key: cord-0064270-pq5ugqmg authors: Biester, Torben; Dovc, Klemen; Chobot, Agata; Tauschmann, Martin; Kapellen, Thomas title: AID(„automated insulin delivery“)-Systeme in der Diabetologie date: 2021-06-10 journal: Diabetologe DOI: 10.1007/s11428-021-00777-1 sha: 60a343ee4e91adb95e946b9c4b25dc0cdb16f747 doc_id: 64270 cord_uid: pq5ugqmg Insulin pumps and glucose sensors have been shown in registry data to be effective in improving diabetes therapy and reducing acute complications. Therefore, in pediatric diabetology, the use of at least one technical device is standard. The combination of both devices leads to the possibility of automated insulin delivery (AID) systems. Many AID systems have been tested in clinical trials and have proven safety and effectiveness. The supply situation in Germany currently only allows one system to be prescribed for people insured by public health insurance. Children younger than 7 years of age cannot currently be treated with this system. The reasons for this are legal hurdles and lack of certification by the manufacturers. CE certification can also lead to problems with insulin prescriptions. Open-source systems are nonregulated variants to circumvent existing regulatory conditions. There are risks here for both users and prescribers. For continued use, thorough knowledge of the features of each AID system is necessary on both the user and practitioner side. Complete automation does not work. For the evaluation of the AID therapy, the metric data of the glucose sensors, the “time in range” and the “glucose management index” are the recognized and suitable parameters because they allow consultation based on the real data from the daily life of people with diabetes. Since all glucose sensors are read out via cloud-based software or obtain the data directly automatically, this provides the ideal technical basis for telemedical care, which needs further development. Hintergrund Die häufigste zu behandelnde Stoffwechselerkrankung im Kindes-und Jugendalter ist der Diabetes mellitus Typ1. Aufgrund der kontinuierlich steigenden jährlichen Rate an Neuerkrankungen sind immer mehr Kinder und Jugendliche betroffen [1] . Immer niedrigere HbA1c-Werte als Ausdruck der mittleren Stoffwechsellage sind erreichbar, ohne dass damit die Gefahr der Unterzuckerungen steigt [2] . In der internationalen ISPAD-Leitlinie (ISPAD: "International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes") wurde daher ein Therapieziel < 7 % formuliert, wenn Möglichkeiten wie Insulinpumpe und Glukosesensor für die Patienten zur Verfügung stehen. Ein niedrigerer Aus Gründen der besseren Lesbarkeit und Verständlichkeit der Texte wird in Springer-Publikationen in der Regel das generische Maskulinum als geschlechtsneutrale Form verwendet. Diese Form impliziert immer alle Geschlechter. HbA1c-Wert ist auf lange Sicht gleichbedeutend mit einem geringeren Risiko für Folgeerkrankungen. Unverändertdagegenbliebindenletzten Jahren das Risiko für eine diabetische Ketoazidose bei Manifestation. Im Zuge des ersten Lockdowns der COVID-19-Pandemie (COVID-19: "coronavirus disease 2019") hatte sich dieses bei Kleinkindern sogar verdoppelt [3] . Hier sind präventive Ansätze zu dessen Minimierung gefordert. Positive Beispiele gibt es z. B. aus dem Raum Stuttgart, hier führte die Aufklärung bei der Einschulung zu einer Reduktion der Ketoazidoserate [4] . Die Arbeitsgemeinschaft pädiatrische Diabetologie hat diese Maßnahme nun auf ganz Deutschland ausgeweitet (diabetes-kinder.de). Nutzungsgrad der technischen Möglichkeiten und Neuerungen besonders hoch Der wesentliche Fortschritt in der Behandlung von Menschen mit einem Typ-1-Diabetes besteht neben neuen Insulinen [5] in der stetigen Weiterentwicklung der technischen Möglichkeiten, deren Nutzungsgrad in der Pädiatrie besonders hoch ist. Insulinpumpen und Glukosesensoren werden in allen Altersgrup-pen, die von Kinderärzten betreut werden, deutlichhäufigerangewendetalsvon Erwachsenen; bei Kleinkindern beträgt die Nutzungsrate für die Insulinpumpe > 95 % [6] . Die exponentielle Zunahme der Nutzung von Glukosesensoren mit aktuell > 70 % aller pädiatrischen Patienten ist eine direkte Folge der Kostenübernahme durch die gesetzliche Krankenversicherung (bei Erfüllung der Indikationskriterien) im Jahr 2016. Mehr als 60 % aller Minderjährigen mit einem Typ1-Diabetes nutzen eine Insulinpumpe: Pumpe und Sensor sind damit der Standard der pädiatrischen Diabetesbehandlung. Die Vorteile der Insulinpumpentherapie (Dosierbarkeit 20-fach feiner als bei Pens, kontinuierliche Abgabe einer bis zu halbstündlich einstellbaren Basalrate, Rechenunterstützung durch integrierten Computer) mit denen eines Glukosesensors (kein Stechen bei Notwendigkeit, sondern immer aktuelle Messwerte, Alarmfunktionen, Trendanzeige) zu kombinieren, ist also naheliegend. Außerdem werden bei Verwendung einer Insulinpumpe weniger akute Komplikationen beobachtet [7] , und deren frühe Anwendung erwies sich als vorteilhaft [8] . Die vorausschauende Abschaltung der Insulinzufuhr durch eine Pumpen-Sensor-Kombination ist in Deutschland seit einigen Jahren realisiert, seit dem ver- gangenen Jahr auch mittels eines zweiten, wissenschaftlich getesteten Systems. Ein geschlossener Regelkreislauf, in der Forschung lange als "closed loop" bezeichnet, ist inzwischen als sog. automatische Insulinabgabe, "automated insulin delivery" (AID), verfügbar [9] . Da der Begriff "hybrid closed loop", der die automatische Insulinsteuerung mit Ausnahme der Mahlzeitenbolusgaben beschreibt, inzwischen mit einem bestimmten Produkt assoziiert ist, setzte sich international der Begriff AID als deskriptive Bezeichnung der teilautomatisierten Systeme durch. Hierbei handelt es sich um automatisierte Steuerungs-systeme, wie sich auch in der Industrie Anwendung finden: Diabetologe https://doi.org/10.1007/s11428-021-00777-1 © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2021 Insulin · Blutglukose · Insulinpumpe · Glukosesensor · Telemedizin Insulin pumps and glucose sensors have been shown in registry data to be effective in improving diabetes therapy and reducing acute complications. Therefore, in pediatric diabetology, the use of at least one technical device is standard. The combination of both devices leads to the possibility of automated insulin delivery (AID) systems. Many AID systems have been tested in clinical trials and have proven safety and effectiveness. The supply situation in Germany currently only allows one system to be prescribed for people insured by public health insurance. Children younger than 7 years of age cannot currently be treated with this system. The reasons for this are legal hurdles and lack of certification by the manufacturers. CE certification can also lead to problems with insulin prescriptions. Open-source systems are nonregulated variants to circumvent existing regulatory conditions. There are risks here for both users and prescribers. For continued use, thorough knowledge of the features of each AID system is necessary on both the user and practitioner side. Complete automation does not work. For the evaluation of the AID therapy, the metric data of the glucose sensors, the "time in range" and the "glucose management index" are the recognized and suitable parameters because they allow consultation based on the real data from the daily life of people with diabetes. Since all glucose sensors are read out via cloud-based software or obtain the data directly automatically, this provides the ideal technical basis for telemedical care, which needs further development. Insulin · Blood glucose · Insulin infusion systems · Glucose sensor · Telemedicine Aufgrund der Vielfalt der Systeme ist eine genaue Kenntnis der einzelnen Aspekte notwendig, um im Rahmen z. B. einer Diabetesberatung vor einer Entscheidung für ein System die einzelnen Funktionen sowie die Vor-und Nach-teile gut erläutern zu können, damit die Patienten eine fundierte Entscheidung auf Basis der persönlichen Schwerpunktsetzung treffen können. Je nach regulatorischem Stand der einzelnen Ländern sind verschiedene auto- Abb. 1 aber auch Erwartungen an den Grad der Automatisierung, den aktuelle Systeme nicht erfüllen konnten [17] . International und auch in Deutschland [18] gibt es daher inzwischen Konzepte, wie die Umstellung und Schulung auf ein solches System erfolgen könnten, um die Adhärenz und somit auch den Effekt des Systems zu erhalten. Die erste Studie, in welcher 2 Hybrid-AID-Systeme verglichen wurden, ergab Vorteile für den Stoffwechsel bei dem System, das permissiver bei hohen Werten ist, also seltener die Automatisierung unterbricht, und das mehr Automatismus bei der Bolusabgabe besitzt, bei welchem also Bolusabgaben auf der Basis von Sensorwerten, anstatt Blutzuckermessungen, erfolgen [19] . Ein vollständiger "closed loop", also eine komplette, automatisierte Übernahme der Insulintherapie durch ein technisches System, ist derzeit aus vielerlei Gründen nicht möglich. Die Anpassung der Insulintherapie basiert auf der Veränderung der Glukosesensorwerte, bis aber postprandiale Anstiege der Gewebsglukosespiegel einen Gradienten ergeben, der auf eine Mahlzeitengabe rückschließen lässt, können 10-20 min vergehen. Anschließend wird das Insulin subkutan verabreicht, wobei auch bei neuen, ultraschnell wirkenden Insulinen mindestens 10 min für die Resorption benötigt werden. Somit bestehen bei vollautomatischen Systemen derzeit immer deutliche Peaks der Serum-und Gewebsglukosewerte nach dem Essen, die es eigentlich zu vermeiden gilt [20] . In einer kleinen Pilotstudie wurde versucht, zusätzlich zu einen kompletten "closed loop" den SGLT-2-Inhibitor (SGLT-2: "sodium dependent glucose transporter 2") Dapagliflozin zu verabreichen, um die Insulinwirkung um die renale Glukoseexkretion zu erweitern. Zwar erhöht sich mit Dapagliflozin die Zeit im Zielbereich, und die Auslenkung der Spiegel ist nicht ganz so hoch, aber hohe postprandiale Werte sind immer noch vorhanden [21] . In neueren Studien wird der Effekt eines sog. "meal announcement", also eines Hinweises für das System auf eine kommende Mahlzeit, bezüglich einer rascheren Insulinausschüttung untersucht [22] . Aber keines der überprüften Systeme konnte Mahlzeiten so gut abdecken wie ein manueller Insulinbolus ca. 10 Schon lange gibt es die Bestrebung auch von Seiten der Anwender, Closed-Loop-Systeme zu entwickeln. Da die technischen Voraussetzungen für diese mit der Verbreitung leistungsfähiger Smartphones allgegenwärtig vorhanden sind, liegt es nahe, dass sich kundige Nutzer selbst entsprechende Systeme entwickeln. Aus dieser sog. Bewegung des "#wearenotwaiting", initial in den USA, entstanden inzwischen mit vielen Insulinpumpen und Glukosesensoren kompatible Anwendungen sind. Allerdings handelt es sich hierbei auch um ein Verlassen des CE-Labels der einzelnen Produkte, sodass die Herstellerverantwortung erlischt. Wenn Ärzte dieses Vorgehen aktiv unterstützen, kann es im Falle von Haftungsfragen sogar so sein, dass der Verordner als allein verantwortlich für das Produkt gilt. Aktuell ist kein Fall bekannt, in dem nachträglich ein Arzt verklagt wurde; diese theoretische Möglichkeit jedoch veranlasste die Deutsche Diabetes Gesellschaft zu einer schriftlichen Stellungnahme, die im praktischen Alltag leider auch nicht weiterhilft. Letztlich liegt das Dilemma bei den Ärzten: Wenn Patienten ein Open-Source-System nutzen, muss trotzdem Insulin verschrieben werden. Dies zu verweigern würde nicht nur ein u. U. langjähriges Vertrauensverhältnis kompromittieren, sondern auch dem sog. Sankt-Florians-Prinzip entsprechen: Das Dilemma würde weitergeschoben werden, denn ein Mensch mit Typ-1-Diabetes braucht nun einmal Insulin. Davon "nichts zu wissen" kann letztlich auch kein Argument sein, denn der Verordner von Glukosesensoren ist auch dafür verantwortlich, die generierten Daten mit den Anwendern zu evaluieren -und ein AID-System ist in einem Report immer offensichtlich (. Abb. 1, Beruhigend ist an dieser Stelle, dass sich die Open-Source-Systeme als hocheffektiv erwiesen. Es gibt bisher keine abgeschlossenen randomisierten, kontrollierten Studien [26] . Aber die Erfolge, die in Einzelfallberichten, selbstberichteten Ergebnissen oder in den sozialen Medien zu finden sind, geben keinen Grund zur generellen Sorge, . Abb. 4 zeigt ein Beispiel in der Anwendung. Allerdings ist das Einrichten eines Open-Source-Systems auch nicht einfach und primär für Menschen mit ausgeprägtem technischem Verständnis geeignet. Empfehlen sollten behandelnde Ärzte es aus juristischer Sicht nicht. Aus den o. g. Aspekten muss geschlossen werden, dass insbesondere Kleinkinder mit einem Typ-1-Diabetes in Deutschland benachteiligt sind. Das derzeit einzige verfügbare System mit einer Hybrid-AID-Funktion, das von der GKV übernommen wird, ist erst für den Gebrauch ab 7 Jahren geeignet. Im Gegensatz zum europäischen CE-Label ist es in den USA bereits ab 2 Jahren zugelassen. Auch kommende Systeme sind erst ab einem höheren Alter anwend- Der HbA1c-Wert als einzige in Langzeitstudien validierte Größe ist seit der DCCT-Studie der Parameter, der zu Rate gezogen wird, um die glykämische Einstellung der letzten 8-10 Wochen zu beurteilen. Ein höherer HbA1c-Wert geht mit einem größeren Risiko für den Eintritt von Folgeerkrankungen einher, ab 8 % (64 mmol/mol) ist der Risikoanstieg im Bezug zum HbA1c exponentiell höher. Ein niedrigerer HbA1c-Wert ist nicht mehr gleichbedeutend mit dem Risiko für mehr schwere Unterzuckerungen, wie es in der Vergangenheit der Fall war [2] . Daher ist der HbA1c-Wert weiterhin fester Bestandteil in der Regelversorgung und der Qualitätssicherung im (3,9 und 10,0 mmol/l) verbringt, der in einem internationalen Konsens als der sinnvolle, permissive Stoffwechselbereich angesehen wurde. Über 70 % eines Tages sollten in ihm verbracht werden, dann lässt sich ein HbA1c-Wert < 7 % (53 mmol/mol), wie in den Leitlinien vorgesehen, erreichen. Um unangenehme Situationen zu vermeiden, sollten weniger als 4 % des Tages im hypoglykämischen Bereich < 70 mg/dl (3,9 mmol/l) verbracht werden, also weniger als 1 h täglich [28] . Für die Vermeidung schwerer Unterzuckerungsereignisse sollten Werte < 54 mg/dl (3,0 mmol/l) in weniger als 1 % der Zeit auftreten. Die Zeit im Zielbereich korreliert mit dem HbA1c-Wert hinsichtlich des Folgeerkrankungsrisikos [29] . Mit der Nutzung aktueller AID-Geräte sind das Auslesen in eine Cloud-basierte Software bzw. die direkte Verfügbarkeit verbunden. Da es für aktuelle Systeme keine stationären Auslesemöglichkeiten mehr gibt und die Systeme CE-zertifiziert und G-BA-überprüft (G-BA: gemeinsamer Bundesausschuss) sind, dürfen datenrechtliche Bedenken für das einzelne Team keine Rolle spielen, da das Evaluieren der Therapiedaten integraler Bestandteil der Behandlung ist. Weiterhin wird durch die Cloud-Anwendungen die Notwendigkeit der stets persönlichen Anwesenheit der Nutzer für die Therapieanpassung zumindest teilweise aufgehoben. Es gibt bereits vielversprechende Ansätze, Angebote jenseits des Quartalsbe-suchs zu schaffen, um den Familien eine fundierte Beratung oder Problemlösung auch ohne persönliches Erscheinen im u. U. weit entfernten Behandlungszentrum zu ermöglichen [30] . Leider ist die Telemedizin derzeit nur als Nebenbetreuung im Rahmen der GKV vorgesehen, im DMP ist sie nicht erwähnt, klare Regelungen, die eine kostendeckende Vergütung ermöglichen, fehlen derzeit. Temporal trends in diabetic ketoacidosis at diagnosis of paediatric type 1 diabetes between 2006 and 2016: results from 13 countries in three continents Hemoglobin A1c Levels and risk of severe hypoglycemia in children and young adults with type 1 diabetes from Germany and Austria: a trend analysis in a cohort of 37,539patientsbetween1995and2012 Ketoacidosis in children and adolescents with newly diagnosed type 1 diabetes during the COVID-19 pandemic in Germany Significant reduction of ketoacidosis at diabetes onset in children and adolescents with type 1 diabetes-The Stuttgart Diabetes Awareness Campaign Advances in newer basal and bolus insulins: impact on type 1 diabetes Temporal trends and contemporary use of insulin pump therapy and glucose monitoring among children, adolescents, and adults with type 1 diabetes between Reduction in diabetic Ketoacidosis and severe hypoglycemia in pediatric type 1 diabetes during the first year of continuous glucose monitoring: a multicenter analysis of 3,553 subjects from the DPV registry Early versus delayed insulin pump therapy in children with newly diagnosed type 1 diabetes: results from the multicentre, prospective diabetes follow-up DPV registry Effect of artificial pancreas systems on glycaemic control in patients with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis of outpatient randomised controlled trials Closed-loop artificial pancreas systems: engineering the algorithms A randomized trial of closed-loop control in children with type 1 diabetes Closed-loop insulin delivery in suboptimally controlled type 1 diabetes: a multicentre, 12-week randomised trial MD-Logic overnight type 1 diabetes control in home settings: a multicentre, multinational, single blind randomized trial Time in range centered diabetes care Safety of a hybrid closed-loop insulin delivery system in patients with type 1 diabetes Diabeloop DBLG1 closed-loop system enables patients with type 1 diabetes to significantly improve their glycemic control in real-life situations without serious adverse events: 6-month follow-up Real world hybrid closedloop discontinuation: predictors and perceptions of youth discontinuing the 670G system in the first 6 months Diabetesberatung zum Hybrid-AID-System bei Typ-1-Diabetes: neue Perspektiven und Therapieempfehlungen A comparison of two hybrid closed-loop systems in adolescents and young adults with type 1 diabetes (FLAIR): a multicentre, randomised, crossover trial Fullyclosed-loop multiple model probabilistic predictive controller artificial pancreas performance in adolescents and adults in a supervised hotel setting Add-on therapy with dapagliflozin under full closed loop control improves time in range in adolescents and young Faster compared with standard insulin Aspart during day-and-night fully closed-loop insulin therapy in type 1 diabetes: a double-blind randomized crossover trial Fully closed loop glucose control with a Bihormonal artificial pancreas in adults with type 1 diabetes: an outpatient, randomized, crossover trial Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of dasiglucagon, a novel soluble and stable glucagon analog Lipoatrophy in children, adolescentsandadultswithinsulinpump treatment: Is there a beneficial effect of insulin glulisine? 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