key: cord-0064913-p5d79aay
authors: Riders, A.; Oberste, M.; Abbaspour, B.; Beule, A.; Rudack, C.
title: Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben bei Oropharynxkarzinomen in Abhängigkeit vom HPV-Status
date: 2021-06-25
journal: HNO
DOI: 10.1007/s00106-021-01076-3
sha: a5c945d9147f8d0c9eaf963c5d11bb4222631ac6
doc_id: 64913
cord_uid: p5d79aay

BACKGROUND: Due to their differing carcinogenesis, prognosis and clinical manifestation, human papillomavirus (HPV)-associated and HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinoma (OSCC) have been classified separately as two entities since the 8th edition of the AJCC/UICC TNM staging system (UICC 8). MATERIALS AND METHODS: A total of 524 patients with OSCC treated between 2000 and 2016 at the Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery of the University Hospital Muenster, Germany, were examined for the detection of HPV type 16-specific DNA (HPV16-DNA), nicotine and alcohol consumption and the influence of therapy on overall survival (OS). RESULTS: There was a significant increase in the annual prevalence of HPV16-DNA-positive OSCC from 40% (n = 12/30) in 2000 to 46% (n = 18/39) in 2016 (p = 0.025, β = 0.539). Of the HPV16-DNA-positive OSCC, 89% (n = 212) were downgraded on the basis of UICC 8 compared to UICC 7. In the overall collective, frequent alcohol and nicotine (≥ 10 pack years) consumption showed a significant negative influence on OS (p = 0.004 and p = 0.009, respectively). Frequent alcohol consumption was also prognostically relevant in the HPV16-DNA-negative group (p = 0.049). In the HPV16-DNA-positive group, the prognosis for OS according to UICC 8 showed no statistically significant difference between stages I and II (p = 0,481), or between III and IV (p = 0.439). CONCLUSIONS: The current UICC 8 improves the prognostic stratification of OSCC due to the separation of HPV-positive and HPV-negative tumors in comparison to UICC 7. However, the prognostic significance of UICC 8 for HPV-associated OSCC is still insufficient. In the future, alcohol and nicotine consumption could influence the UICC classification in order to further improve prognostic significance.

Während die Inzidenzraten der Kopf-Hals-Karzinome parallel mit der Abnahme des Tabakkonsums insgesamt rückläufig sind, wird weltweit ein Anstieg der HPV-positiven OSCC mit deutlichen geographischen Unterschieden verzeichnet [12, 24] . Aufgrund der unterschiedlichen Karzinogenese und Prognose werden die HPV-positiven und -negativen OSCC seit 2017 in der UICC 8 (Union Internationale contre le Cancer) als separate Entitäten klassifiziert. Mehrere europäische Studien berichten jedoch über eine unzureichende Prognosestratifikation der HPV-positiven OSCC zwischen einzelnen Stadien der UICC 8 [6, 19, 27] . Der Einschluss weiterer Prognosefaktoren neben HPV und TNM könnte diese optimieren.

Aktuell werden in zahlreichen klinischen Studien Strategien von spezifischen, zielgerichteten sowie deinten-sivierten Therapien bei HPV-positiven OSCC untersucht, um eine verbesserte Lebensqualität ohne Verschlechterung der Prognose zu erreichen [15] . Zwei große multizentrischen Studien [9, 16] , die den Ersatz einer platinbasierten Chemotherapie durch eine Antikörpertherapie mit Cetuximab bei simultaner Radiotherapie verglichen, konnten jedoch keine Vorteile im Therapiearm mit Cetuximab in der Behandlung HPVinduzierter OSCC herausstellen.

Das Ziel der vorliegenden Studie war die Überprüfung ausgewählter Prognosefaktoren, wie Nikotin, Alkohol und der Therapie in Abhängigkeit des Nachweises von HPV16-spezifischer DNA (HPV16-DNA) im Tumorgewebe, sowie die Analyse der Risikostratifizierung der UICC 8 bezogen auf das Gesamtüberleben (GÜ) in dem vorliegendem primär chirurgisch behandelten Patientenkollektiv. 

Eine günstigere Prognose der Patienten mit einem HPV16-DNA-positiven OSCC trotz der erhöhten lokalen Metastasierungsrate steht im Einklang mit der Literatur [1, 6, 25] . Der Anstieg der jährlichen Prävalenz der HPV16-DNApositiven OSCC zwischen 2000-2016 bestätigt ebenfalls den allgemeinen Konsens über die zunehmende Verbreitung der HPV-positiven OSCC in den Industrieländern [3, 14, 24] . Die Gründe dafür sind jedoch noch nicht vollständig geklärt [25] . Obwohl in mehreren Stu-dien ein verändertes Sexualverhalten als mögliche Ursache hierfür diskutiert wird [3] [4] [5] , konnte eine aktuelle Studie aus Deutschland keine Korrelation zwischen sexuellen Präferenzen und der HPV-Infektion zeigen [20] .

Die vorliegenden Daten zeigten keinen statistisch signifikanten Altersunterschied zwischen Patienten mit einem HPV16-DNA-positiven und -negativen OSCC. Mehrere Publikationen aus Deutschland beschreiben die Patienten mit einem HPV-assoziierten OSCC ebenfalls als gleichaltrig mit [1, 27] oder sogar älter als [23] Patienten mit einem HPV-negativen OSCC. Zahlreiche USamerikanischen Studien weisen wiederum auf ein jüngeres Alter bei Patienten mit einem HPV-positiven OSCC hin [2, 22] . 

AnalogzueinervergleichbarenStudie aus Deutschland [27] ergab sich der Alkoholkonsum als ein signifikanter Prognosefaktor innerhalb des Gesamtkollektivs und in der HPV-negativen Gruppe. In einer anderen Publikation zeigten Würdemann et al. einen statistisch negativen Einfluss von häufigem Alkoholkonsum auf das GÜ bei Patienten mit einem HPVpositiven wie mit einem HPV-negativen OSCC [26] . Sowohl in der vorliegenden Untersuchung als auch in einer Publikation aus Deutschland [27] zeigte ein Tabakkonsum ≥ 10PY eine statistisch signifikante Assoziation zu schlechterem GÜ hinsichtlich des gesamten Patientenkollektivs mit OSCC und keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das GÜ in der HPV-positiven und -negativen Gruppe. Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen die Literaturdaten, dass die Patienten mit einem HPV-positiven OSCC eine niedrigere Exposition gegenüber Nikotin und Alkohol aufweisen als Patienten mit einem HPV-negativen OSCC [1, 6, 10, 11, 18, 27] . Niedrigerer Noxenkonsum ist mit einem besseren Gesundheitszustand und mit weniger Komorbiditäten vergesellschaftet [1, 7] und erklärt zum Teil den Überlebensvorteil der Patienten mit einem HPV-positiven OSCC [11] . Die Patienten sollten jedoch ermutigt wer-den, auch nach der Erstdiagnose den Nikotinkonsum zumindest zu reduzieren, da eine aktuelle Studie aus Deutschland zeigte, dass die Reduktion oder die komplette Einstellung des Tabakkonsums die Prognose verbessert [8] .

In dem hier vorgestellten Patientenkollektiv spiegelt die UICC 8 die Prognose der Patienten mit HPV-assoziiertem OSCC im Vergleich zu UICC 7 besser wider. Es besteht jedoch weiterhin kein statistischer Unterschied der Prognose zwischen den UICC-8-Stadien I und II sowie III und IV. Da die absolute Mehrheit der Patienten mit HPV-assoziiertem OSCC zu den UICC-8-Stadien I und II gehören, erscheint die prognostische Aussagekraft der aktualisierten TNM-Klassifikation weiterhin unzureichend. Vergleichbare europäische Studien zeigten hinsichtlich der HPVpositiven OSCC keinen statistischen Unterschied der Prognosestratifikation zwischen den UICC-8-Stadien II und III [6, 27] sowie I und II [19] . Daher scheinen weitere Anpassungen erforderlich, um die Vorhersage der Überlebensprognose zu verbessern. Die Hinzunahme weiterer Prognosefaktoren in die TNM-Klassifikation könnte möglicherweise die Risikostratifizierung optimieren. [7] . Passend zur klinischen Erfahrung, dass in Deutschland typischerweise bei operablem OSCC die chirurgische Therapie bevorzugt wird, zeigten sowohl Patienten mit einem HPV16-DNA-negativen als auch Patienten mit HPV16DNApositiven OSCC, die einer primären RCT zugeführt wurden, einen größeren Anteil an höheren UICC-Stadien. Während innerhalb der HPV16-DNAnegativen Gruppe die Patienten nach primärer RCT ein schlechteres GÜ im Vergleich zu operierten Patienten -OP ± R(C)T -zeigten, wiesen die Patienten mit einem HPV16-DNA-positiven OSCC nach primärer RCT wiederum eine mit der von operierten Patienten vergleichbare Prognose auf. Auch eine ähnliche retrospektive Studie aus Frankreich liefert Hinweise, dass die HPVassoziierten OSCC besser auf eine RCT ansprechen als HPV-negative OSCC. Während im Gesamtkollektiv die Patienten mit OSCC nach primärer RCT ein schlechteres krankheitsfreies Überleben im Vergleich zu Patienten nach OP ± R(C)T zeigten, wiesen die Patienten mit einem p16-positiven OSCC eine vergleichbare Prognose nach OP ± R(C)T und primärer RCT auf [17] . Obwohl man in der Literatur widersprüchliche Ergebnisse findet, zeigt die Mehrheit der Studien eine höhere Sensitivität der HPV-positiven Tumorzellen auf eine Radiatio sowohl in vivo [13] als auch unter In-vitro-Bedingungen [21] . 

Impact of comorbidity and anemia in patients with oropharyngeal cancer primarily treated with surgery in the human papillomavirus era

Incidencetrendsforhumanpapillomavirusrelated and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States

Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States

Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer

Socioeconomic characteristics of patients with oropharyngeal carcinoma according to tumor HPV status, patient smoking status, and sexual behavior

Patient selection in human papillomavirus related oropharyngeal cancer: the added value of prognostic models in the new TNM 8th edition era

The influence of smoking and co-morbidity on dose achievement in primary or adjuvant radio(chemo)therapy in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)

Alteration of smoking habit at time of first diagnosis influences survival of patients with HNSCC

Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial

Impact on survival of tobacco smoking for cases with oropharyngeal squamous cell carcinoma and known human papillomavirus and p16-status: a multicenter retrospective study

Comorbidity in HPV+ and HPV-oropharyngeal cancer patients: a populationbased, case-control study

Evolving disparities in the epidemiology of oral cavity and oropharyngeal cancers

Enhanced radiation sensitivity in HPV-positive head and neck cancer

Incidence and demographic burden of HPVassociated oropharyngeal head and neck cancers in the United States

Deescalation treatment protocols for human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma: a systematic review and metaanalysis of current clinical trials

Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in lowrisk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial

Definitive Radiochemotherapie oder initiale Operation beim Oropharynxkarzinom: In welchem Umfang kann die p16-Expression im Entscheidungsprozess verwendet werden?

The evolving landscape of human papillomavirusrelated oropharyngeal squamous cell carcinoma at a single institution in Northern Italy

Evaluation of the eighth TNM classification on p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinomasintheNetherlandsandtheimportance of additional HPV DNA testing

No association between HPV-status in tonsillar tissue and sexual behavior of the patients in a northern German population-critical view of the link between HPV natural history and HPV-driven carcinogenesis

HNSCC cell lines positive for HPV and p16 possess higher cellular radiosensitivity due to an impaired DSB repair capacity

Influence of human papillomavirus on the clinical presentation of oropharyngeal carcinoma in the United States

Evaluation of p16INK4a expression as a single marker to select patients with HPVdriven oropharyngeal cancers for treatment deescalation

Increasing incidence rates of oropharyngeal squamous cell carcinoma in Germany and significanceofdiseaseburdenattributedtohuman papillomavirus

HPV-a different view on head and neck cancer

Risk factors for overall survival outcome in surgically treated human papillomavirus-negative and positive patients with oropharyngeal cancer

Prognostic impact of AJCC/UICC 8th edition: new staging rules in oropharyngeal squamous cell carcinoma