key: cord-0059074-gds29qjj authors: Schmitt-Grohé, Sabina; Lentze, Michael J.; Henker, Jobst title: Zystische Fibrose (Mukoviszidose) date: 2020-06-22 journal: Pädiatrie DOI: 10.1007/978-3-662-60300-0_187 sha: dc00d82d712870c9131060b7ea38fb3f150f3bcd doc_id: 59074 cord_uid: gds29qjj Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung (v. a. Lunge, Gastrointestinaltrakt). Pathophysiologisch mangelt es an funktionstüchtigem CFTR-Protein, einem Chlorid- und Bikarbonatkanal. Die Diagnose erfolgt v. a. über Neugeborenenscreening, Schweißtest und molekulargenetische Diagnostik. Der progressive Untergang von Lungengewebe infolge von Infektion und Inflammation ist entscheidend für Morbidität und Mortalität. Pseudomonas aeruginosa ist das wichtigste Pathogen. Weitere relevante sind Burkholderia cepacia, Staphylokokken, Stenotrophomonas maltophilia, nichttuberkulöse Mykobakterien, anaerobe Bakterien, Achromobacter xyloxidans, Viren und Pilze. Der pulmonale Verlauf wird mittels Lungenfunktion, radiologischer und mikrobiologischer Diagnostik beurteilt. Therapeutische Optionen sind Antibiotika, Inhalationen mit bronchodilatativen Medikamenten und Sekretolytika, antiinflammatorische Substanzen und CFTR-Modulatoren. Die häufigsten pulmonalen Komplikationen sind Hämoptysen und Pneumothorax. Ultima Ratio ist die Lungentransplantation. Die häufigste Mutation in Deutschland ist die Klasse-II-Mutation delta F508 mit einer Prävalenz von 67 % (delta F508 homozygot 47 %), ähnliche Zahlen gelten für Mitteleuropa (Prävalenz 62 %). Die europäisch-stämmigen Einwohner der USA sind zu 50 % delta F508 homozygot, nur 10 % sind nicht heterozygot für diese Mutation. Pathophysiologisch führt der Gendefekt zum Mangel an funktionstüchtigem CFTR Protein. CFTR ist ein cAMP-abhängiger Chloridkanal mit Expression an apikalen Membranen von exkretorischen Drüsen. Folgen des Mangels an funktionstüchtigem CFTR Protein sind eine Hyposekretion von Chlorid und Bikarbonat in das Lumen, z. B. der Bronchien. Konsekutiv ist der pH-Wert der Atemwegsflüssigkeit (airway surface liquid, ASL) vermindert. Diese Azidifierung führt zu signifikanten Funktionsdefiziten in der bakteriellen Abwehr, insbesondere der angeborenen Immunität. In der Folge kommt es zu einer Aktivierung des epithelialen Natriumkanals (ENAC) und alternativer Chloridkanäle. Mit der Hyperabsorption von Natrium in die Zelle geht eine Volumendepletion des Flüssigkeitsfilmes auf dem Epithel (z. B. ASL) einher. Auf dem Atemwegsepithel führt dies zu einem Verlust der Zilienmotilität und einer verminderten mukoziliären Clearance. Der Schleim löst sich nicht von den apikalen Oberflächen der Bronchien. In den Schweißdrüsenzellen wird das sezernierte Chlorid im Ausführungsgang der Schweißdrüse nicht mehr zurücktransportiert mit der Folge eines hohen Chloridgehaltes im Schweiß, welches durch den Schweißtest mittels Pilokarpin-Iontophorese gemessen werden kann. Zusammenfassend führt die Fehlfunktion des CFTR-Chloridkanals an der Oberfläche der sekretorischen Epithelzellen von exokrinen Drüsen mit Ausnahme der Schweißdrüsen zur Obstruktion durch visköses Sekret und zu verschiedenen klinischen Manifestationen (Abb. 2). In Bezug auf die Schwere des Krankheitsverlaufes finden sich große Unterschiede. Bei Delta-F508-Homozygoten findet sich eine Assoziation zur Pankreasinsuffizienz, aber wenig Korrelationen zwischen dem CFTR-Genotyp und dem pulmonalen Phänotyp. Informationen zum Genotyp-Phänotyp-Verhältnis bietet die Internetplatform CFTR2 (https://cftr2.org/). Als krankheitsverursachend gelten 346 Mutationen. Wichtiger als der CFTR-Genotyp für den pulmonalen Verlauf sind Modifiergene für TGFß, Mannose binding lectin, Interleukin-8 (IL-8) und Umweltfaktoren. In Studien mit eineiigen Zwillingen konnte nur maximal ein Einfluss von 25 % der CFTR Mutation auf die Lungenerkrankung gefunden werden. Die obstruktive Lungenerkrankung ist derzeit die primäre Ursache der Morbidität und zu 80 % für die Mortalität bei Mukoviszidose verantwortlich. Der Anteil der erwachsenen Patienten nimmt zu: Von 5720 Patienten in Deutschland sind 3250 (57 %) !18 Jahre alt. Die mittlere Überlebenszeit der Mukoviszidose liegt in Deutschland bei 40 Jahren. Sabina Schmitt-Grohé und Michael J. Lentze Für die Diagnose Mukoviszidose muss entsprechend der Leitlinie mindestens ein diagnostischer Hinweis vorliegen und eine CFTR-Funktionsstörung nachgewiesen sein. Diagnostische Hinweise sind 1. ein positives Neugeborenenscreening oder 2. Geschwister mit Diagnose einer Mukoviszidose oder 3. mindestens 1 klinischer Hinweis auf eine Mukoviszidose. Der Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung erfolgt durch 1. erhöhte Schweißchloridwerte (!60 mmol/l) bei mindestens 2 unabhängigen Messungen oder 2. Nachweis zweier Mukoviszidose-verursachenden CFTR-Mutationen (in trans) oder 3. Nachweis einer charakteristischen Abnormalität der CFTR-Funktion mittels nasaler Potenzialdifferenzmessung (NPD) oder intestinaler Kurzschlussstrommessung (ICM). Ein Nahrig et al. 2017) ken) Säuglingen bereits im Alter von weniger als 4 Monaten schon bei 80 % Auffälligkeiten in der CT der Lunge nachzuweisen. Bei obstruktiver Symptomatik finden sich Giemen und Brummen. Im Zuge der fortschreitenden Obstruktion und Überblähung können die Patienten einen Fassthorax entwickeln. Als Ausdruck der chronischen Hypoxie finden sich Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger. Klassische Zeichen der pulmonalen Exazerbation (modifizierte Fuchs-Kriterien nach Bilton) sind: • Veränderungen der Sputummenge oder -farbe, • vermehrter Husten, • zunehmende Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl, • signifikanter Gewichtsverlust, • Abfall der Lungenfunktion um mehr als 10 % und/oder Zunahme der radiologischen Veränderungen, • zunehmende Atemnot. Sind mindestens 2 Kriterien erfüllt, ist dies als Exazerbation zu werten. Dies erfordert eine zusätzliche Antibiotikatherapie. Die Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ECFS) konnte zeigen, dass bei Kindern zwischen dem 6. und 17. Lebensjahr durch eine stationäre antibiotische Therapie die Chance den Verlust an Lungenfunktion wieder einzuholen wesentlich höher ist, als durch ambulante Behandlung. Allerdings finden sich bei Kindern (oft noch ohne Pseudomonas aeruginosa) auch häufig nur mildere Symptome (Husten, Giemen, Fieber, Rhinorrhö) bei (meist viral) getriggerten Exazerbationen. Folgende Diagnostik sollte in regelmäßigen Abständen und bei einem Verdacht auf pulmonale Exazerbation erfolgen. Multiple breath washout (MBW) Das FEV1 wird durch Veränderungen der großen Atemwege beeinflusst. Doch die ersten Veränderungen im Säuglings-und Kleinkindesalter bei CF sind strukturelle Veränderungen und Entzündung in den peripheren Atemwegen. Die MBW dient dem Nachweis von Auffälligkeiten der peripheren Atemwege (<2 mm) distal der Bronchusgeneration 8. Der Lung clearance index (LCI) 2,5 % (Messgröße für Ventilationsinhomogenität) und die funktionelle Residualkapazität (FRC; Marker für Überblähung) sind zu 41,5 % bereits kurz nach der Geburt auffällig. Auch im Alter von 2 Jahren fanden sich noch 0,81 höhere z-Scores (bzw. bei 15 % der CF-Patienten) als bei Kontrollen. In der longitudinalen Beobachtung findet sich eine Normalisierung der individuellen Werte. In den ersten 2 Lebensjahren ist der LCI nicht geeignet, um Hinweise auf radiologisch-strukturelle Veränderungen zu geben. Auffällige LCI-Werte im Vorschulalter haben einen besseren prädiktiven Wert für den Verlauf des FEV1 im Schulalter (als das im Vorschulalter gemessene FEV1). Die britischen NICE-guidelines empfehlen eine LCI-Messung bei Personen mit unauffälligem FEV1. Ab dem 4-5. Lebensjahr soll eine routinemäßige Lungenfunktionsprüfung mittels Bodyplethysmographie und Spirometrie erfolgen. Spirometrie im Vorschulalter Es finden sich milde Veränderungen im Vorschulalter. Auch sind diese in jener Altersklasse sehr variabel. Der Anteil auffälliger Spirometriebefunde (z-Score À1,96) wird mit 9-36 % (je nach Parameter und Kohorte) beziffert. Spezifischer Atemwegswiderstand (sRaw) Der sRaw ist in dieser Altersklasse signifikant erhöht im Vergleich zu Gesunden. Diese Messgröße erfasst besser eine frühe Lungenpathologie als die Spirometrie, allerdings weniger gut als der LCI. Für diese Altersgruppe bieten sich folgende Verfahren an. Spirometrie und Bodyplethysmografie Einer der ersten Auffälligkeiten ist eine Überblähung durch vermehrtes intrathorakales Gasvolumen (ITGV) oder Residualvolumen (RV). Spirometrische Auffälligkeiten finden sich in den kleinen Atemwegen: Die Flussvolumenkurve zeigt verminderte Werte für den Maximum expiratory flow bei 25, 50 und 75 % (MEF 25-75 %) der forcierten Vitalkapazität (FVC). Der wichtigste Parameter für den klinischen Verlauf bzw. die Prognose ist das FEV1. In der Regel geht man von 1,3 % Abfall/Jahr durch chronische Entzündungen sowie Exazerbationen aus. Pulmonale Exazerbationen führen bei einem Viertel der Patienten zu einem persistierenden Verlust an Lungenfunktion. Multiple breath washout (MBW) Für den Einsatz dieser Methode für Entscheidungen im Rahmen der klinischen Routine gibt es derzeit keine klare Empfehlung. Stickoxid im Atemexhalat Im Gegensatz zum allergischen Asthma bronchiale finden sich nicht erhöhte, sondern erniedrigte Stickoxid(NO)-Werte im bronchialen wie nasalen Atemexhalat. Pulsoximetrie Die Pulsoximetrie zeigt, abgesehen von pulmonalen Exazerbationen, lange unauffällige Werte. Erste Auffälligkeiten finden sich bei körperlicher Belastung oder im Schlaf. Erst im fortgeschrittenen Stadium finden sich Auffälligkeiten in der Blutgasanalyse. Folge der chronischen Hypoxie kann ein Cor pulmonale sein. Daher sollte eine Echokardiografie auf pulmonalen Hypertonus in regelmäßigen Abständen erfolgen. Auffälligkeiten im Röntgenthorax lassen sich bereits im 1. Lebensjahr nachweisen. Die europäischen Leitlinien für die ersten 2 Lebensjahre empfehlen einen Röntgenthorax bei Diagnosestellung und persistierenden respiratorischen Symptomen trotz adäquater Therapie. Die britischen NICE-Leitlinien für CF empfehlen jährliche Röntgenthorax-Untersuchungen auch bei asymptomatischen CF-Patienten ohne auf die Altersgruppe einzugehen. Erste Veränderungen sind Zeichen der Überblähung. Im Verlauf finden sich Ringschatten (Bronchialwandverdickungen und Bronchiektasen, Abb. 4a). Im Spätstadium der CF kommt es zur Zystenbildung, Fortschreiten der Bronchiektasen sowie Zeichen der pulmonalarteriellen Drucksteigerung (Kalibersprung von zentralen zu Segmentlungenarterien). Zur vergleichenden Beurteilung wird der Chrispin-Norman-Score des Röntgenthorax favorisiert. Hierbei wird nach Quadranten getrennt das Ausmaß von Fleckschatten, Überblähung, Bronchialwandverdickung und interstitiellen Streifen beurteilt. Die maximale Punktzahl beträgt 38. Eine gesunde Lunge würde mit 0 Punkten beschrieben. Bei Kindern mit CF ist mit einer Zunahme von 1-2 Punkten pro Lebensjahr zu rechnen. High-resolution Computertomografie (HRCT) Sensitiver als konventionelle Röntgenaufnahmen sowie die Lungenfunktion ist die high-resolution CT (HRCT). Hier können Bronchialwandverdickungen, Schleimpfropfen, Belüftungsinhomogenitäten und Bronchiektasen zu einem Zeitpunkt nachgewiesen werden, zu dem sie im konventionellen Röntgenbild nicht sichtbar sind (Abb. 4b, c). Auch Tree-inbud-Phänomene (Verdichtungen entsprechend exsudativer bronchiolärer Erweiterungen wie sie im Rahmen von chronischer Pseudomonas-aeruginosa-Infektion oder bei allergischbronchopulmonaler Aspergillose [ABPA] auftreten) lassen sich hiermit darstellen (Abb. 4d). Sie gilt als Goldstandard, um anatomische bzw. strukturelle Veränderungen der Lunge bei CF zu beurteilen. Am besten korreliert der Score nach Gustafson (gefolgt vom Brody-Score) mit spirometrischen Parametern. ist P. aeruginosa in der Lage zu wachsen. So kann er sich der Abwehr des Wirtes entziehen und eine antibiotische Therapie tolerieren. Der Verlauf der Infektion lässt sich in 3 Phasen einteilen: a. keine Infektion, b. intermittierende Infektion und c. chronische Infektion. Eine chronische Infektion liegt vor, wenn sich in >50 % der untersuchten mikrobiologischen Proben in den letzten 12 Monaten P. aeruginosa nachweisen lässt. Eine intermittierende Infektion liegt vor, wenn <50 % der Proben auf P. aeruginosa positiv waren. In der Lunge wird die konduktive Zone (Trachea bis terminale Bronchiolen) mit anaeroben Sputum und die aerobe respiratorische Zone (respiratorische Bronchiolen bis zu den Alveolen) unterschieden. In der respiratorischen Zone finden sich keine Zilien, keine Becherzellen und keine submukösen Drüsen. Das Abwehrsystem besteht aus Alveolarmakrophagen und Defensinen. Das gesamte venöse Blut passiert die Alveloarkapillaren. Hier findet sich nur eine sehr dünne Barriere zwischen Luft und Blut. In der konduktiven Zone finden sich Zilien, Becherzellen und submuköse Drüsen. Inhalative Antibiotika erreichen die konduktive Zone, aber nur in sehr geringen Maß die respiratorische Zone. Systemisch (oral oder intravenös) verabreichte Antibiotika finden sich in hohem Maße in Lungengewebe, geringer im Sputum. Da P. aeruginosa zur Infektion der konduktiven wie der respiratorischen Zone führt, sollten Patienten mit einer kombinierten Therapie aus systemischen und inhalativen Antibiotika behandelt werden. Die deutsche Leitlinie empfiehlt (bei einer i.v.-Therapie bei chronischer Besiedlung) nicht generell eine zeitgleiche Antibiotikainhalation mangels Evidenz für einen zusätzlichen Benefit. Sie verweist auf die Problematik des Bronchospasmus bei Antibiotikainhalation und eine vermehrte Nephrotoxizität bei i.v.-und inhalativer Gabe von Tobramycin. Erste und intermittierende Infektion Die deutsche Leitlinie empfiehlt eine Therapie a) mit inhalativem Tobramycin (2-mal 300 mg/die) über 4 Wochen oder b) das dänische Schema bei Erstinfektion: Colistin ad inhal (2-mal 1 Mio. IE/die) und Ciprofloxacin (25-50 mg) p.o. in 2 ED über 3 Wochen. Bei erneuter Infektion wird das Schema wiederholt, aber Colisitin auf 3-mal 2 Mio. IE/Tag erhöht, bei 3. Nachweis von P. aeruginosa innerhalb von 6 Monaten erfolgt oben genannte Therapie über 3 Monate. Ist der 1. Eradikationszyklus erfolglos, sollte die i.v.-Therapie über 14 Tage durchgeführt werden oder eine inhalative Tobraymcin-Therapie (2-mal 300 mg/Tag) über 4 Wochen bzw. der 2. Zyklus des dänischen Schemas. Wenn die Inhalation von Antibiotika nicht möglich ist, sollte nach deutscher Leitlinie eine intravenöse Kom-binationstherapie erfolgen. Dieses gilt auch, wenn der Erstnachweis mit einer pulmonalen Exazerbation einhergeht (bzw. i.v.-Therapie gefolgt von inhalativem Antibiotikum). Eine Eradikation war erfolgreich, wenn 3 aufeinanderfolgende respiratorische Proben in einem Gesamtzeitraum von 6 Monaten negativ sind (Maximalabstand zwischen den Proben 8 Wochen). Tiefe Rachenabstriche sind weniger aussagekräftig als Sputumuntersuchungen oder BAL. Daher empfiehlt sich bei 3 negativen Rachenabstrichen die Bestimmung von P.-aeruginosa-Antikörpern nach 3 Monaten. Intravenöse Antibiotikatherapie Bei mangelhafter Eradikation kann eine intravenöse Antibiotikatherapie mit 2 Antibiotika aus verschiedenen Substanzgruppen (klassisch: Ceftazidim und Tobramycin) erfolgen. Bei Erstnachweis sollte eine Empfindlichkeitstestung des Erregers erfolgen. Die Therapiedauer liegt bei 14 Tagen. Klare Richtlinien zur Therapiedauer liegen nicht vor. Eine Therapiedauer von weniger als 10 Tagen birgt das Risiko der nicht ausreichenden Infektionsbekämpfung. Mehr als 21 Tage intravenöse Behandlung sind problematisch, da das Risiko einer allergischen Reaktion mit zunehmender Therapiedauer steigt. Aufgrund der höheren Clearance infolge gesteigerter renaler und nonrenaler Elimination sind bei CF höhere Dosierungen erforderlich (Tab. 1). Chronische Infektion Eine orale Monotherapie (Ciprofloxacin oder Levofloxacin) über 2-3 Wochen ist wirksam. Bei Erwachsenen ist sie gleich wirksam wie eine intravenöse Kombinationstherapie. Orale Monotherapien können mit inhalativen oder intravenöser Antibiotikatherpie kombiniert werden. Die Frequenz einer i.v.-Therapie ist vom Schweregrad und der Zunahme der Symptome abhängig. Laut deutscher Leitlinie ist eine Therapie in regelmäßigen Intervallen einer symptomorientierten Therapie nicht überlegen. In Bezug auf Heim-vs. stationärer i.v-Therapie kann die Therapie bei stabilen Patienten und gesicherten sozialen Strukturen zu Hause durchgeführt werden. Ein Beginn unter stationären Bedingungen wird empfohlen, um die Verträglichkeit der Medikamente, die Medikamentenspiegel und das Ansprechen der Therapie zu prüfen. Sofern eine chronische P.-aeruginosa-Infektion vorliegt, profitieren Patienten von einer Therapie mit inhalativen Antibiotika. Sie führt zur Verbesserung klinischer Symptome, der Lebensqualität, Verbesserung der Lungenfunktion und Abnahme der Exazerbationsfrequenz. Folgende Wirkstoffgruppen stehen zur Verfügung: Aztreonamlysinat, Colistinmethtat-Natrium, Tobramycin, Levofloxacin. Zu den Dosierungen sei auf die deutsche Leitlinie (http://www.awmf.org/uploads/tx_ szleitlinien/020-018l_S3_Mukoviszidose_Modul_2_2017-08-01.pdf) verwiesen. Tobramycin und Colistin sind inzwischen auch als Trockeninhalat verfügbar. Vorteile sind die Zeitersparnis und damit eine bessere Compliance. Impfungen gegen P. aeruginosa können nicht empfohlen werden. Obere Atemwege Bei Dauerbesiedlung der Atemwege kann 1-mal/Jahr die Kolonisierung der oberen Atemwege untersucht werden mit einer Nasenspülung von 10 ml NaCl 0,9 %. Sofern nicht toleriert, sind Nasenabstriche empfohlen. Vor einer Lungentransplantation muss die sinonasale Situation mikrobiologisch untersucht werden. Sinonasale Antibiotikainhalationen sind bei chronischer Besiedlung indiziert. Auch eine isolierte wiederholte Besiedlung mit P. aeruginosa sollte mittels sinonasaler Antibiotikainhalation oder OP (mit anschließender Antibiotika-Lavage oder -Inhalation) eradiziert werden. Die deutsche Leitlinie empfiehlt sinonasale Mukolytika-Inhalationen bei entsprechenden Beschwerden. Topische Steroide können bei Obstruktionen und Polypen angewendet werden. Der Burkholderia-cepacia-Komplex umfasst 9 Spezies, unter anderem B. cepacia genomvar I und III, B. multivorans, B. cenocepacia, B. stabilis und B. vietnamiensis. Die Prävalenz der chronischen Infektion liegt bei 0,9 % im Kindesalter in Deutschland. Einmalig konnte der Keim 2016 bei 1,4 % der unter 18-Jährigen nachgewiesen werden. Die Übertragung zwischen Patienten ist nicht selten, daher ist auf eine strikte Trennung zu achten. Klinisch findet sich eine massive Verschlechterung der Lungenfunktion bei Bakteriämie. Aufgrund der Multiresistenz des Erregers ist die Eradikation oft nicht erfolgreich. Ziel der Therapie ist daher meist nur, die Zahl der Bakterien zu vermindern. Erfolgversprechend scheint eine Dreifachtherapie mit Tobramycin, Meropenem und einem 3. Antibiotikum. Bei multiresistenten Stämmen kann eine Kombination mit Moxifloxacin, Ceftazidim und niedrig dosiertem Colistin erfolgreich sein. Für die Eradikation wie bei pulmonalen Exazerbationen sollte eine In-vitro-Empfindlichkeitstestung erfolgen. In Deutschland betrug die Prävalenz im Jahr 2016 5,3 % bei allen CF-Patienten, 4 % für Kinder (<18 Jahren). Die klinische Relevanz von MRSA-Infektionen bei CF-Patienten bleibt kontrovers. Die Behandlungserfolge der Eradikationsversuche sind bei ansteigender Resistenz auf gängige Antibiotika (sofern sensibel, Rifampicin + Trimethoprim-Sulfmethoxazol, Linezolid, Vancomycin inhalativ) problematisch. Am erfolgreichsten sind Regime mit 2 oralen Antibiotika in Kombination mit inhalativen Vancomycin. Eine evidenzbasierte Therapieindikation wie Behandlungsschemata bestehen nicht. Als erfolgreich hat sich folgendes Schema erwiesen: Trimethoprim-Sulfmethoxazol TMP in Kombination mit Rifampicin über 2 Wochen, zusätzlich erhalten die Patienten zur Dekolonisation eine topische Therapie (Chlorhexidin-Mundspülung und Hautdesinfektion, nasal Mupirocin). Ein erfolgreiches dreistufiges Therapieschema besteht aus: Die 3 Jahreseradikationsrate lag bei 84 %. Bei pulmonaler Exazerbation sind Vancomycin oder Linezolid empfohlen. Sofern P. aeruginosa mit potenziell nephrotoxischen Medikamenten mit behandelt werden, ist Linezolid der Vorzug zu geben. Wichtig ist es die Hygienestandards strikt einzuhalten bzw. die entsprechende Trennung der Patienten. Es gibt bisher keine standardisierte Definition der chronischen MRSA-Infektion. Es wurden mindestens 3 positive Kulturen in den letzten 6-12 Monaten in diesem Sinne gewertet. Unklarheit herrscht über die Indikation einer prophylaktischen Therapie. Die Evidenz für oder gegen eine Eradikationstherapie ist nicht ausreichend. Die europäische Leitlinie für Kinder in den ersten 2 Lebensjahren sieht die Vorteile einer Staphylokkenprophylaxe im 1. Lebensjahr in einer geringeren Isolationsrate. Sie kritisiert aber, dass die langfristigen Effekte (wie höhere Kolonisation mit P. aeruginosa) unklar sind. Anaerobe Bakterien (Prevotella, Veillonella, Propionibacterium, Actinomyces, Staphylococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus, Clostridium, Streptococus milleri und Actinomyces) können bei erwachsenen CF-Patienten (64 %) in hoher Zahl im Sputum isoliert werden. Die Besiedlung mit P. aeruginosa steigert die Wahrscheinlichkeit des Nachweises von anaeroben Bakterien im Sputum. In der BAL von Kindern fanden sich ähnliche anaerobe Bakterien. Alle oben genannten Bakterien sind in der Regel sensibel auf Meronem. Sofern Anaerobier neben den primären Erregern (z. B. P. aeruginosa) signifikant zur Infektion und Entzündung beitragen, sollten sie antibiotisch mitbehandelt werden. Die Prävalenz wird mit 3-30 % angegeben. In Deutschland findet sich der Keim mindestens 1-mal jährlich bei 3,3 % der Kinder und 6,8 % der Erwachsenen. Eine chronische Besiedlung wird bei 1,3 % der Kinder und 5,4 % der Erwachsenen nachgewiesen. Etwa 11-30 % der initial Kolonisierten, werden chronisch infiziert. Die Risikofaktoren sind nicht eindeutig. Diskutiert werden zunehmendes Alter, Schwere der Erkrankung und chronische P.-aeruginosa-Infektion. Unklar ist auch welchen Einfluss Achrombacter-Infektionen auf den Verlauf haben. Kleine Studien zeigten schlechtere Lungenfunktionen und radiologisch schwerere Befunde. Oft findet sich eine Antibiotikaresistenz, multiresistente Stämme (MDR) sind häufig. In-vitro-Aktivität findet sich für Imi-/ Meropenem, Piperacillin/Taczobactam und Minocyclin. Eine Therapie nach Antibiogramm ist empfohlen. Eine Alternative zu den nebenwirkungsreichen Steroiden ist der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab. Aspergillussensibilisierung Im Gegensatz zur ABPA finden sich serologisch hier nur IgE-Antikörper, aber keine IgG-Antikörper (sowie keine Galaktomannan-Antikörper im Sputum). Klinisch kann dies aber ebenfalls mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion einhergehen. Aspergillome können selten in vorexistierenden pulmonalen Bronchiektasen auftreten. Asp. fumigatus lässt sich in chronisch verlegten Nasennebenhöhlen finden. Ein wiederholter Nachweis von einem Aspergillus-Antigen sollte nach entsprechender Empfindlichkeitsprüfung antimykotisch behandelt werden. Bei transplantierten CF-Patienten kann es zu einer invasiven pulmonalen Aspergillose kommen. Candida albicans In einer prospektiven longitudinalen Studie fand sich eine Besiedlung bei 49,4 % der Patienten. Physiotherapeutische Maßnahmen dienen der Sekretmobilisation und Unterstützung der Expektoration und sind einschließlich Sport-und Rehabilitationstherapie im Detail in den entsprechenden Beiträgen dargestellt. Beta2-Sympathomimetika Patienten mit bronchialer Hyperreagibilität profitieren von der Inhalation mit β2-Sympathomimetika. Eine präventive Wirkung gegen Bronchospasmus bei Therapie mit inhalativen Antibiotika ist belegt. Für den chronischen Gebrauch findet sich keine Evidenz für oder gegen eine solche Empfehlung für Kinder im Vorschulalter (2-5 Jahre). Vergleichende Studien haben eine Überlegenheit des langwirkenden Salmeterol gegenüber dem kurzwirksamen Albuterol gezeigt. Als Vorteil der langwirksamen ß2-Sympathomimetika wurde die geringere Einnahmehäufigkeit (1-mal/die) im Vergleich zu den kürzer wirksamen ß2-Sympathomimetika (3-bis 4-mal/die) gewertet. In Bezug auf die Problematik der Einnahme langwirkender ß2-Sympathomimetika ohne Therapie mit inhalativen Steroiden (ICS) sei an die entsprechende Literatur bei Asthma verwiesen (bzw. gegebenenfalls die Indikation für ICS zu prüfen). Die deutsche Leitlinie empfiehlt den Einsatz von β2-Sympathomimetika bei chronischer Pseudomonas-Infektion, insbesondere zur vorbeugenden antiobstruktiven Behandlung im Rahmen von inhalativen Therapien (z. B. inhalative Antibiotika). Die neuen langwirkenden ß2-Sympathomimetika (Indacaterol, Olodanterol und Adediterol) sind nur für COPD zugelassen. Vilanterol ist bei Asthma ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Studien bei CF liegen bisher nicht vor. Bei chronischer Pseudomonas-Infektion und Unverträglichkeit von ß2-Sympathomimetika sollte die Gabe von Anticholinergika zur vorbeugenden antiobstruktiven Behandlung im Rahmen von inhalativen Therapien (z. B. inhalative Antibiotika) erwogen werden. Die neuen Anticholinergika (Glycopyronium, Aclidinium, Umeclidinium) sind nur für COPD zu gelassen. Studien bei CF liegen bisher nicht vor. Im Rahmen des Unterganges von Neutrophilen werden große Mengen Desoxyribonukleinsäure (DNA) freigesetzt. Dies führt zu viskösem Sputum und zu Schleimpfropfen. Dornase alfa reduziert die Viskosität. In Studien konnte eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion und eine nichtsignifikante Reduktion von pulmonalen Exazerbationen gezeigt werden. Der LCI verbesserte sich nach 1 Monat. An Nebenwirkungen sind Hautausschläge und Veränderungen der Stimme beschrieben. Für eine Überlegenheit von Dornase alfa zu anderen hyperosmolaren Substanzen (hypertone Kochsalzlösung, Mannitol) in vergleichenden Untersuchungen gibt es keine ausreichende Evidenz. Die Inhalationstherapie mit Dornase alfa (1-mal 2,5 mg/ die) wird in den amerikanischen Richtlinien bei Kindern >6 Jahren auch bei milder Erkrankung oder asymptomatischen Verlauf empfohlen. Bei chronischer Pseudomonas-Infektion soll nach deutscher Leitlinie die Umstellung bzw. Ergänzung mit Dornase alfa erwogen werden. Die hypertone Kochsalzlösung steigert (6-7 %) die Hydratation der "airway surface liquid" (ASL) und die mukoziliäre Clearance. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inhalation von 7-prozentiger Kochsalzlösung zu einer geringen FEV1-Verbesserung nach 4 Wochen führte, dieses war aber nach 48 Wochen Therapie nicht mehr nachweisbar. Auch wenn hypertone Kochsalzlösung im Gegensatz zu Dornase alfa keine dauerhafte Verbesserung der Lungenfunktion bewirkt, führt sie aber zu einer Verbesserung der Lebensqualität und zu einer Reduktion pulmonaler Exazerbationen. Sofern eine Kochsalzlösung in einer höheren Konzentration nicht vertragen wird, kann auch die Inhalation von 3-prozentiger Kochsalzlösung versucht werden. Mannitol-Trockenpulver (2-mal 400 mg/die) führt zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1). Offen ist aber die Frage, welche Patienten von Mannitol als Monotherapie oder in Kombination mit Dornase alfa profitieren und wie lange dieser Effekt anhält. Daher müssen noch Studien folgen, bevor es als Mukolytikum allgemein empfohlen werden kann. Eine hochdosierte Gabe (25 mg/kg KG 2-mal/Tag) führt zu einem signifikant geringeren Abfall der FEV1, besonders bei jüngeren Patienten im Alter von 5-13 Jahren. Retrospektive Analysen konnten jedoch zeigen, dass viele Patienten aufgrund gastrointestinaler Beschwerden die dauerhafte Einnahme ablehnten. Nach den amerikanischen Therapieleitlinien findet sich für Patienten im Alter von 6-17 Jahren eine Empfehlung aufgrund einer moderaten Verbesserung. Für Erwachsene reicht die Datenlage für eine Empfehlung nicht aus. Die Leitlinie für Vorschulkinder (2-5 Jahre) kommt auch zu dem Schluss, für eine Therapieempfehlung reiche die Evidenz in dieser Altersstufe nicht aus. Nach der deutschen Leitlinie zur Therapie der chronischen P.-aeruginosa-Infektion kann bei Progression der Lungenerkrankung je nach Symptomen und Alter eine Hochdosis-Therapie erwogen werden. Aufgrund der renalen Nebenwirkungen ist es wichtig entsprechende Blutspiegelbestimmungen durchzuführen. Obwohl sich ein positiver Effekt auf die Lungenfunktion findet, wird für Vorschulkinder (2-5 Jahre) und Schulkinder (6-18 Jahre) ohne Asthma oder aufgrund der Nebenwirkungen von einer Dauertherapie abgeraten. Die deutsche Leitlinie zur Therapie der chronischen P.-aeruginosa-Infektion spricht sich gegen eine systemische Langzeittherapie mit Kortison aus. Eine Empfehlung Kinder ohne Asthma oder ABPA mit inhalativen Steroiden zu behandeln besteht nicht. Daher sollte bei rezidivierenden Obstruktionen eine entsprechende Abklärung auf Asthma (signifikanter Broncholysetest, Hyperreagibilitätstestung) stattfinden. Die deutsche Leitlinie zur Therapie der chronischen P.-aeruginosa-Infektion spricht sich mangels Evidenz gegen den supportiven Einsatz von inhalativen Steroiden aus. Auch wenn die wenig verfügbaren Studien z. T. eine Verbesserung der Lungenfunktion zeigen, beurteilen die amerikani-schen Richtlinien den Evidenzgrad nicht als ausreichend, um eine positive Empfehlung auszusprechen. Für einen therapeutischen Effekt gibt es keine Evidenz. Die deutsche Leitlinie für chronische P.-aeruginosa-Infektion spricht sich gegen den supportiven Einsatz von N-Acetylcystein aus. Eine Azithromycindauertherapie (10 mg/kg KG/Tag; maximal 500 mg/Tag) jeweils an 3 Tagen (Mo/Mi/Fr) der Woche wird in den amerikanischen Leitlinien bei chronischer Besiedlung mit P. aeruginosa ab dem Schulalter empfohlen. Die Vorteile einer Azithromycindauertherapie liegen in der Verbesserung der Lungenfunktion und der Reduktion pulmonaler Exazerbationen. Ferner zählt ein signifikant niedrigerer Bedarf an oralen Antibiotika und eine Gewichtszunahme zu den erwünschten Effekten. Laut deutscher Leitlinie soll diese Therapie nur erwogen werden. Hintergrund der zurückhaltenderen Bewertung sind Studien, die eine erhöhte Prävalenz von Infektionen mit nichttuberkulösen Mykobakterien zeigen. Es wird empfohlen, Patienten auf die Kolonisierung mit nichttuberkulösen Mykobakterien vor Beginn einer entsprechenden Dauertherapie zu untersuchen. Unter Azithromycindauertherapie sollte dieser Befund alle 6-12 Monate kontrolliert werden. Auch fand sich in Studien eine verminderte Wirksamkeit von inhalativem Tobramycin bei gleichzeitiger Gabe. Diese Medikamente modulieren das CFTR-Protein (cystic fibrosis transmembrane regulator protein) und stellen die Ionentransportfunktion wieder her. Für Klasse-IV-Mutationen (Arg117His) fand sich keine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion, aber eine Reduktion des Chloridwertes im Schweiß um 25 %. Unerwünschte Nebenwirkungen sind passagere Leberwerterhöhungen (Leberwertekontrollen zu Beginn, alle 3 Monate im 1. Jahr, dann jährlich). Im Tierversuch wurden Linsentrübungen beobachtet, augenärztliche Untersuchungen sind vor Therapiestart und im Verlauf empfohlen. Ivacaftor ist Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, insofern sind Wechselwirkungen möglich. Ivacaftor ist als Granulat ab dem 2. Lebensjahr in Deutschland zugelassen für folgende Mutationen: G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-G. In Österreich und der Schweiz besteht ebenfalls für oben genannte Mutationen die gleiche Zulassung. Die Zulassung für die Mutation R117H besteht ab dem 18. Lebensjahr in Deutschland und der Schweiz. GPT und γ-GT) um weniger als das 2-Fache der oberen Normgrenze erhöht sind (NPD nasale Potenzialdifferenzmessung, ICM intestinale Kurzschlussstrommessung; mit freundl. Genehmigung von Tümmler et al. 2016) 445) führten bei Delta-F508-Heterozygoten und einer weiteren Minormutation (nach 28 Tagen) zu einem signifikanten Anstieg der FEV1 (13,3 %/13,8 %) wie eine Minderung des Choridgehaltes im Schweißtest (À43,7/À39,1 mmol/l) bei guter Verträglichkeit. Weitere Phase-2-Korrektorstudien (Vertex 440, Vertex 152) in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor werden bei Delta-F508-Heterozygoten und einer weiteren Minormutation durchgeführt. Amplifier Amplifier steigern die Menge an CFTR-Protein in der Zelle. So steht mehr CFTR-Protein für andere Therapeutika zur Verfügung wie Ivacaftor und Lumacaftor. In einer Phase-1-Studie wird der Amplifier PTI-428 untersucht. Eine randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studie untersuchte eine inhalative Gabe von einer Plasmid-DNA, welche das CFTR kodiert. Als nicht viraler Vektor diente ein Liposomkomplex, der monatlich über 1 Jahr inhaliert wurde: 116 CF-Patienten (!12 Jahre, FEV1,50-90 %) mit jeglicher CFTR-Mutation nahmen an der Studie teil. Es kam zu einem signifikanten, aber relativ geringem FEV1-Anstieg von 3,7 %, aber zu keiner Verbesserung der Lebensqualität. Insofern ist die Evidenz einer Wirksamkeit zu gering, um diese Therapie bereits als Routinetherapie zu etablieren. Therapien mit viralen Vektoren zeigten keine Wirksamkeit. Hämoptysen Etwa 9,1 % der CF-Patienten leiden an Hämoptysen in einem 5-Jahreszeitraum. Eine massive Hämptoe erleiden 4,1 % der CF-Patienten in ihrem Leben, die durchschnittliche jährliche Inzidenz liegt bei 0,87 % oder 1 in 115 Patienten/Jahr. Im Jahr 2016 finden sich im deutschen Register bei 1,1 % der Kinder und 9,3 % der Erwachsenen Hämoptysen. Davon waren 4,2/5,1 % schwerwiegend. Man unterscheidet zwischen geringer (<5 ml), milder bis moderater (5-240 ml) und massiver Hämptyse (>240 ml). Bei geringer Hämoptyse wird noch keine Hospitalisierung empfohlen. Wenn sich keine Zeichen der pulmonalen Exazerbation zeigen, ist eine antibiotische Therapie nur bedingt notwendig. Patienten mit massiven Hämoptysen müssen stationär behandelt werden. Bei milder Blutung sollte, wenn der Patient unter der Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika steht, diese gestoppt werden (wegen des Blutungsrisikos der NSAID). Eine Embolisation der Bronchialarterien sollte bei instabilen Patienten mit massiver Hämoptoe erfolgen. Für eine Bronchoskopie vor der Intervention gibt es keine Empfehlung. Klare Empfehlungen, ob alle abnormen Gefäße embolisiert werden sollten oder nur jene, die verdächtig sind, existieren nicht. Gefahren der Embolisation liegen in der ungewollten Embolisation einer Spinalarterie. Bei Patienten mit geringer Blutung sollte BiPAP (biphasic positive airway pressure) weitergeführt werden, bei massiver Blutung ist eine Pause empfohlen. Eine Lungenresektion bei massiver Hämptyse bleibt die Ultima Ratio. Physiotherapie und Atemgymnastik sollte bei geringer Blutung weitergeführt werden, eine Unterbrechung wird bei massiver Hämoptyse empfohlen. Die Inhalationstherapie sollte bei leichter Hämptyse weitergeführt werden, bei massiver Hämoptoe sollte die Inhalation von hypertoner Kochsalzlösung unterbrochen werden. Im Jahr 2016 findet sich im deutschen Register eine Inzidenz bei 0,5 % der Kinder und 1,4 % der Erwachsenen. Davon waren 70/48,6 % drainagepflichtig. Die Größe des Pneumothorax wird als die Distanz zwischen Apex und Kuppel der Lunge bemessen. Es werden kleine ( 3 cm) und große (>3 cm) große Pneumothoraces unterschieden. Die stationäre Behandlung wird bei großen Pneumothoraces empfohlen. Bei einem kleinen Pneumothorax kann der Patient, sofern er klinisch stabil ist, ambulant geführt werden. Die Indikation für eine Drainage besteht bei einem großen und bei einem kleinen Pneumothorax, sofern der Patient klinisch instabil ist. Eine chirurgische Pleurodese wird bei rezidivierenden großen Pneumothoraces empfohlen; BiPaP sollte unterbochen werden. Bis zu 2 Wochen nach Rückbildung des Pneumothorax sollte der Patient nicht fliegen oder tauchen, keine Spirometrie durchführen und nicht Lasten von mehr als 4,5 kg heben. Atemgymnastik wie PEP und intrapulmonale Perkussionsventilation sollten beim großen Pneumothorax in den meisten Fällen unterbrochen werden. Es besteht keine Indikation die Inhalationstherapie zu unterbrechen. Epidemiologie Die erste Lungentransplantation bei CF wurde 1983 durchgeführt. In Deutschland wurden im Jahr 2016 bei CF 70 Lungentransplantationen durchgeführt. Der Median der Überlebensdauer nach Lungentransplantation liegt bei 7,5 Jahren. Wird das erste postoperative Jahr überlebt, liegt der Median des Überlebens bei 10,4 Jahren. Ein Prätransplant-Assessment ist indiziert, bei FEV1 <30 % des Sollwertes und/oder schnellem therapieresistenten Abfall der FEV1, Unterernährung und Diabetes mellitus, weiblichem Geschlecht, häufigen Exazerbationen und/oder steigendem Bedarf an i.v.-Antibiotikatherapie, rezividivierenden deutlichen Hämoptysen (durch Embolisation nicht steuerbar), rezidivierenden Pneumothoraces oder intensivmedizinischer Behandlung. Weitere Kriterien sind (1) respiratorische Partialinsuffizienz (sauerstoffpflichtig), (2) Hyperkapnie und (3) pulmonaler Hypertonus. Eine Listung sollte bei verminderter Lebenserwartung erfolgen. Diese sollte aber über der Wartezeit (auf der Liste) liegen. Während der Wartezeit sollte der Patient physisch aktiv sein, um die Muskelmasse und die Knochendichte zu erhalten. Impfungen sollten komplettiert werden. Das soziale Netz des Patienten sollten mittels professioneller Unterstützung für die peri-und postoperative Phase gestärkt werden. Auch sollte der Patient emotional auf diese Phase vorbereitet werden. Zum Prätransplant-Assessment gehören eine Reihe von Funktionsuntersuchungen (unter anderem HLA-Labor, Lungenfunktion, Thorax-CT, BGA, Sputumkultur, EKG, Echo, Ernährungszustand, US-Abdomen, Knochendichtemessung, gynäkologisches/urologisches Konsil, psychologische Testung, Zahnstatus, augenärztliches und dermatologisches Konsil). Kontraindikationen sind maligne Erkrankungen in den letzten 2 Jahren, schwere extrapulmonale Erkrankungen (schwere Nieren-oder Leberinsuffizienz, koronare Herzerkrankung). Aktive Infektionen wie aktive unbehandelte Tuberkulose, chronische Hepatitis B sind absolute Kontraindikationen, ebenso eine schwere Osteoporose mit Frakturen, dokumentierte mangelnde Therapieadhärenz, unbehandelbare Psychosen und Suchterkrankungen (innerhalb der letzten 6 Monate Nikotin-, Alkohol-, Drogen-und Medikamentenabusus). Eine endotracheale Intubation und mechanische Beatmung gilt nicht mehr als Kontraindikation. Inzwischen wird mittels invasiver Beatmung und extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) die kritische Phase vor Transplantation überbrückt. Die Einstellung von Erkrankungen wie Diabetes mellitus, gastroösophagealem Reflux und Osteoporose muss vor Transplantation optimiert werden. Die Kolonisierung mit multi-oder panresistenten P. aeruginosa und gramnegativen Bakterien, wie S. maltophilia oder Achromobacter sowie MRSA, sind kein Grund eine Transplantation abzulehnen. Im Gegensatz dazu kann eine Infektion mit Burkholderia cepacia complex (Bcc) zum Cepacia-Syndrom führen. Diese septische Verlaufsform bei B. cenocepacia, B. multivorans und B. dolosa geht mit höheren Mortalitätsraten nach Transplantation bei CF einher. Viele Zentren lehnen daher in dieser Konstellation die Transplantation ab. Allerdings sollte eine individuelle Abwägung erfolgen. Nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) können sehr problematisch nach der Transplantation werden. Ihr Nachweis gilt aber nicht als absolute Kontraindikation. Ein ausgewogener Ernährungstatus sollte schon lange vor dem Transplantationszeitpunkt angestrebt werden. Folgende Faktoren bestimmen die perioperative Mortalität: Primäre Graft (= Spenderorgan) Dysfunktion (PGD), non-CMV-Infektion, kardiovaskuläres Versagen und akute Abstoßung. PGD gilt als das wichtigste postoperative Problem. Diese tritt in der Regel innert der 24-72 h postoperativ auf und ist klinisch vergleichbar mit einem akuten respiratory distress syndrom (ARDS). Um die Funktion des Spenderorganes zu erhalten ist postoperativ eine konsequente immunsuppressive Therapie erforderlich. In der Regel erfolgt eine Dreifachtherapie (unter Spiegelkontrolle) mit einem Calcineurinantagonisten (Tacrolimus oder Cyclosporin), einem antiproliferativen Medikament (Mycophenolate oder Azathioprim) und Steroiden. Fettaufnahem in g À Fettausscheidung in g Fettaufnahme in g Â100 Andere Pankreasfunktionstests wie die Bestimmung der fäkalen Elastase, der fäkalen Chymotrypsinaktivität, der Pankreolauryltest, 13 C-Atemtest unter Verwendung verschiedener Tracer (1,3-Distearyl-2-13 C-Octanoyl-Glycerin, Cholesteryl-13 C-Octanoat, 13 C-Tripalmitin, 13 C-Hiolein, 13 C-Trioctanoin, 13 C-Triolein und 13 C-Maisstärke) haben einen guten Aussagewert für die Feststellung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz, erlauben aber nur bedingt eine quantitative Beurteilung der Pankreasinsuffizienz. Liegt eine schwere Pankreasinsuffizienz vor, so ist eine Ersatztherapie mit Enzympräparaten indiziert. Die Enzympräparate stammen fast ausschließlich aus Schweinepankreas. Das in Pulverform vorliegende Pankreatin wird entsprechend der Pharmacopoeia Europea (Ph. Eur.) standardisiert. Die höchste Effektivität besitzen säuregeschützte, mikrosphärische, darmlösliche Präparate (Mikrotabletten oder -pellets). Die Mikrotabletten oder -pellets werden im Magen aus der meist aus Gelatine bestehenden Kapsel freigegeben, vermischen sich mit dem Speisebrei und sollten zeitgleich mit diesem den Magen verlassen. Voraussetzung dafür ist, dass sie nur 1-2 mm, besser unter 1,4 mm klein sind. Erst oberhalb eines pH-Werts von 5,5also erst im Duodenumlöst sich der Säureschutz der Mikrotabletten oder -pellets. Bei eingeschränkter pankreatogener Bikarbonatsekretion ist diese Voraussetzung nicht immer gegeben. Dann sollte zeitlich begrenzt ein Magensäureblocker eingesetzt werden. Diese Probleme können bei der Verwendung eines Präparates mit der Synthese von Lipase (aus Rhizopus oryzae), Protease (aus Aspergillus oryzae) und Amylase (aus Aspergillus oryzae) aus Schimmelpilzen weitestgehend vermieden werden (z. B. Nortase ® ). So hat die Rizolipase ein pH-Wirkspektrum von 3,5-7 und ist damit säurestabil. Die Dosierung von Pankreasenzympräparaten sollte sich nach dem Fettgehalt der Nahrung richten. Durch Ernährungsschulungen lernen Patienten und/oder Eltern, den Fettanteil von Mahlzeiten einzuschätzen. Außerdem sollten sie lernen, mit Nährwerttabellen zu arbeiten. Als Richtwerte für die Dosierung der Enzympräparate gelten 1000-2500 (-5000) Lipaseeinheiten für 1 g Nahrungsfett bzw. 8000-10.000 (max. 15.000) Lipaseeinheiten/kg KG und Tag. Das Enzympräparat muss zur Mahlzeit eingenommen werden. Eine Ernährungsschulung ist mindestens 1-mal pro Jahr zu empfehlen. Unter einer Enzymsubstitution kann die Ernährung energie-und fettreich sein, sodass der Fettanteil bis zu 40 % der Gesamtenergie ausmachen kann. Der Energiegehalt kann bis zu 130 % der für Alter und Geschlecht empfohlenen Menge betragen. Zeigt die Ernährung auch nach Steigerung der Enzymdosis nicht den gewünschten Erfolg (unter anderem Gewichtsabnahme oder ungenügende Gewichtszunahme, anhaltend pathologische Stuhlentleerungen) sind ein 4-Tage-Ernährungsprotokoll zur Berechnung der Kalorienaufnahme sowie der Anteile von Fetten, Kohlenhydraten und Eiweißen zu erstellen und die Enzymtherapie sowie die Patienten-Compliance (Bestimmung der fäkalen Chymotrypsinkonzentration) zu überprüfen. Ehe die Enzymtherapie deutlich erhöht wird, sollte eine 72-Stunden-Fettbilanz durchgeführt und danach entschieden werden, ob ein Teil der Fette als MCT-Fette verabreicht wird. MCT sind Triglyzeride mit Fettsäuren mittlerer Kettenlänge ("medium chain triglycerides", 6-10 C-Atome). MCT werden unabhängig von Gallensäuren und Pankreaslipase im Darm resorbiert und ohne Bindung an Chylomikronen zur Leber transportiert. Auch wenn die Gefahr einer fibrosierenden Kolonopathie durch extrem hohe Enzymdosen (>50.000 Lipaseeinheiten/ kg KG/Tag) gering ist, sollten diese vermieden werden. Bei der fibrosierenden Kolonopathie handelt es sich um eine nichtentzündliche Kolonobstruktion, die mit beträchtlicher intramuraler Fibrose des Kolons einhergeht. Gewöhn-lich sind das Colon ascendens und transversum betroffen. Die Patienten klagen über Symptome der Kolonobstruktion. Einige von ihnen mussten chirurgisch behandelt werden. Etwa 20 % der CF-Patienten haben eine exokrine Pankreassuffizienz mit Neigung zu rezidivierenden akuten Pankreatitiden. Pankreatogener Diabetes auf. Er wird in der Regel vor der Diagnosestellung beobachtet. Die Ursache ist nicht vollkommen geklärt, sie wird dem starken Drücken bei der Defäkation von massigen Stühlen bzw. der Obstipation bei hohen Dosen von Pankreasersatzpräparaten zugeschrieben und auch dem ständigen Hustenreiz und damit verbundener Bauchpresse. Alle Kinder mit einem isolierten Rektumprolaps benötigen einen Schweißtest. Eine spezifische Therapie existiert nicht, in der Regel ist der Rektumprolaps selbstlimitierend durch die Behandlung der CF entweder durch die Substitution der Pankreasenzyme oder durch die Therapie der Obstipation mit Laxanzien (Laktulose). Seltene andere Manifestationen im Gastrointestinaltrakt Auch wurde der Morbus Crohn häufiger bei Patienten mit CF beobachtet als bei Gesunden. Die übliche Diagnostik mit oberer und unterer Endoskopie kann in diesen Fällen die Diagnose stellen. Insbesondere bei Symptomen wie Bauchschmerzen, Anämie, Hypoproteinämie und extraintestinalen Symptomen wie Arthritis sollte an das Vorliegen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung gedacht werden. Die Abgrenzung zur fibrosierenden Kolonopathie erfolgt vor allem histologisch Treatment of Aspergillus fumigatus in patients with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled pilot study Report from the EuroCareCF Working Group on outcome parameters in clinical trials High-resolution computed tomography in young patients with cystic fibrosis: distribution of abnormalities and correlation with pulmonary function tests Inflammation in cystic fibrosis lung disease: pathogenesis and therapy Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice The systematic evaluation of the chest radiograph in cystic fibrosis Interactions between secondhand smoke and genes that affect cystic fibrosis lung disease Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application Cystic Fibrosis Foundation. CF Foundation Patient Registry annual data report Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium (1993) Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European consensus Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis Prevalence and impact of respiratory viral infections in young children with cystic fibrosis: prospective cohort study US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society (2016) US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis Multiplebreath inert gas washout and spirometry versus structural lung disease in cystic fibrosis Microbial colonization and lung function in adolescents with cystic fibrosis Eradication of methicillin resistant Staphylococcus aureus detected for the first time in cystic fibrosis: a single center observational study The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis -analysis of the most common mutation (delta F508) Mukoviszidose: Erkrankung auf dem Weg zur personalisierten Therapie Clinical practice guidelines from the Cystic Fibrosis Foundation for preschoolers with cystic fibrosis X-box-binding protein 1 and innate immune responses of human cystic fibrosis alveolar macrophages CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis Loss of cystic fibrosis transmembrane regulator function produces abnormalities in tracheal develpment in neonatal pigs and young children Pulmonary Clinical Practice Guidelines Committee (2013) Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health Relationship of antibiotic treatment to recovery after acute FEV1 decline in children with cystic fibrosis STAR-too study team (2017) Microbiological efficacy of early MRSA treatment in cystic fibrosis in a randomised controlled trial Modul 1: Diagnostik und Therapie nach dem ersten Nachweis von Pseudomonas aeruginosa National Institute of Health and Care Excellence (2017) Final, Cystic fibrosis diagnosis and management Monocyte derived macrophages from CF pigs exhibit increased inflammatory responses at birth An official American Thoracic Society workshop report: optimal lung function tests for monitoring cystic fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, and recurrent wheezing in children less than 6 years of age Tezacaftor-ivacaftor in residual-function heterozygotes with cystic fibrosis Inhaled Tobramycin in Young Children Study Group, Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Network (2009) Impact of Pseudomonas and Staphylococcus infection on inflammation and clinical status in young children with cystic fibrosis The spectrum of CFTR variants in nonwhite cystic fibrosis patients: implications for molecular diagnostic testing Lungenerkrankung bei Mukoviszidose, Modul 2: Diagnostik und Therapie bei der chronischen Infektion mit Pseudomonas aeruginosa Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST-CF) (2009) Lung disease at diagnosis in infants with cystic fibrosis detected by newborn screening Five years of experience with biochemical cystic fibrosis newborn screening based on IRT/PAP in Germany Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis -state of the art CFTR-dependent defect in alternatively-activated macrophages in cystic fibrosis Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del Therapie der Mukoviszidose mit CFTR-Modulatoren Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR Pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis World Health Organization. The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis Lungenerkrankung bei Mukoviszidose". Modul 1: Diagnostik und Therapie nach dem ersten Nachweis von Pseudomonas aeruginosa Diagnose der Mukoviszidose" (AWMF 026-023) unter Federführung der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie The Consensus Committee (1995) Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Treatment of pulmonary exacerbations Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Hemoptysis and pneumothorax The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis -analysis of the most common mutations Gastrointestinale Manifestationen der CF Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health Cystic fibrosis Cystic fibrosis: pathogenesis and future treatment strategies Identification of the cystic fibrosis: cloning and characterization of complementary DNA Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European consensus