key: cord-0061809-yt6hhetn
authors: Mülling, N.; Rohn, H.
title: Angiotensinkonvertierendes Enzym 2 (ACE2): Rolle in der Pathogenese von Erkrankungen außerhalb von COVID-19
date: 2021-04-09
journal: Nephrologe
DOI: 10.1007/s11560-021-00507-0
sha: 0d2165b6574e311031dea2e0860b0707a8681076
doc_id: 61809
cord_uid: yt6hhetn

nan

Enzym wichtig für die renale Aminosäureabsorption ist [4] . Im Gegensatz zu der Dicarboxypeptidase ACE, handelt es sich bei ACE2 um eine Monocarboxypeptidase, die vom C-terminalen Ende der Peptide nur eine Aminosäure abspaltet. ACE2 kann aus Ang I das Nonapeptid Ang(1-9) und aus Ang II das Heptapeptid Ang(1-7) hydrolysieren (. Abb. 1). Ang(1-7) wirkt über den G-Protein-gekoppelten Rezeptor Mas an vielen Stellen antagonistisch zu den via AT1-R vermittelten Effekten von Ang II [1, 5] .

Das ARDS ("acute respiratory distress syndrome") stellt eine pulmonale Überreaktion auf toxische Stimuli dar. Diese führt zum Organversagen mit massiver Inflammation, gesteigerter Gefäßpermeabilität und pulmonalem Ödem. Eine Hochregulierung des Ang-II/AT1-R-Systems wurde u. a. auch bei pulmonalen Erkrankungen beobachtet [5, 6] . Besonders in frühen Stadien pulmonaler Infekte scheint eine erhöhte Aktivität von Ang II notwendig für eine kompetente Immunantwort zu sein. Im weiteren Verlauf kann sie dagegen über eine exzessive proinflammatorische und cytokinassoziierte Gewebeschädigung auch zur Progredienz eines ARDS beitragen. So wurden bei Patienten, die einen Polymorphismus mit gesteigerter ACE-Aktivität aufwiesen, eine erhöhte Vulnerabilität für die Entwicklung eines ARDS und eine höhere Mortalität beobachtet [5, 6] .

Murine Studien zeigten, dass ACE2-Knockout-Mäuse nach Induktion eines ARDS wesentlich schwerere Verläufe verglichen mit Wildtyp(WT)-Mäusen aufwiesen. Eine Behandlung mit rekombinantem ACE2 führte sowohl bei WT-als auch bei ACE2-Knockout-Mäusen zu einer Verbesserung der Symptome [5] .

In mehreren aktuellen Publikationen wird zudem die Rolle von ACE2 als Eingangspforte in humane Zellen für Coronaviren (so auch SARS-CoV-2 ["severe acute respiratory syndrome coronavirus 2"]) diskutiert, auf die hier jedoch nicht detaillierter eingegangen werden soll.

Die Bedeutung des RAAS in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz ist vielfach belegt, und dessen medikamentöse Blockade durch ACE-Hemmer sowie AT1-R-Blocker ist eine der Säulen der Therapie. Die Herzinsuffizienz ist charakterisiert durch eine Aktivierung unterschiedlicher Signaltransduktionswege, einhergehend mit einer pathologischen Hypertrophie und maladaptivem Remodelling des Myokards [1] . Eine Aktivierung des RAAS mit erhöhten Ang-II-Spiegeln gehört zu den wichtigsten dieser Signalwege. ACE2 übernimmt als endogener Inhibitor des ACE/Ang-II/AT1-R-Systems eine protektive Funktion in der Pathogenese der

Abb. 1 Herzinsuffizienz. Neben einem Abbau von Ang I und Ang II konnten für sein Produkt Ang(1-7) auch direkte antiinflammatorische, antihypertrophische und antifibrotische Effekte am Myokard nachgewiesen werden. In murinen Modellen wurde gezeigt, dass ACE2-Knockout-Mäuse erhöhte Ang-II-Spiegel aufweisen und durch eine reduzierte systolische Pumpfunktion mit gesteigertem myokardialen oxidativen Stress gekennzeichnet sind [4, 5] .

Alterationen des RAAS sind eng verknüpft mit der Entwicklung einer Hypertonie, und AT1-R-Blocker sowie ACE-Hemmer gehören zu den Erstlinientherapeutika in der Bluthochdruckbehandlung. ACE2 und Ang(1-7) üben auch in diesem Kontext häufig dem ACE/Ang-II/AT1-R-System entgegengerichtete Effekte aus. In diesem Zusammenhang soll jedoch Apelin als weiteres Substrat von ACE2 beleuchtet werden. Apelin ist ein regulatorisches Peptid, welches über den G-Protein-gekoppelten APJ-Rezeptor (APJ-R) wirkt [7] . Der APJ-R besitzt eine gewisse Homologie mit dem AT1-R und die Funktionen von Apelin und Ang II im kardiovaskulären System überlappen teilweise. Apelin fungiert als positiv inotropes und kardioprotektives Peptid, welches über eine gesteigerte NO(Stickstoffmonoxid)-Freisetzung auch vasodilatierend wirkt. Das Zusammenspiel zwischen dem ACE/Ang-II/AT1-R-System, ACE2 und dem Apelin/APJ-R-System in der Blutdruckregulation ist komplex. Während Apelin die Expression von ACE2 auf der Transkriptionsebene erhöht und die Wirkungen von Ang II teilweise antagonisiert, ist seine modulatorische Aktivität aufgrund seines schnellen Abbaus durch Proteasen, einschließlich ACE2, Neprilysin und Kallikrein, begrenzt [7] .

ACE und ACE2 zeigen beim Menschen eine Kolokalisation entlang des apikalen Bürstensaums von proximalen Tubulusepithelzellen. Auch in den Glomeruli lassen sich beide Enzyme nachweisen, jedoch in deutlich geringerer Konzentration [8] . Während ACE2 ein nephroprotektiver Effekt zugeschrieben wird, ist die ACE/Ang-II/AT1-R-Achse mit ihrer proinflammatorischen und profibrotischen Wirkung ein wesentlicher Mediator in der Pathogenese der chronischen Nierenkrankheit (CKD). In mehreren Studien wurde über die renale ACE/ACE2-Ratio berichtet. Es wird angenommen, dass unter physiologischen Bedingungen ein Gleichgewicht zwischen beiden Systemen besteht und die schädigenden Effekte einer erhöhten ACE/Ang-II-Aktivität durch eine ebenfalls gesteigerte ACE2/Ang(1-7)/Mas-Funktion ausgeglichen werden [8] . Unter pathologischen Gegebenheiten kann es jedoch zu einem Ungleichgewicht mit Überwiegen der ACE/Ang-II-Aktivität kommen. Dies wurde z. B. bei Patienten mit diabetischer Nephropathie beschrieben. Bei Ratten konnte gezeigt werden, dass eine übermäßige Salzzufuhr zu einer erhöhten glomerulären ACE/ACE2-Ratio mit konsekutiver Nierenschädigung führte. Vor einer unreflektierten Interpretation der renalen ACE/ACE2-Ratio wird jedoch gewarnt, da beide Systeme teilweise auch durch unabhängige Mechanismen reguliert werden [8] .

Zirkulierendes ACE2 wurde in menschlichem Plasma und Urin nachgewiesen. Hierbei zeigten sich jeweils erhöhte Spiegel bei Patienten mit CKD. Es wird angenommen, dass es sich hierbei um eine kompensatorische Steigerung der Aktivität handelt [8] .

Die ACE/Ang-II/AT1-R-Achse ist bei pathologisch gesteigerter Aktivität an der Entstehung und Progression zahlreicher Erkrankungen beteiligt. ACE-Hemmer und AT1-R-Blocker führen jedoch nur zu einer inkompletten Blockade des Systems. In Studien wurde die duale Blockade des RAAS untersucht -ein Vorteil im Hinblick auf Mortalität und andere klinisch relevante Endpunkte konnte jedoch nicht belegt werden [9] .

Es gibt mehrere experimentelle Ansätze zur Erhöhung der ACE2-Aktivität mit der Rationale, den Effekten des RAAS entgegenzuwirken. Diese reichen vom ACE2-Gentransfer über virale Vektoren, mcDNA ("minicircle DNA"), Verabreichung von rekombinantem ACE2 bis zu ACE2-Aktivatoren. All diese Verfahren wurden in Nagetiermodellen getestet, und humanes rekombinantes ACE2 wurde bereits sicher menschlichen Probanden verabreicht. Trotz dieser vielversprechenden Ansätze fehlen bislang große Interventionsstudien, die einen klinischen Nutzen belegen können [10] .

Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 axis of the Renin-Angiotensin system in heart failure

A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase

A novel angiotensinconverting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9

The ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS Axis of the Renin-Angiotensin System: Focus on Angiotensin

Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in disease pathogenesis

Renin-Angiotensin system: an important player in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome

Interaction between the apelinergic system and ACE2 in the cardiovascular system: therapeutic implications

ACE and ACE2 in kidney disease

Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events

An update on ACE2 amplification and its therapeutic potential