key: cord-0062117-myj9mxbp authors: Hagenbeck, Carsten; Pecks, Ulrich; Lammert, Frank; Hütten, Matthias C.; Borgmeier, Felix; Fehm, Tanja; Schleußner, Ekkehard; Maul, Holger; Kehl, Sven; Hamza, Amr; Keitel, Verena title: Schwangerschaftscholestase: In Zusammenarbeit mit der AG Geburtshilfe und Pränatalmedizin in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe – Sektion Maternale Erkrankungen date: 2021-04-20 journal: Gynakologe DOI: 10.1007/s00129-021-04787-4 sha: f092e0cbd847f9fa9f5d3df308eda3e193357f4d doc_id: 62117 cord_uid: myj9mxbp Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is the most frequent pregnancy-specific liver disease. It is characterized by pruritus and an accompanying elevation of serum bile acid concentrations and/or alanine aminotransferase (ALT), which are the key parameters in the diagnosis. Despite good maternal prognosis, elevated bile acid concentration in maternal blood is an influencing factor to advers fetal outcome. The ICP is associated with increased rates of preterm birth, neonatal unit admission and stillbirth. This is the result of acute fetal asphyxia as opposed to a chronic uteroplacental insufficiency. Reliable monitoring or predictive tools (e.g. cardiotocography (CTG) or ultrasound) that help to prevent advers events are yet to be explored. Medicinal treatment with ursodeoxycholic acid (UDCA) does not demonstrably reduce adverse perinatal outcomes but does improve pruritus and liver function test results. Bile acid concentrations and gestational age should be used as indications to determine delivery. There is a high risk of recurrence in subsequent pregnancies. Die Inzidenz der ICP variiert weltweit sehr stark von weniger als 1 % bis zu 27,6 % [1, 2] . Als Ursache für diese immensen geographischen Unterschiede werden ethnische Gruppenzugehörigkeit und Umweltfaktoren diskutiert [3, 4] . In den USA schwankt die Inzidenz zwischen 0,32 % und 5,6 %, liegt in China und Südamerika jedoch höher [3, 5] . In Skandinavien liegt die Inzidenz bei weniger Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is the most frequent pregnancy-specific liver disease. It is characterized by pruritus and an accompanying elevation of serum bile acid concentrations and/or alanine aminotransferase (ALT), which are the key parameters in the diagnosis. Despite good maternal prognosis, elevated bile acid concentration in maternal blood is an influencing factor to advers fetal outcome. The ICP is associated with increased rates of preterm birth, neonatal unit admission and stillbirth. This is the result of acute fetal asphyxia as opposed to a chronic uteroplacental insufficiency. Reliable monitoring or predictive tools (e.g. cardiotocography (CTG) or ultrasound) that help to prevent advers events are yet to be explored. Medicinal treatment with ursodeoxycholic acid (UDCA) does not demonstrably reduce adverse perinatal outcomes but does improve pruritus and liver function test results. Bile acid concentrations and gestational age should be used as indications to determine delivery. There is a high risk of recurrence in subsequent pregnancies. Liver diseases · Pruritus · Bile acids and salts · Stillbirth · Ursodeoxycholic acid als 1 % -aufgrund von 2,3 %, die in der Schweiz monozentrisch beobachtet wurden, ist für den deutschsprachigen Raum von einer Inzidenz bis zu dieser Höhe auszugehen [4, 6] . Die Ätiologie der ICP ist multifaktoriell und nicht vollständig geklärt. Eine Kombination aus genetischer Disposition, hormonellen Faktoren und Umweltfaktoren scheint das Auftreten zu begünstigen [7, 8, 9, 10] . Durch hepatobiliäre Vor-bzw. Begleiterkrankungen wird die Erkrankungswahrscheinlichkeit erhöht (siehe Tab. 1). Die Abdomensonographie dient im Rahmen der ICP-Diagnostik dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen. ICP-typische, sonomorphologische Veränderungen existieren nicht [66] . Nach Meinung der Autoren soll in der differenzialdiagnostischen Abklärung, insbesondere zum Ausschluss einer möglichen obstruktiven Cholestase, die Indikation zu einer Abdomensonographie gestellt werden. Um die Ausschlussdiagnose einer ICP zu stellen, gilt es, das Leitsymptom Pruritus, das etwa bei jeder vierten Schwangerschaft auftritt [67] , von anderen Ursachen abzugrenzen (siehe Tab. 5). Das Fehlen primärer Hautläsionen ist für die Unterscheidung von schwangerschaftsspezifischen und nicht schwangerschaftsbedingten prurigenen Dermatosen von zentraler Bedeutung. Der Juckreiz selbst wiederum ist das zentrale Unterscheidungsmerkmal in Abgrenzung zu Erkrankungen mit spezifischen hepatogenen Laborveränderungen. Diese können sowohl schwangerschaftsinduziert (HELLP, Präeklampsie, akute Schwangerschaftsfettleber) sein oder auch andere Ursachen (Virushepatitiden, Zirrhose, primär biliäre Cholangitis u. a.) haben. Aufgrund der lebensbedrohlichen Prognose sollte der Ausschluss der akuten Schwangerschaftsfettleber und des HELLP-Syndroms durch Anamnese und Labor mit Blutzuckerbestimmung vorrangig erfolgen. Der eher günstigen peripartalen Prognose der Mutter stehen die möglichen fetalen Komplikationen, allen voran der IUFT, gegenüber. Die vielgestaltige Pathophysiologie der diaplazentar zirkulierenden mütterlichen Serum-GS auf den Organismus des Fetus ist nicht vollständig verstanden. Ein konzentrationsabhängiger Effekt der Taurinkonjugate auf fetale Kardiomyozyten könnte eine zentrale Rolle zu spielen. Die größte Beeinträchtigung ist der überwiegend nächtlich auftretende Pruritus. Die resultierende psychische Belastung kann durch Schlaflosigkeit und Müdigkeit verstärkt werden. Die Stärke des Pruritus korreliert jedoch nicht mit der GS-Konzentration im mütterlichen Serum [65, 70] . Ein arrhythmogener Einfluss von GS auf adulte Kardiomyozyten ist beschrieben worden [71, 72, 73, 74] . Der kardiogene Effekt von Taurinkonjugaten bei Erwachsenen ist dabei unklar [73, 75] . Empfehlungen für kardiologisches Monitoring, etwa bei Risikoschwangeren, gibt es nicht. Koinzidenzen bestehen zwischen der ICP und der Entwicklung eines Gestationsdiabetes (13,6 % vs. 8,5 %; OR: 1,68; 95 %-KI: 1,04-2,72; p < 0,03) sowie einer Präeklampsie (7,78 % vs. 2,41 %; OR: 3,74; 95 %-KI: 12,0-7,02; p < 0,0001; [76, 77, 78] ). Je früher eine ICP auftritt, desto höher ist dabei die Wahrscheinlichkeit für eine Präeklampsie. Die zeitliche Latenz liegt etwa bei 2 bis 4 Wochen, wobei meist eine Proteinurie der Hypertonie vorausgeht [79] . Unklar ist, ob die Inzidenz der Präeklampsie abhängig von der GS-Serumkonzentration ist. Das koinzidente Auftreten einer akuten Schwangerschaftsfettleber ist beschrieben, jedoch ohne evidente Kausalität. [80] . Langfristig weisen Patientinnen nach durchgemachter ICP ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung verschiedener Leber-, Gallenwegs-, Pankreas-, Stoffwechsel-und immunvermittelter Krankheiten auf [9, 15, 81, 82] . Das Die gefürchtetste Komplikation der ICP ist der IUFT. Er tritt mit einer Prävalenz von 0,83 % bei Einlingsschwangerschaften gegenüber 0,32-0,44 % bei gesunden Schwangeren auf [85, 86] . Es besteht eine Assoziation zwischen der Höhe der GS-Konzentration im Blut sowie dem Gestationsalter und dem Auftreten des IUFT. Der bislang umfangreichste Review umfasst die Daten von 5269 Schwangeren mit ICP [86] . Als Grundlage wurden Spitzenwerte der GS gewertet, unabhängig vom Zeitpunkt in der Schwangerschaft, des Nüchternstatus oder der UDCA-Therapie. Ab einem Wert von mehr als 100 -Juckreiz, Ikterus -Diagnosestellung: Anamnese, zeitlicher Zusammenhang von Applikation/Abusus und Symptomatik ALT Alaninaminotransferase, AST Aspartataminotransferase, GS Gallensäuren, SGA "small for gestational age", IUGR "intrauterine growth retardation", PEP "polymorphic eruption of pregnancy", PUPP "pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy", HELLP "haemolysis, elevated liver enzyme levels, low platelet count", MRCP Magnetresonanzcholangiopankreatographie, SMA "smooth muscle antibody", SLA "soluble liver antigen", LKM "liver kidney microsome", pANCA "perinuclear staining pattern of anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies", AMA "anti-mitochondrial antibody", ANA "anti-nuclear antibody", MRT Magnetresonanztomographie schen 40-99 μmol/l und weniger als 40 μmol/l nicht signifikant von demjenigen gesunder Schwangerer und liegt bei einer Prävalenz von 0,28 % bzw. 0,13 % (siehe Abb. 1 und 2) . Die Ätiologie des IUFT ist wenig verstanden. Erhöhte GS, insbesondere toxische Taurinkonjugate, stehen im Verdacht, Dysrhythmien in fetalen Kardiomyozyten zu induzieren [25, 87, 88] sowie eine Vasokonstriktion der Chorionvenen [89] zu bewirken. Diskutiert wird, ob die fetale GS-Spitzenkonzentration entscheidend für ein negatives Outcome ist. Den Kortisolmetabolismus betreffende immunologische und inflammatorische Effekte durch eine Verminderung der plazentaren Metalloprotease ADAMTS12 ("a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1, motif 12") oder eine verringerte Expression von 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11βHSD2) werden diskutiert [90, 91] . Auch wenn die Plazentamorphologie verändert ist [92, 93] , ist das intrauterine Versterben ein akutes asphyktisches Ereignis CME Abb. 2 [117] . In der Studie wurde nicht berücksichtigt, wie viel UDCA über welchen Zeitraum eingenommen wurde, was die die Aussagekraft senkt [118] . Über den Effekt von UDCA auf die die Anzahl an Totgeburten lässt sich in der britischen PITCHES-Studie aufgrund der niedrigen Zahl von Ereignissen keine belastbare Aussage treffen. Gemäß den nationalen Empfehlungen wurde bereits ab SSW 37 + 0 die Geburt eingeleitet [107] , sodass aufgrund früher Entbindungszeitpunkte kein kritisches Schwangerschaftsalter erreicht wurde. Die im Juli 2020 veröffentlichte Cochrane-Analyse bestätigt eine signifikante Reduktion des Juckreizes unter UDCA-Therapie gegenüber Placebo. In einigen Studien wurde die Reduktion von den Probandinnen als nicht lohnenswert bewertet [119] . Folgende Trends leiten sich aus der Cochrane-Analyse zur UDCA-Therapie ab: -IUFT/Totgeburten (1 in der UDCA-Gruppe vs. 6 Rifampicin ist ein Breitspektrumantibiotikum und wird in der Schwangerschaft in der Erstlinientherapie der Tuberkulose angewandt [121] . Die Substanz senkt in der Behandlung der Cholestase außerhalb der Schwangerschaft die Serum-GS [122] . Erfahrungen zur Therapie der ICP gibt es derzeit nur in der kombinierten Anwendung mit UDCA nach frustraner Monotherapie und beschränken sich auf weniger als 30 Schwangere [123, 124] Colestyramin ist ein Anionenaustauscherharz, das seine gebundenen Chloridionen gegen Gallensalze austauscht. Das resultierende Makromolekül kann nicht enteral rückresorbiert werden und wird ausgeschieden. Eine simultane Therapie mit UDCA wäre daher pharmakokinetisch kontraproduktiv [126] . Folge der malabsorptiven Therapie ist eine Steatorrhoe mit Ausscheidung fettlöslicher Vitamine. Erniedrigte Vitamin-K-Spiegel können zu relevanten peripartalen Blutungskomplikationen bei der Mutter und dem Neugeborenen führen [127] . In der bisher einzigen Studie mit 84 Schwangeren, welche UDCA mit Colestyramin verglichen hat, war der Anionentauscher in sämtlichen Outcome-Parametern un-terlegen (Reduktion von Pruritus, GS und ALT/AST) und zudem schlechter verträglich (29 % Übelkeit/Erbrechen/Diarrhö vs. 0 % Nebenwirkungen in der UDCA-Gruppe; [128] ). 7 Merke Colestyramin wird in der Behandlung der ICP nicht empfohlen. S-Adenosyl-L-Methionin (SAMe) wird u. a. in der Leber metabolisiert und dient als Methylgruppendonor bei der Biosynthese von Phospholipiden zur Ausscheidung von Östrogenmetaboliten [129, 130] . Im Tiermodell konnte durch SAMe eine Cholestase reduziert werden; der genaue Wirkmechanismus dabei ist unklar [131] . In bisherigen Untersuchungen zeigte sich mit SAMe als Monotherapeutikum oder als Additivum zu UDCA zur Behandlung der ICP kein Nutzen [132, 133, 134, 135] . 7 Merke SAMe kann zur Behandlung der ICP nicht empfohlen werden. Dexamethason ist gegenüber UDCA hinsichtlich der Linderung des Juckreizes sowie der Verringerung von GS, ALT und Bilirubin unterlegen [136] . Die Anwendung von Antihistaminika bei ICP wurde nicht in klinischen Studien getestet, scheint aber eine symptomatische Linderung des Juckreizes bewirken zu können -inwiefern diesbezüglich ein sedativer Nebeneffekt Einfluss hat, ist ungewiss [119] . Bei langfristiger Anwendung einiger H1-Rezeptor-Antagonisten der 1. Generation (Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Hydroxyzin) wurden Zittrigkeit und Diarrhö bei den Neugeborenen beobachtet. Bei den in Deutschland üblicheren Substanzen Clemastin (1. Generation) oder Ceterizin (2. Generation) wurden diese Nebenwirkungen bisher nicht beschrieben [137] . Verschiedene Cremes und Salben kommen zur Linderung des Pruritus zum Einsatz, wie z. B. 2 %ige Mentholcreme oder Dimetindenmaleat-Gel (H1-Antihistaminikum). Ein nachweisbarer Effekt auf laborchemische Veränderungen oder ein Einfluss auf das perinatologische Outcome ist nicht zu erwarten [119] . Bei starkem, therapierefraktärem Pruritus kann die endoskopische Anlage einer nasobiliären Sonde, eine "Leberdialyse" oder eine Plasmapherese kurzfristig Linderung des Juckreizes verschaffen [138] . Zu anderen Behandlungsmethoden wie Ultraviolett(UV)-Licht, pflanzliche Heilmittel und Phenobarbital können aufgrund geringer Fallzahlen keine Wirksamkeitsnachweise gegeben werden, und sie sollten mit Vorsicht angewendet werden. Überwachung des Schwangerschaftsverlaufs Es existieren keine einheitlichen internationalen Empfehlungen zur Überwachung von Schwangeren mit ICP. Eine nationale Leitlinie gibt es nicht. In Abhängigkeit von der Symptomschwere, der GS-Konzentration und der Belastungssituation der Schwangeren ist das gemeinsame Therapieziel respektive der Entbindungszeitraum zu definieren. Dies muss im Verlauf reevaluiert und ggf. angepasst werden. Wie und in welcher Frequenz eine Überwachung sinnvoll ist, ist unklar und Gegenstand aktueller Diskussion. Laborkontrollen (GS, ALT, AST, GGT, Bilirubin) werden von Fachgesellschaften empfohlen [53] . Eine evidenzbasierte Festlegung der Kontrollintervalle gibt es nicht. Da Laborveränderungen mitunter verzögert auftreten, kann eine Verlaufskontrolle in bestimmten, z. B. therapierefraktären Fällen sinnvoll sein. Obwohl CTG-Veränderungen bei einer ICP beschrieben sind, waren diese nicht mit dem Auftreten eines IUFT assoziiert [2] . CTG und Dopplersonographie sind nicht in der Lage, bei der ICP den Zeitpunkt einer möglichen Komplikation vorherzusagen [139] . Evidenzbasierte Kontrollintervalle gibt es daher nicht. Das pränatale MonitoringsolltesichnachdenmaternalenKomorbiditäten und der GS-Konzentration (z. B. häufiger bei GS > 100 μmol/l) richten. Diese Vorgehensweise steht im Einklang mit den aktuellen Empfehlungen der Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) von 2020 [140] ). Im Dialog mit der Schwangeren sollen die heterogene und teils unzureichende Datenlage sowie das seltene Ereignis eines IUFT angemessen adressiert werden [141] . In Abhängigkeit von der GS-Konzentration werden das Morbiditäts-und das Mortalitätsrisiko der Frühgeburt [142] gegenüber dem IUFT-Risiko abgewogen, und es wird ein Konsens hinsichtlich des Entbindungszeitraums erzielt. Tab. 6 Einleitungsempfehlung (analog Expertenkonsens der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften [AWMF]) nach Schwangerschaftswoche (SSW) unter Berücksichtigung der Gallensäurenkonzentration > 100 μmol/l Zwischen SSW 34 + 0 und SSW 36 + 6 kann eine Geburtseinleitung empfohlen werden Ab SSW 37 + 0 sollte eine Geburtseinleitung empfohlen werden < 100 μmol/l Ab SSW 38 + 0 soll eine Geburtseinleitung empfohlen werden Als Orientierung für eine individuelle Entscheidungsfindung kann die in Tab. 6 zusammengefasste Empfehlung der aktuellen S2k-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) zur Geburtseinleitung dienen [143] . Diese Empfehlung basiert auf Expertenkonsens. Eine Geburtseinleitung zwischen SSW 37 + 0 und 39 + 6 bei ICP erhöht die Rate von Kaiserschnitten oder vaginal operativen Entbindungen nicht [144, 145, 146] . Die Wahl des Entbindungsmodus soll nach geburtshilflichen Kriterien erfolgen. Wurden in genetischer Testung krankheitsassoziierte ABCB4-Varianten nachgewiesen, sollten eine lebenslange UDCA-Gabe sowie regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen erwogen werden. Die Autoren empfehlen in Abhängigkeit von der nachgewiesenen Variante 1-mal jährliche Ultraschalluntersuchungen der Leber (ggf. mit Elastographie) und Laborwertkontrollen. Hinsichtlich der postpartalen Kontrazeptionsberatung ist zu berücksichtigen, dass eine perorale Östrogensubstitution ICP-ähnliche Symptome hervorrufen kann. Bei reinen Gestagenpräparaten (systemisch oder IUD ["intrauterine device"]) ist das Risiko gering, sodass deren Anwendung bevorzugt empfohlen werden sollte [147] . Ebenso kann es unter reproduktionsmedizinischer Stimulationsbehandlung zu transienter Rezidivsymptomatik kommen. Eine Behandlung kann dann im natürlichen oder modifiziert natürlichen Zyklus stattfinden. Die Lebenserwartung ist nicht beeinträchtigt [148] . Alle ICP-Patientinnen sollen über das erhöhte Risiko für das Auftreten von Folgeerkrankungen aufgeklärt werden. (2017) Liver and pregnancy Intrahepatic cholestasis of pregnancy Prevalence of intrahepatic cholestasis of pregnancy in Chile Intrahepaticcholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study Intrahepatic cholestasis of pregnancy Postpartum blood loss in women treated for intrahepatic cholestasis of pregnancy The pathophysiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy Intrahepatic cholestasis of pregnancy Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study Autotaxin activity has a high accuracy to diagnose intrahepatic cholestasis of pregnancy Gallbladder volume in cholestasis of pregnancy Pruritus in pregnancy: a study of anatomical distribution andprevalenceinrelationtothe developmentofobstetric cholestasis Specific dermatoses of pregnancy Elevations in skin tissue levels of bile acids in human cholestasis: relation to serum levels and topruritus Prediction of cardiovascular risk by electrocardiographic changes in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy Bile acids induce arrhythmias: old metabolite, new tricks Bile acids induce arrhythmias in human atrial myocardium-implications for altered serum bile acid composition in patients with atrial fibrillation Heart and bile acids-clinical consequences of altered bile acid metabolism Ursodeoxycholic acid prevents ventricular conduction slowing and arrhythmia by restoring T-type calcium current in fetuses during cholestasis Associationbetweenintrahepaticcholestasisofpregnancy and risk of gestational diabetes and preeclampsia: a systematic review and metaanalysis Association between intrahepatic cholestasis in pregnancy and gestational diabetes mellitus. A retrospective analysis Intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with an increased risk of gestational diabetes Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk factor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies Intrahepaticcholestasisofpregnancy and acute fatty liver of pregnancy. An unusual but favorable association? Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP): case report and review of the literature Intrahepatic cholestasis of pregnancy and cancer, immune-mediated and cardiovascular diseases: a population-based cohort study Large-scale wholegenome sequencing of the Icelandic population The reversed fetomaternal bile acid gradient in intrahepaticcholestasis of pregnancy is corrected by ursodeoxycholic acid National, regional, and worldwide estimates of stillbirth rates in 2015, with trends from 2000: a systematic analysis Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function: a proposed mechanism for intra-uterine fetal death in obstetric cholestasis Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy Vasoconstrictive effect of bile acids on isolated human placental chorionic veins Cholestatic pregnancy is associated with reduced placental 11betaHSD2 expression Placental ADAMTS-12 levels in the pathogenesis of preeclampsia and Intrahepatic cholestasis of pregnancy A placental phenotype for intrahepatic cholestasis of pregnancy Stereological assessment of placental morphology in intrahepatic cholestasis of pregnancy Monitoring intrahepatic cholestasis of pregnancy using the fetal myocardial performance index: a cohort study Can fetal left ventricular modified myocardial performance index predict adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy? Sex and cardiac electrophysiology: fetal arrhythmia in intrahepatic cholestasis of pregnancy Intrahepaticcholestasisofpregnancy: the effect of bile acids on fetal heart rate tracings Quantifying the vial-capping process: reexamination using micro-computed tomography Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor Effectofbileacidsonthemyometralcontractility of the isolated pregnant uterus Effects of cholic acid infusion in fetal lambs Effect of deoxycholic acid on colonic motility in the rabbit Perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis during pregnancy: an 8-year case-control study Surfactant therapy for pulmonary edema due to intratracheally injected bile acid The pathophysiologic changes following bile aspiration in a porcine lung model Intrahepatic cholestasis of pregnancy and neonatal respiratory distress syndrome Obstetric cholestasis (Green-top Guideline No. 43) 108. Government of Western Australia Department of Health (2019) Cholestasis in pregnancy Society for maternal-fetal medicine (SMFM) consult series# 53: intrahepatic cholestasis of pregnancy European Association for the Study of the Liver (2009) EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases South Australia Maternal & Neonatal Community of Practice (2016) Clinical practice guideline on the management of obstetric cholestasis ACG clinical guideline: liver disease and pregnancy Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis Interventions for treating cholestasis in pregnancy Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis (a prisma-compliant study) Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a secondary analysis of the PITCHES trial The problem of uncertain adherence to study interventions: what can we conclude? BJOG Pharmacological interventions for treating intrahepatic cholestasis of pregnancy Ursofalk ® 250 mg Kapseln Tuberculosis in pregnancy: a review Complementary stimulation of hepatobiliary transport and detoxification systems by rifampicin and ursodeoxycholic acid in humans Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy Adjuvant use of rifampin for refractory intrahepatic cholestasis of pregnancy Australian New Zealand Clinical Trials Registry (2020) Trial of ursodeoxycholic acid versus rifampicin in severe early onset intrahepatic cholestasis of pregnancy: the TURRIFIC study Severe fetal intracranial haemorrhage during treatment with cholestyramine for intrahepatic cholestasis of pregnancy Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy Modulation by S-adenosyl-L-methionine of hepatic Na+,K+-ATPase, membrane fluidity, and bile flow in rats with ethinyl estradiol-induced cholestasis The nature of the active methyl donor formed enzymatically from l-methionine and adenosinetriphosphate1, 2 Ethynylestradiol-induced impairment of bile secretion in the rat: protective effects of S-adenosyl-Lmethionine and its implication in estrogen metabolism A randomised placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis Does mild intrahepatic cholestasis of pregnancy require an aggressive management? Evidence from a prospective observational study focused on adverse perinatal outcomes and pathological placental findings UrsodeoxycholicacidandS-adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a multi-centered randomized controlled trial Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid Pharmakovigilanz-und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin, and responds to therapeutic interventions Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Is fetoplacental doppler ultrasound useful in the diagnosis and follow-up? SMFM-Society for Maternal-Fetal Medicine (2020) Understanding intrahepatic cholestasis of pregnancy Primumnonnocere: howactive management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy Perinatal morbidity associated with late preterm deliveries compared with deliveries between 37 and 40 weeks of gestation Guideline of the German society of gynecology and obstetrics Ursodeoxycholic acid versus placebo, and early term delivery versus expectant management, in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy: semifactorial randomised clinical trial Risks of emergency cesarean section and fetal asphyxia after induction of labor in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a hospital-based retrospective cohort study Operative delivery rates following induction of labour for obstetric cholestasis US medical eligibility criteria for contraceptive use Long-term survival after intrahepatic cholestasis of pregnancy: a follow-up of 571 mothers ? Welche der folgenden Aussagen zur Ätiologie der Schwangerschaftscholestase ("intrahepatic cholestasis of pregnancy", ICP) trifft zu? ◯ Eine genetische Ursache konnte bisher nicht gefunden werden. ◯ Stimulationsbehandlungen im Rahmen assistierter Reproduktion wirken sich günstig auf den Verlauf einer ICP aus. ◯ Mehrlingsschwangerschaften weisen eine erniedrigte Inzidenz auf. ◯ Vitamin-D-Mangel hat einen protektiven Effekt. ◯ Eine Virushepatitis C erhöht die Erkrankungswahrscheinlichkeit.? Welche Aussage zur medikamentösen