key: cord-0065280-7thvu04t
authors: Lindner, Tom H.
title: Neues zu Hypertonie und Diabetes
date: 2021-07-01
journal: Diabetologe
DOI: 10.1007/s11428-021-00785-1
sha: 0bf5ad4fd27f6014dd38ced6487925c420f261ce
doc_id: 65280
cord_uid: 7thvu04t

Hypertension and diabetes often appear together and increase cardiovascular mortality. Both diseases do frequently occur in patients with a severe course of COVID-19 (coronavirus disease 2019). Data in the literature are contradictory. A surrogate effect seems to be likely since older patients do often present a severe course due to their pre-existing pathologic conditions. Renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) inhibitors do not increase the probability of a positive test for SARS-CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). They have no impact on the severity or mortality and must not be discontinued. Renal denervation reappears after study designs and technologies developed much further. Knowledge regarding SGLT2 (sodium glucose linked transporter 2) inhibitors has been increased enormously. The first two large randomized controlled trials with primary renal endpoints emerged and demonstrated a significantly slower progression of diabetic nephropathy postponing the initialization of chronic hemodialysis therapy by about 12 to 13 years. SGLT2 inhibitors can be used in type 2 and type 1 diabetic patients and patients with heart failure with or without diabetes. They decrease the systolic blood pressure independent of the basic blood pressure. However, this effect does not explain the improvement of cardiorenal endpoints. The nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) finerenone is protective for heart and kidneys in type 2 diabetic patients regarding cardiovascular mortality and kidney failure. As with classic MRAs hyperkalemia is seen with this substance as well, particularly in higher chronic kidney disease stages. Larger studies comparing classic MRAs do not exist. Finerenone approval in Germany is pending.

In den vergangenen 2 Jahren wurden viele neue Erkenntnisse zu den Themen diabetische Nephropathie und Hypertonie berichtet. Patienten mit diesen Erkrankungen sind besonders häufig unter Menschen mit schweren Verläufen von COVID-19 anzutreffen. Eine RAAS-Blockade sollte nicht unterbrochen werden. In einer Metaanalyse aus 40 Publikationen mit 18.012 Patienten zeigten Almeida-Pittito et al. [1] , dass der Diabetes mit einem schwereren Verlauf und einer höheren Mortalität von COVID-19 verbunden ist (OR: 2,35 bzw. 2,50); ebenso die Hypertonie (OR: 2,98 bzw. 2,88) und kardiovaskuläre Erkrankungen (OR: 4,02 bzw. 6, 34) . Jedoch beeinflussten weder ACE-Hemmer noch ARB den Krankheitsverlauf.

Die Frage nach dem kausalen Zusammenhang von Diabetes/Hypertonie und dem Verlauf von COVID-19 ist bisher nicht eindeutig geklärt. Huang et al. [2] fanden in einer retrospektiven Studie bei 113 Personen mit Hyper-und 197 mit Normotonie, dass Menschen mit Bluthochdruck häufiger mit SARS-CoV-2 infiziert wurden. Unter Berücksichtigung genereller chinesischer Prävalenzdaten erklärten die Autoren die erhöhte Studienprävalenz der Hypertonie allein über das höhere Alter der Betroffenen. Schweregrad und Mortalität waren nicht vom Vorhandensein einer Hypertonie abhängig.

Iaccarino et al. [3] untersuchten 1521 italienische Patienten mit COVID-19 und fanden eine Hypertonieprävalenz von 54,9 %. Hypertonie, Herzinsuffizienz und Geschlecht hatten keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und die Mortalität. Alter, Diabetes, COPD und CKD waren jedoch assoziiert. Zum Studienzeitpunkt noch aktiv an COVID-19 erkrankt waren 72,7 % der Patienten, sodass die Ergebnisse hochwahrscheinlich kein reales Bild wiedergeben.

Diabetespatienten mit Hypertonie sind höchstwahrscheinlich einem besonderen Risiko für einen schweren Verlauf und eine gesteigerte Mortalität ausgesetzt, wobei die Mechanismen unklar bleiben.

Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Coronaviruserkrankung Rodilla etal . [4] wiesenanhandvonÜberlebenden und Todesfällen aus 12.226 spanischen Patienten mit COVID-19 einen prädiktiven Einfluss der Hypertonie auf die Mortalität nach, sofern RAAS-Blocker in der Medikation enthalten waren (ACE-Hemmer: OR: 1,3, p = 0,001; ARB: OR: 1,2, p = 0,035). Am häufigsten waren auch hier Hypertonie (50,9 %), Diabetes ( 

Generell kommt die interventionelle Blutdrucksenkung zur Anwendung, wenn medikamentöse Therapien versagen. Es handelt sich sozusagen um die letzte Möglichkeit, um einer zu- 

Diabetische Nephropathie · Bluthochdruck · COVID-19 · SGLT-2-Inhibitoren · Renale Denervation

Hypertension and diabetes often appear together and increase cardiovascular mortality. Both diseases do frequently occur in patients with a severe course of COVID-19 (coronavirus disease 2019). Data in the literature are contradictory. A surrogate effect seems to be likely since older patients do often present a severe course due to their pre-existing pathologic conditions. Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors do not increase the probability of a positive test for SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). They have no impact on the severity or mortality and must not be discontinued. Renal denervation reappears after study designs and technologies developed much further. Knowledge regarding SGLT2 (sodium glucose linked transporter 2) inhibitors has been increased enormously. The first two large randomized controlled trials with primary renal endpoints emerged and demonstrated a significantly slower progression of diabetic nephropathy postponing the initialization of chronic hemodialysis therapy by about 12 to 13 years. SGLT2 inhibitors can be used in type 2 and type 1 diabetic patients and patients with heart failure with or without diabetes. They decrease the systolic blood pressure independent of the basic blood pressure. However, this effect does not explain the improvement of cardiorenal endpoints. The nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) finerenone is protective for heart and kidneys in type 2 diabetic patients regarding cardiovascular mortality and kidney failure. As with classic MRAs hyperkalemia is seen with this substance as well, particularly in higher chronic kidney disease stages. Larger studies comparing classic MRAs do not exist. Finerenone approval in Germany is pending.

Diabetic nephropathy · Blood pressure, high · COVID-19 · SGLT2 inhibitors · Renal denervation 

Die EMPA-REG OUTCOME ® -Studie zeigte 2015 bei 7020 Typ-2-Diabetes-Patienten unter Empagliflozin eine Senkung der kardiovaskulären Mortalität (primärer Endpunkt) und eine Verbesserung sekundärer renaler Endpunkte. Seitdem wurde diese Studie unter verschiedenen Fragestellungen post-hoc weiter analysiert. All diese Folgebetrachtungen beruhten auf nichtvorspezifizier- [24] . 4 In der EMPA-REG OUTCOME ® -Studie sank die eGFR initial um 3-5 ml/min (sog. eGFR-Dip), was hochwahrscheinlich mit intrarenalen hämodynamischen Effekten zusammenhängt. Kraus et al. [25] teilten 6668 Teilnehmer mit verfügbaren eGFR-Werten zum Zeitpunkt 0 und Woche 4 anhand ihrer eGFR-Veränderungen über die beiden Zeitpunkte in 3 Gruppen ein: > 10 % Absenkung, > 0-10 % Absenkung, 0 % Absenkung. Ein initialer eGFR-Dip wurde in 28,3 % der mit Empagliflozin behandelten gegenüber 13,4 % der Plazebo erhaltenden Teilnehmer beobachtet (OR: 2,7). In der multivariaten logistischen Regression waren Diuretika und eine höhere KDIGO-Risikokategorie unabhängig voneinander prädiktiv für den eGFR-Dip unter Empagliflozin vs. Plazebo. Allerdings hatte der eGFR-Dip keinen wesentlichen Einfluss auf die Endpunkte kardiovaskulärer Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und inzidente/sich verschlechternde Nephropathie [25] .

In die EMPA-REG OUTCOME ® -Studie wurden nur Typ-2-Diabetes-Patienten mit und ohne eine bekannte und angegebene Herzinsuffizienz aufgenommen. Im Jahr 2020 wurde die EMPEROR-Reduced-Studie publiziert, die ausschließlich herzinsuffiziente Patienten mit NYHA-Stadien II, III oder IV mit einer Ejekti-onsfraktion ≤ 40 % mit und ohne Typ-2-Diabetes einschloss. Die Probanden wurden neben der Standardtherapie entweder mit Empagliflozin 10 mg/Tag oder Plazebo behandelt [26] . Der primäre Endpunkt war eine Kombination von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen sich verschlechternder Herzinsuffizienz. Die renale Betrachtung erfolgte lediglich über sekundäre Endpunkte. Nach einem Median von 16 Monaten trat der primäre Endpunkt in der Empagliflozingruppe bei 361 von 1863 Patienten (19,4 %) und in der Plazebogruppe bei 462 von 1867 Patienten (24,7 %) auf (HR: 0,75, p < 0,001). Der Effekt von Empagliflozin war bei Patienten mit und ohne Typ-2-Diabetes gleichermaßen nachweisbar. Die Absolutzahl der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz war der wesentliche Faktor und lag in der Empagliflozingruppe niedriger als in der Plazebogruppe (HR: 0,70; p < 0,001). Auch der jährliche eGFR-Verfall war in der Empagliflozingruppe niedriger als in der Plazebogruppe (-0,55 vs. -2,28 ml/min/Jahr, p < 0,001). Außerdem zeigten die Patienten unter Empagliflozin ein niedrigeres Risiko für renale Endpunkte.

Perkovic et al. [27] 0,68, p = 0,002) . Die Effekte waren über den gesamten untersuchten eGFR-Bereich zwischen 30 und 90 ml/min nachweisbar (Interaktions-p n. s.). In der Canagliflozingruppe traten auch weniger kardiovaskuläre Todesfälle, Myokardinfarkte oder Schlaganfälle (HR: 0,80, p = 0,01) sowie weniger Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (HR: 0,61, p < 0,001) auf. Insgesamt reduzierte Canagliflozin eindeutig die Mortalität und verlangsamte die Progression der Nephropathie.

In einer weiteren Post-hoc-Analyse berechneten Durkin et al. [28] , dass sich durch die Behandlung mit Canagliflozin die Dialysepflichtigkeit um 12,95 Jahre hinausschieben lässt -ein beeindruckendes Ergebnis! Oshima et al. [29] wiederum wiesen in einer Post-hoc-Analyse der CREDENCE-Studie nach, dass besonders der frühzeitige Rückgang der Albuminurie in den ersten Monaten der Behandlung mit Canagliflozin im Langzeitverlauf mit signifikant weniger MACE, insbesondere weniger kardiovaskulären Todesfällen und weniger Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, assoziiert war (. Abb. 4) .

Denn nicht nur 45 % der Patienten unter Canagliflozin, sondern auch 21 % der Probanden aus der Plazebogruppe wiesen einen initialen eGFR-Abfall von > 10 % (signifikante OR: 3,03) auf. Bei 4 % der Patienten unter Canagliflozin und 2 % derjenigen unter Plazebo betrug dieser sogar > 30 %. Der Abfall der eGFR im weiteren Verlauf verlief in allen eGFR-Kategorien gleichermaßen.

Auf den klinischen Befund hatte die initiale Abnahme der eGFR keinen Einfluss. Ein akuter Abfall derselben in der Canagliflozingruppe wurde eher bei älteren Patienten mit längerer Diabetesdauer, höherem BMI, höherem systolischem Blutdruck, höherer eGFR, geringerer Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz und vermehrt unter Diuretikatherapie beobachtet.InderPlazebogruppe warenhöherer systolischer Blutdruck, höhere eGFR und stärkere UACR für einen initialen eGFR-Abfall prädiktiv, was möglicherweise auf ein Problem in der Therapieadhärenz vor Beginn der Interventionsstudie zurückzuführen sein könnte. Laut der Publikation standen 99,9 % der Patienten unter einer RAAS-Blockade. Diese führt, genauso wie SGLT-2-Inhibitoren, zu einem initialen Abfall der eGFR. Die anfängliche Reduktion der eGFR in der Plazebogruppe könnte somit durch-Abb. 4 8 HR("hazardratio")bezüglichschwerer kardiovaskulärer Komplikationen in Bezug auf die UACR-Änderung nach 26 Wochen unter Canagliflozin, 95%-KI 95%-Konfidenzintervall, UA-CR Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis ("urinealbumin-creatinine ratio"). Adaptiert aus [29] aus durch eine bessere Adhärenz zu den zuvor eingenommenen RAAS-Blockern zustande gekommen sein.

Auch Finerenon wirkt entsprechend den Daten der FIDELIO-DKD-Studie kardio-

Severity and mortality of COVID 19 in patients with diabetes, hypertension and cardiovascular disease: a meta-analysis

COVID-19 patients with hypertension have more severe disease: a multicenter retrospective observational study

Age and multimorbidity predict death among COVID-19 patients: results of the SARS-RAS study of the Italian society of hypertension

Association of hypertension with allcause mortality among hospitalized patients with COVID-19

Renin-angiotensin-aldosterone system blockers and the risk of Covid-19

Reninangiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of Covid-19

Systolic blood pressure, cardiovascular mortality, and allcause mortality in normoglycemia, prediabetes, and diabetes

Association of fatal and nonfatal cardiovascular outcomes with 24-hour mean arterial pressure

Liraglutide reduces systolic blood pressure in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials

Importance of intensive blood pressure control in type 2 diabetes: Mechanisms, treatments and current guidelines

Renaldenervation in high-risk patients with hypertension

Alcohol-mediated renal denervation using the Peregrine system infusion catheter for treatment of hypertension

Empagliflozin for patients with presumed resistant hypertension: a post hoc analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial

Heart failure and renal outcomes according to baseline and achieved blood pressure in patients with type 2 diabetes: results from EMPA-REG OUTCOME

Combination of empagliflozin and linagliptin improves blood pressure and vascular function in type 2 diabetes

Empagliflozin treatment effects across categories of baseline HbA1c, body weight and blood pressure as an addon to metformin in patients with type 2 diabetes

Dapagliflozin decreases ambulatory central blood pressure and pulse wave velocity in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial

Effects and mechanisms of dapagliflozin treatment on ambulatory blood pressure in diabetic patients with hypertension

Acute kidney injury with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: a meta-analysis of cardiovascular outcome trials

SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis

Empagliflozin and cardiovascular and kidney outcomes across KDIGO risk categories: post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational trial

Empagliflozin and kidney outcomes in Asian patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease: results from the EMPA-REG OUTCOME ® trial

Empagliflozin improves kidney outcomes in patients with or without heart failure

Are the cardiovascular and kidney benefits of empagliflozin influenced by baseline glucose-lowering therapy?

Characterization andimplicationsoftheinitialestimatedglomerular filtration rate "dip" upon sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial

Association between uric acid levels and cardio-renal outcomes and death in patients with type 2 diabetes: a subanalysis of EMPA-REG OUTCOME

Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy

Linear projection of estimated glomerular filtration rate decline with canagliflozin and implications for dialysis utilization and cost in diabetic nephropathy

Early change in Albuminuria with canagliflozin predicts kidney and cardiovascular outcomes: a posthoc analysis fromtheCREDENCE trial

Effects of canagliflozin in patients with baseline eGFR ⟨30 ml/min per 1.73 m2: subgroup analysis of the randomizedCREDENCE trial

Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease

Effectsofdapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and nondiabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial

Effect of dapagliflozinasanadjuncttoinsulinover52weeks in individuals with type 1 diabetes: post-hoc renal analysis of the DEPICT randomised controlled trials

Natriuretic effect of two weeks of dapagliflozin treatment in patients with type 2 diabetes and preserved kidney function during standardized sodium intake: results of the DAPASALT trial

Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes