Auslöser eines Zervixkarzinoms erkannt. Im selben Jahr wurden die ersten klinischen Impfstoffstudien eingeleitet, nachdem bereits 1991 die ersten virusähnlichen Partikel produziert werden konnten. Nach weiteren 6 Jahren standen HPV-Impfstoffe für eine breite Anwendung zur Verfügung. Zum ersten Mal hatte der Mensch die Chance, sich schon im Kindesalter vor dem Ausbrechen einer Tumorerkrankung zu schützen [2] Die Arbeitsgemeinschaft (AG) Impfen des Berufsverbandes der Frauenärzte befasste sich seit 2005 mit dem zu erwartenden Impfstoff, galt es doch zunächst einmal, Grundlagen zum Wissen der Virusgenese des Zervixkarzinoms nicht nur in der Bevölkerung, sondern auch unter Fachkollegen zu verbreiten. Die öffentliche Diskussion schuf auch unter Ärzten Unsicherheiten, was die Aufklärungsarbeit erheblich erschwerte. Hinzu kam, dass 2 unterschiedliche HPV-Impfstoffe in Deutschland zum Einsatz gelangen sollten. Zunächst wurde 2006 ein 4-valenter Impfstoff zugelassen, der auch gegen 2 HPV-Niedrigrisikotypen (HPV 9 und 11) gerichtet war, die für die Entwicklung von Condylomata acuminata verantwortlich sind [7] . Mit einem Jahresabstand kam ein 2-valenter Impfstoff gegen die Typen HPV 16 und 18 auf den Markt [8] . Dies sorgte für weitere verwirrende Diskussionen um den besseren Impfstoff und das bessere Adjuvans, den die Hersteller in die ärztlichen Praxen hineintrugen. Sogar vonseiten der gesetzlichen Krankenkassen war keine Unterstützung durch Impfappelle oder sachliche Aufklärung zu erwarten. Zwei große Krankenkassen veröffentlichten auf ihren Websites fragliche Informationen zur HPV-Impfung mit dem Argument, eine informierte Entscheidung zur Impfung zu unterstützen. Das Ergebnis war aber eine weitere Verunsicherung der ratsuchenden Versicherten. All dies hat die Akzeptanz der HPV-Impfung in der Bevölkerung nicht gerade gefördert, sodass es zwangsläufig zu einem schleppenden Anstieg der Impfquoten kommen musste. Auf der anderen Seite bemühte sich der Großteil der Ärzte um eine sachliche Diskussion mit Herausstellung des großen Nutzens der HPV-Impfung nicht nur für den weiblichen Teil der Bevölkerung, sondern auch für die Jungen und Männer. Dies war auch schon frühzeitig immer wieder von Professor zur Hausen gefordert worden, hatte man doch inzwischen auch HPV als ursächlich für viele andere Krebsarten, wie z. B. Vulva-, Vaginal-, Anal-, Penis-und Oropharyngealkrebs, detektieren können. All dies hat die Akzeptanz der HPV-Impfung in der Bevölkerung nicht gerade gefördert, sodass es zwangsläufig zu einem schleppenden Anstieg der Impfquoten kommen musste. Während in Ländern mit Schulimpfprogrammen und offensiver Werbung für die Sinnhaftigkeit der HPV-Impfung in wenigen Jahren Impfquoten von über 70-80 % der Mädchen der entsprechenden Jahrgänge erzielt werden konnten, während in anderen Ländern bereits zum Individualschutz und zur Unterbrechung der Viruszirkulation die Impfung von Jungen eingeführt wurde, konnte in Deutschland bis 2015 gerade mal eine Quote von 40 % der weiblichen Jugendlichen bis zum Alter von 17 Jahren erreicht werden [9] . Schon früh war klar, dass eine ausreichende Herdenimmunität oder gar das Ziel einer weitgehenden Eliminierung des Zervixkarzinoms mit diesen Impfquoten in weite Ferne rückte. Allein die Sächsische Impfkommission hatte den Mut, bereits 2016 eine Empfehlung zur Impfung auch der Jungen auszusprechen [10] . » Eine Immunisierung sollte möglichst früh vor einem ersten Sexualkontakt erfolgen Im Jahr 2018 veröffentlichte die STIKO die lang erwartete Empfehlung der HPV-Impfung für Jungen im Alter von 9-14 Jahren. Bei Einführung der genderneutralen HPV-Impfung definierte die STIKO auch das HPV-Impfziel neu. War es bis 2017 allein die Verminderung der Krankheitslast durch Zervixkarzinome, wurde es 2018 auf die Reduktion der Krankheitslast durch HPVassoziierte Tumoren, also nicht nur der malignen, sondern auch der benignen Tumoren ausgeweitet. Damit kam dem 9v(valente)HPV-Impfstoff, der inzwischen den 4vHPV-Impfstoff abgelöst hatte, neben dem weiterhin verfügbaren 2vHPV-Impfstoff die größere Bedeutung zur Erreichung des Impfziels der STIKO zu. Inzwischen hat sich auch die Gesamtsituation um die HPV-Impfung bedeutend verbessert. Viele der Kritik auslösenden offenen Fragen sind heute zweifelsfrei durch die European Medicine Agency (EMA) beantwortet und ließen die Kritiker verstummen [12] . Bereits 2019 wurden mit ca. 292 Mio. Dosen Gardasil und etwa 72 Mio. Gardasil 9 (Stand 10/2019) vom Impfstoffhersteller insgesamt 363 Mio. Dosen als verkauft gemeldet, was auch die seltensten, in Kausalität zu den Impfstoffen auftretenden schweren Nebenwirkungen in der Postmarketing-Überwachung hätte erkennen lassen müssen. Heute sollten wir uns keine Gedanken mehr machen über Sicherheitsrisiken, Wirksamkeiten oder Langzeitschutz, sondern uns darauf konzentrieren, die in Deutschland immer noch viel zu niedrigen Impfquoten zu erhöhen. Für die Jahre 2013/2014 konnten in Deutschland pro Jahr schätzungsweise zwischen 7800 und 9600 Krebsneuerkrankungen einer HPV-Infektion zugeschrieben werden [13] . Bei jährlich 6500-7300 Krebsneuerkrankungen bei Frauen war vermutlich eine HPV-Infektion der Auslöser, wobei das Zervixkarzinom wohl zu fast 100 % mit HPV assoziiert ist. Etwa 20 % der HPV-assoziierten Erkrankungen fielen mit einer Rate von ca. 2300 Fälle/Jahr auf Männer; dabei bildeten die Oropharyngealkarzinome die größte Gruppe [13] . Von den 481.600 in 2013/2014 im Mittel neu diagnostizierten Krebserkrankun-geninDeutschland warensomitinsgesamt etwa 2 % auf eine HPV-Infektion zurückzuführen [13] . Die Verringerung im Anteil von CIN(zervikale intraepitheliale Neoplasie)2+-Diagnosen zwischen 2013 und 2018 waren hauptsächlich verursacht durch weniger CIN3 und könnten durch Veränderungen im HPV-Impfverhalten und im Screening bedingt sein (. Tab. 1; . Abb. 1 und 2). Insgesamt betrug in Deutschland für das Jahr 2018 die vollständige Impfrate bei 18-jährigen Mädchen 51 % [14] . Die weltweite Zahl neuer Krebsfälle in Zuordnung zu einer HPV-Infektion wird für das Jahr 2018 auf 690.000 berechnet. Die altersstandardisierte Inzidenzrate betrug 8,0 pro 100.000 Personenjahre. Auch hierbei war mit 80 % das Zervixkarzinom die häufigste HPV-assoziierte Krebsart (. Tab. 2; [15] ). In Ländern mit hoher Durchimpfungsrate aufgrund staatlicher Impfprogramme wie Dänemark, das zudem über ein zentral geführtes Krebsregister verfügt, zeigte sich, dass eine Infektion mit dem HPV-Typ 16 und 18 in der mit dem 4vHPV-Impfstoff geimpften Kohorte nahezu ausgeschlossen In Australien ergeben Modellrechnungen auf Basis der bisher hohen Impfrate und unter der Voraussetzung eines weiterhin stattfindenden Screenings alle 5 Jahre, dass die Inzidenz des Zervixkarzinoms bis 2066 (Spanne 2054-2077) auf weniger als 1/100.000 sinken könnte [19] ; auch die Sterblichkeit durch Zervixkarzinome könnte bis 2034 (Spanne: 2025-2047) unter 1/100.000 fallen (. Abb. 4; [19] Was das Ziel der Behandlungsmöglichkeiten diagnostizierter zervikaler Erkrankungen anbelangt, wurde 2019 in den Ländern mit hohem Durchschnittseinkommen die angesteuerte Zahl von 90 % bereits erreicht, während die Niedriglohnländer mit < 15 % weit unter der angestrebten Zielwert liegen [22] , was die Notwendigkeit der gerechten weltweiten Verteilung der Impfstoffe unterstreicht [15] . Empfehlungen zur HPV-Impfung gibt es inzwischen weltweit erst in 107 (55 %) der 194 WHO-Mitgliedsstaaten [23] . In den europäischen WHO-Ländern ist in 13 Ländern noch keine Impfempfehlung ausgesprochen und damit ist keine Erstattungsfähigkeit gegeben [24] . Sieht man sich die weltweiten Impfraten von 15 % der Mädchen und 4 % der Jungen für eine vollständige HPV-Impfserie in den WHO-Mitgliedsstaaten an [23] , bleibt festzustellen, dass zur Erreichung des von der WHO ausgerufenen Zieles der Elimination des Zervixkarzinoms bis zum Jahr 2030 noch erhebliche Anstrengungen unternommen werden müssen. Um eine Infektionserkrankung unter Kontrolle zu halten, werden Durchimpfungsraten über 85 % für erforderlich erachtet [25] . Im Jahr 2018 hatten 43 % der 15jährigen Mädchen eine vollständige HPV-Impfserie erhalten, bis zum Alter von 18 Jahren hatten zwar 63 % die erste Impfdosis erhalten, aber bei einer Abbruchrate von ca. 20 % nur 51 % die Impfserie abgeschlossen (. Abb. 5; [26] ). Auf dem diesjährigen Kongress der ESPID (European Society For Paediatric Infectious Diseases) wurde eine retrospektive Analyse der IMS-Vaccine-Analysis-Datenbank und IMS-Pharmascope-Datenbank zwischen Januar 2018 und Oktober 2019 vorgestellt. Waren die Impfraten bei Jungen trotz der Möglichkeiten entsprechend der Impfstoffzulassung und nach der STIKO-Empfehlung im Juni 2018 zunächst noch sehr niedrig, passte sich nach Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen im Januar 2019 die Impfrate für die erste Dosis bei Jungen bereits bis März 2019 der Impfrate der Mädchen an (. Abb. 6; [27] ). Insgesamt wurde für das Jahr 2019 eine erste Impfdosis bei 13,8 % der Jungen im Alter von 9-17 Jahren ermittelt. Die Rate für eine komplette Impfserie lag bei nur 3,7 %. HPV-Impfungen werden zum Großteil von 3 Arztgruppen durchgeführt: Kinderund Jugendärzte, Gynäkologen und Allgemeinmediziner, einschließlich hausärztlich tätiger Internisten (. Abb. 7; [27] ). In Deutschland bleibt noch viel zur Erhöhung der verbesserungswürdigen HPV-Standard-Impfraten zu tun. Die Impfquote sollte weiter ausgebaut werden. Hier können verstärkte Aufklärung (z. B. über soziale Medien) oder Schulimpfprogramme helfen. Der wichtigste Faktor zur Erhöhung von Impfquoten ist aber das persönliche Engagement jedes einzelnen Arztes bei der Impfmotivierung seiner Patienten. Risikogruppen im Alter über 18 Jahren finden derzeit keine Berücksichtigung in den STIKO-Empfehlungen zur HPV-Standardimpfung [28] , wie z. B. HIV("human Professor Harald zur Hausen, "father of human papillomavirus (HPV) vaccination" turned 85 years old this year. To mark the occasion, a retrospective look at the introduction of HPV vaccination 14 years ago is presented, highlighting the resistance that accompanied the early years of this beneficial vaccination. Even from an early stage vaccination for girls was included in the standard vaccination program of the Standing Commission on Vaccination (STIKO) in 2007 but it was not until 11 years later that it was recommended for boys as well. At around 50%, vaccination rates in both groups in Germany remain too low compared with other countries with school vaccination programs. Yet there are no longer any scientific doubts about HPV vaccination, which has been shown to be safe and effective in studies worldwide. Not only the reduction of precancerous lesions but also of cervical cancers could be shown in real-life studies in addition to the strong reduction of cases of condylomata acuminata in the vaccinated individuals, which is why the World Health Organization (WHO) has declared the elimination of cervical cancer by building population immunity as a vaccination goal. To this end, further efforts should be made to increase vaccination rates in Germany, which was also included in a corresponding appeal at the Conference of Health Ministers in June 2021. Uterine cervical neoplasms · Condylomata acuminata · Vaccination program · Motivation · Precancerous alterations Papillomavirus infect ions-a major cause of human cancers Delivering on the promise: HPV vaccine and cervical cancer Göttinger gelehrte Anzeigen unter der Aufsicht der königl Verbesserung der Inspektionsmöglichkeit von Vulva, Vagina und Portio Jahrgang II New cancer diagnosis Empfehlung der STIKO zur HPV-Impfung (Stand: März Fachinformation Gardasil Fachinformation Cervarix Impfquoten der Masern-, HPV-und Influenza-Impfung in Deutschland Empfehlungen der Sächsischen Impfkommission zur Durchführung von Schutzimpfungen im Freistaat Sachsen vom 02 Wissenschaftliche Begründung für die Empfehlung der HPV-Impfung für Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren Pressemitteilung der European Medicines Agency (EMA) vom 5 Häufigkeit HPV-bedingter Krebsarten in Deutschland CIN2+ Diagnosen zwischen 2013 und 2018 bei Frauen im Alter von 18 bis 45 Jahren in Deutschland -Ergebnisse einer Analyse mit GKV-Abrechnungsdaten. EUROGIN-Kongress2021 eine weltweite Inzidenzanalyse Prevalence of high-risk human papillomavirus after HPV-vaccination in Denmark Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis HPV vaccination and the risk of invasive cervical cancer Primary HPV testing versus cytology-based cervical screening in women in Australia vaccinated for HPV and unvaccinated: effectiveness and economic assessment for the National Cervical Screening Program When will cervical cancer be eliminated in Australia? World Health Organization (2020) Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem National action towards a world free of cervical cancer for all women HPV vaccination introduction worldwide and WHO and UNICEF estimates of national HPV immunization coverage 2010-2019 The status of human papillomavirus vaccination recommendation, funding, and coverage in WHO Europe countries Impfquoten von Kinderschutzimpfungen in Deutschland -aktuelle Ergebnisse aus der RKI-Impfsurveillance HPV vaccination uptake in boys after introduction of gender-neutral HPV vaccination in Germany-a retrospective database analysis (IMS Vaccine Analyzer) PrimärenImmundefekterkrankungen und 2. HIV-Infektion. Bundesgesund