key: cord-0055831-3sclys0q
authors: Murphy, Kenneth; Weaver, Casey
title: Die T-Zell-vermittelte Immunität
date: 2018-04-23
journal: Janeway Immunologie
DOI: 10.1007/978-3-662-56004-4_9
sha: 5258857ace2ab339722896365032cb83d3de68af
doc_id: 55831
cord_uid: 3sclys0q

nan

Wenn eine Infektion die angeborenen Abwehrmechanismen überwunden hat, wird eine adaptive Immunantwort in Gang gesetzt. Da sich der Krankheitserreger vermehrt und sich Antigene anhäufen, werden Sensorzellen der angeborenen Immunität aktiviert und lösen eine adaptive Immunantwort aus. Wie in Kap. 2 und 3 besprochen wurde, können einige Infektionen zwar allein mit der angeborenen Immunität bekämpft werden, aber die Körperabwehr gegen die meisten Krankheitserreger erfordert die Aktivierung der adaptiven Immunität, zumindest nach der Definition. Das zeigt sich bei Immunschwächesyndromen, die mit dem Versagen von bestimmten Bereichen der adaptiven Immunantwort zusammenhängen (Kap. 13). In den nächsten drei Kapiteln werden wir erfahren, wie die adaptive Immunantwort, an der die antigenspezifischen T-und B-Zellen beteiligt sind, in Gang gesetzt und weiterentwickelt wird. Wir wollen uns zuerst in diesem Kapitel mit den T-Zellvermittelten Immunantworten beschäftigen, in Kap. 10 dann mit den B-Zell-Reaktionen, die zu einer antikörpervermittelten oder humoralen Immunität führen. In Kap. 11 wollen wir uns dann mit der Dynamik der T-und B-Zell-Reaktionen befassen, und zwar in Bezug auf das Zusammenwirken mit der angeborenen Immunität und wie daraus schließlich die wichtigste Eigenschaft der adaptiven Immunität hervorgeht -das immunologische Gedächtnis.

Nachdem die Entwicklung der T-Zellen im Thymus abgeschlossen ist, gelangen die Zellen in das Blut. Wenn sie ein sekundäres lymphatisches Organ erreichen, verlassen sie das Blut und wandern durch das Lymphgewebe. Von dort aus kehren sie über die Lymphgefäße in das Blut zurück und pendeln zwischen Blut und sekundärem Lymphgewebe hin und her.

Reife T-Zellen, die bei ihrer Wanderung noch nicht auf ihre Antigene gestoßen sind, bezeichnet man als naive TZellen. Um an einer adaptiven Immunreaktion teilnehmen zu können, muss eine naive T-Zelle ihrem spezifischen Antigen begegnen, das sich auf der Oberfläche einer antigenpräsentierenden Zelle in Form eines Peptid:MHC-Komplexes befindet. So wird die T-Zelle zur Vermehrung und Differenzierung zu einem Zelltyp angeregt, der neue Fähigkeiten erworben hat und damit zur Beseitigung des Antigens beitragen kann. Diese zellulären Nachkommen bezeichnen wir als TEffektorzellen und sie können -anders als die naiven T-Zellen -ihre Funktionen ausführen, sobald sie auf der Oberfläche einer anderen Zelle auf ihr spezifisches Antigen stoßen. Dafür benötigen sie keine weitere Differenzierung. Da sie nur Peptidantigene erkennen, die von MHC-Molekülen präsentiert werden, interagieren alle T-Effektorzellen nur mit körpereigenen Zellen und nicht mit dem Krankheitserreger selbst. Die Zellen, auf die T-Effektorzellen einwirken, bezeichnen wir als Zielzellen.

Nachdem naive T-Zellen ihr Antigen erkannt haben, differenzieren sie sich zu T-Effektorzellen, die verschiedenen funktionellen Klassen angehören und für unterschiedliche Aktivitäten spezialisiert sind. CD8-T-Zellen erkennen Peptide, die von MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden und von Krankheitserregern stammen. Die naiven CD8-T-Zellen differenzieren sich zu cytotoxischen Effektorzellen, die infizierte Zellen erkennen und abtöten. CD4-T-Zellen verfügen über ein flexibleres Repertoire an Effektoraktivitäten. Nachdem sie Peptide von Pathogenen erkannt haben, die von MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert werden, können naive CD4-T-Zellen verschiedene Differenzierungswege einschlagen und Untergruppen von Effektorzellen bilden, die verschiedene immunologische Funktionen besitzen. Die wichtigsten CD4-Untergruppen sind T H 1, T H 2, T H 17 und T FH , die ihre Zielzellen aktivieren, sowie regulatorische T-Zellen (T reg ), die das Ausmaß einer Immunaktivierung begrenzen.

T-Effektorzellen unterscheiden sich von ihren ungeprägten Vorläufern dadurch, dass sie für eine schnelle und wirkungsvolle Reaktion ausgestattet sind, wenn sie auf Zielzellen mit ihrem spezifischen Antigen in Kontakt treten. Das zeigt sich unter anderem an einer veränderten Expression der Oberflächenmoleküle, durch die T-Effektorzellen ihr Bewegungsmuster verändern. Sie verlassen dabei die sekundären Lymphgewebe und wandern zu Entzündungsherden, wo sich Krankheitserreger befinden, oder sie wandern in die B-Zell-Zonen in den sekundären Lymphgeweben, wo sie die Erzeugung pathogenspezifischer Antikörper unterstützen. Die Wechselwirkungen mit Zielzellen in diesen Regionen werden sowohl durch den direkten Kontakt zwischen T-Zelle und Zielzelle als auch durch die Freisetzung von Cytokinen vermittelt. Letztere können lokal auf Zielzellen einwirken, ihre Wirksamkeit

aber auch über die Distanz entfalten, und tragen so zur Beseitigung der Antigene bei. Einige Effektorfunktionen der T-Zellen werden in diesem Kapitel besprochen, andere in Kap. 10 und 11 im Zusammenhang mit der Unterstützung der B-Zellen durch T-Zellen und der verstärkten Aktivierung von Effektorzellen des angeborenen Immunsystems.

Die Aktivierung und klonale Expansion von naiven T-Zellen durch ihren ersten Kontakt mit einem Antigen bezeichnet man häufig als Priming, um dies von den Reaktionen von T-Effektorzellen auf Antigene auf ihren Zielzellen und den Reaktionen von primär geprägten T-Gedächtniszellen zu unterscheiden. Das Auslösen der adaptiven Immunität ist eines der interessantesten Themen in der Immunologie. Wie wir noch erfahren werden, wird die Aktivierung von naiven T-Zellen durch eine Vielfalt von Signalen kontrolliert. Das primäre Signal, dass eine naive T-Zelle erkennen muss, ist ein Antigen in Form eines Peptid:MHC-Komplexes auf der Oberfläche einer spezialisierten antigenpräsentierenden Zelle (Kap. 6). Die Aktivierung einer naiven T-Zelle erfordert auch, dass sie costimulierende Moleküle erkennt, die von den antigenpräsentierenden Zellen dargeboten werden. Schließlich werden noch Cytokine, die die Differenzierung der verschiedenen Arten von Effektorzellen steuern, auf die aktivierte naive T-Zelle übertragen. All diese Ereignisse werden durch vorher eingetroffene Signale in Gang gesetzt, die bei dem ersten Kontakt des angeborenen Immunsystems mit den Pathogenen ausgelöst wurden. Die Zellen der angeborenen Immunität erhalten aus Mikroorganismen stammende Signale, die von bestimmten Rezeptoren, etwa den Toll-like-Rezeptoren (TLRs), übermittelt werden. Diese erkennen mit Mikroorganismen assoziierte molekulare Muster (MAMPs), die das Vorhandensein von körperfremden Substanzen anzeigen (Kap. 2 und 3). Wie wir in diesem Kapitel noch erfahren werden, sind diese Signale für die Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen unbedingt erforderlich, damit sie wiederum in der Lage sind, naive T-Zellen zu aktivieren.

Die für die Aktivierung von naiven T-Zellen mit Abstand wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen sind die dendritischen Zellen, deren Hauptfunktion darin besteht, Antigene aufzunehmen und zu präsentieren. Dendritische Gewebezellen nehmen an Infektionsherden Antigene auf und werden als Bestandteil der angeborenen Immunantwort aktiviert. Das führt dazu, dass sie in lokales Lymphgewebe einwandern und zu Zellen heranreifen, die den zirkulierenden naiven T-Zellen Antigene besonders effektiv präsentieren können. Im ersten Teil dieses Kapitels werden wir uns mit der Entwicklung und den Strukturen der sekundären Lymphgewebe beschäftigen und auch erfahren, wie naive T-Zellen und dendritische Zellen in diesen Bereichen aufeinandertreffen und die adaptive Immunität in Gang setzen.

Wie bereits in Kap. 8 besprochen, sind die primären lymphatischen Organe -der Thymus und das Knochenmark -die Bereiche, in denen das jeweilige Repertoire der Antigenrezeptoren von T-beziehungsweise B-Zellen selektiert wird. Die adaptiven Immunantworten werden in den sekundären lymphatischen Organen ausgelöst -dazu gehören Lymphknoten, Milz und die mucosaassoziierten lymphatischen Gewebe (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) wie etwa die Peyer-Plaques und der Darm. Der Aufbau dieser Gewebe ist überall im Körper ähnlich und die Strukturen stellen eine Art Drehscheibe für die Wechselwirkung der nur in geringer Zahl vorhandenen klonalen Vorläufer der zirkulierenden T-und B-Zellen mit ihren zugehörigen Antigenen dar. Diese werden den T-Zellen von dendritischen Zellen präsentiert oder sie müssen für die B-Zellen in freier Form vorliegen. Wenn man in Betracht zieht, wie wenige naive T-Zellen es gibt, die jeweils einen spezifischen Peptid:MHC-Komplex erkennen -bei der Maus etwa 50-500 Zellen unter 100 Mio. T-Zellen -und mit einbezieht, wie groß das Areal ist, in das Erreger eindringen können, dann müssen die Antigene der Krankheitserreger, oder in bestimmten Fällen auch

die Krankheitserreger selbst, vom Eintrittsort bis in die sekundären lymphatischen Organe gebracht werden, damit sie von den Lymphocyten einfacher erkannt werden können. In diesem Teil des Kapitels wollen wir uns zuerst mit der Entwicklung und Struktur der sekundären lymphatischen Organe beschäftigen, die diese Wechselwirkungen ermöglichen. Dann besprechen wir, wie naive T-Zellen dazu veranlasst werden, das Blut zu verlassen und in die lymphatischen Organe einzutreten. Danach soll es darum gehen, wie dendritische Zellen Antigene aufnehmen und in lokale lymphatische Organe wandern, wo sie die Antigene den T-Zellen präsentieren und diese aktivieren.

Die verschiedenen lymphatischen Organe sind alle ungefähr nach demselben Schema aufgebaut (Kap. 1); sie enthalten voneinander getrennte Bereiche, in denen sich die B-und T-Zellen ansammeln -die B-Zell-und die T-Zell-Zonen. Diese Organe enthalten auch Makrophagen, dendritische Zellen und nichtleukocytische Stromazellen. Bei der Milz, die auf das Festhalten von Antigenen spezialisiert ist, die in das Blut gelangen, bezeichnet man diesen Bestandteil des Lymphgewebes als weiße Pulpa (7 Abb. 9.1). Jeder Bereich der weißen Pulpa wird durch den Randsinus von der roten Pulpa abgegrenzt. Der Randsinus ist ein Netzwerk aus Blutgefäßen, die von der zentralen Arteriole abzweigen. Zirkulierende T-und B-Zellen gelangen zuerst in den Randsinus. Dieser ist eine hochgradig strukturierte Region aus Zellen, die darauf spezialisiert ist, Antigene oder ganze Mikroorganismen aus dem Blut festzuhalten, beispielsweise Viren und Bakterien. Der Bereich enthält zahlreiche Makrophagen und eine spezielle Population von B-Zellen, die BZellen der Randzonen, die nicht zirkulieren. Krankheitserreger, die in das Blut eingedrungen sind, werden in den Randzonen durch Makrophagen effektiv eingefangen, und wahrscheinlich sind die B-Zellen der Randzonen darauf spezialisiert, auf solche Pathogene als Erste zu reagieren.

Vom Randsinus wandern die T-und B-Zellen in Richtung der zentralen Arteriole, wo sie sich auf die T-und B-Zell-Zonen aufteilen. Erstere sind um die zentrale Arteriole angeordnet, die man als PALSRegion (PALS für periarteriolar lymphoid sheath) bezeichnet. Die B-Zell-Zonen oder Follikel liegen mehr am Rand. Einige Follikel enthalten Keimzen tren, in denen die B-Zellen, die an einer adaptiven Immunantwort beteiligt sind, proliferieren und die somatische Hypermutation durchlaufen (Abschn. 1.3.9). Die durch Antigene angeregte Bildung von Keimzentren wird im Einzelnen in Kap. 10 behandelt, wenn wir uns den B-Zell-Reaktionen zuwenden.

In den B-und T-Zell-Zonen kommen auch andere Zelltypen vor. Die B-Zell-Zone enthält ein Netzwerk aus follikulären dendritischen Zellen (FDCs), die sich vor allem in dem Follikelbereich ansammeln, der von der zentralen Arteriole am weitesten entfernt ist. FDCs besitzen lange Fortsätze, die mit den B-Zellen in Kontakt stehen. Sie unterscheiden sich von den dendritischen Zellen, die wir bereits kennengelernt haben (Abschn. 1.2.3), da sie keine Leukocyten sind und nicht von Vorläufern im Knochenmark abstammen. Darüber hinaus sind sie nicht phagocytotisch und exprimieren keine MHC-Klasse-II-Proteine. FDCs sind darauf spezialisiert, Antigene in Form von Immunkomplexen aus Antigenen, Antikörpern und Komplementproteinen festzuhalten. Diese Immunkomplexe werden nicht aufgenommen, sondern bleiben an der FDC-Oberfläche längere Zeit erhalten. Dort können die Antigene dann von B-Zellen erkannt werden. FDC-Zellen sind auch für die Entwicklung der B-Zell-Follikel von Bedeutung.

Die T-Zell-Zonen enthalten ein Netzwerk aus dendritischen Zellen, die aus dem Knochenmark stammen; diese bezeichnet man aufgrund ihrer Fortsätze, die sich zwischen den T-Zellen befinden, manchmal als interdigitierende dendritische Zellen. Diese Zellen bilden zwei Untergruppen, die sich aufgrund der Zelloberflächenproteine unterscheiden. Die eine Gruppe exprimiert die α-Kette von CD8, die andere Gruppe ist hingegen CD8negativ, exprimiert aber CD11b:CD18, ein Integrin, das auch Makrophagen exprimieren.

T-und B-Zellen organisieren sich in den Lymphknoten wie in der Milz in getrennten T-Zellund B-Zell-Zonen (7 Abb. 9.1). Die B-Zell-Follikel besitzen eine ähnliche Struktur und Zusammensetzung wie in der Milz und liegen direkt unter der äußeren Kapsel des Lymphknotens. Die Follikel sind in den paracorticalen Bereichen von T-Zell-Zonen umgeben. Anders als die Milz besitzen die Lymphknoten nicht nur eine Verbindung zum Blutkreislauf, sondern auch zum Lymphsystem. Die Lymphe, die den Lymphknoten über die afferenten Gefäße zugeführt wird, gelangt zuerst in den Randsinus (Subkapsularraum) und führt Antigene und antigentragende dendritische Zellen aus den Geweben mit sich. T-und B-Zellen gelangen über spezialisierte Blutgefäße, die Venolen mit hohem Endothel (HEVs), die in den T-Zell-Zonen lokalisiert sind, in die Lymphknoten (Abschn. 9.1.3). Abb. 9.1 Sekundäre lymphatische Gewebe fungieren als anatomische Drehscheiben für die Wechselwirkungen zwischen Lymphocyten und Antigenen. Die sekundären lymphatischen Gewebe sind spezialisierte Regionen, welche die Wechselwirkungen zwischen Lymphocyten und Antigenen ermöglichen. In den Lymphknoten (oben) gelangen Antigene (rote Punkte) entweder in freier Form oder als Fracht von dendritischen Zellen, die das Antigen in den Geweben aufgenommen haben, aus denen die Lymphknoten die Flüssigkeit abziehen. Das Antigen gelangt über ableitende (afferente) Lymphgefäße in den subkapsulären Sinus und von dort in die T-Zell-Zonen, wo es die T-Zellen auf der Oberfläche von dendritischen Zellen erkennen können. B-Zellen erkennen hingegen das freie Antigen an der Grenze zwischen der T-Zell-Zone und den B-Zell-Follikeln. T-und B-Zellen gelangen über die Venolen mit hohem Endothel (HEVs) in den T-Zell-Zonen in die Lymphknoten und teilen sich dann in die T-Zell-und B-Zell-Zonen auf. In die Milz (Mitte) gelangen die Antigene über die Arteriolen. Diese zweigen von der zentralen Arteriole im Randsinus ab, der die Grenze zwischen der weißen und der roten Pulpa bildet. Der Randsinus interagiert mit der weißen und roten Pulpa. Im Randsinus können die Antigene von B-Zellen der Randzonen, Makrophagen oder dendritischen Zellen aufgenommen werden, die die Antigene dann entweder in die T-Zell-Zonen (PALS-Region) oder in die B-Zell-Follikel transportieren. T-und B-Zellen erreichen die Milz auf dem gleichen Weg wie die Antigene und verlassen den Randsinus wieder, um entweder die PALS-Region oder die B-Zell-Follikel anzusteuern. Im Darm (unten) werden die Antigene aus dem Lumen über die Mikrofaltenzellen (M-Zellen), ein spezialisiertes Epithel, das die Peyer-Plaques überlagert, zu dendritischen Zellen gebracht, die sich im subepithelialen Dom aufhalten. Mit Antigenen beladene dendritische Zellen werden dann in den T-Zell-Zonen von den T-Zellen durchmustert. Wenn die präsentierten Antigene von den lokalen T-Zellen nicht erkannt werden, können die dendritischen Zellen in die mesenterialen Lymphknoten wandern, wo sie ebenfalls durchmustert werden.

Die T-und B-Zellen gelangen in die Peyer-Plaques genau wie in die Lymphknoten über die HEVs in den T-Zell-Zonen

Das mucosaassoziierte lymphatische Gewebe (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) ist mit den Epitheloberflächen des Körpers assoziiert, die physikalische Barrieren gegen Infektionen bilden. Zum MALT gehören auch die Peyer-Plaques, die in bestimmten Abständen direkt unter dem Darmepithel verteilt liegen und in der Struktur den Lymphknoten ähneln. Sie enthalten B-Zell-Follikel und T-Zell-Zonen (7 Abb. 9.1). Das darüberliegende Epithel enthält spezialisierte M-Zellen, die dazu dienen, Antigene und Krankheitserreger direkt aus dem Darmlumen in das darunter befindliche Lymphgewebe zu leiten (Abschn. 1.3.9 und Kap. 12). Die Peyer-Plaques und ähnliche Gewebe in den Mandeln bilden spezialisierte Regionen, in denen B-Zellen für die Synthese von IgA geprägt werden können. Das mucosale Immunsystem wird in Kap. 12 genauer besprochen.

Bevor wir besprechen, wie sich T-und B-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen auf ihre jeweiligen Zonen aufteilen, wollen wir uns kurz damit beschäftigen, wie sich diese Organe entwickeln. Abb. 9.2 Die Bedeutung der Proteine der TNFFamilie für die Entwicklung der sekundären lymphatischen Organe. Die Bedeutung der Proteine der TNF-Familie wurde mithilfe von Untersuchungen an Knockout-Mäusen ermittelt, denen ein oder mehrere Liganden oder Rezeptoren der TNF-Familie fehlten. Einige Rezeptoren binden mehr als einen Liganden und einige Liganden binden an mehr als einen Rezeptor, was die Untersuchung der Auswirkungen komplizierter macht. (Die Rezeptoren sind nach dem ersten Liganden bezeichnet, von dem man wusste, dass er an den Rezeptor bindet.) In der Abbildung sind die Defekte nach den beiden Hauptrezeptoren, TNFR1 und dem LT-β-Rezeptor, und ihren Liganden, TNF-α; und die Lymphotoxine (LTs), aufgeschlüsselt. Hier ist anzumerken, dass der Verlust einzelner Liganden, von denen mehrere an den gleichen Rezeptor binden, in einigen Fällen (wie in der Tabelle dargestellt) zu unterschiedlichen Phänotypen führt. Das liegt daran, dass die verschiedenen Liganden jeweils auch an verschiedene Gruppen von Rezeptoren binden können. Die LT-α-Proteinkette ist Bestandteil von zwei verschiedenen Liganden, dem Trimer LT-α3 und dem Heterotrimer LT-α 2 :β 1 , die ihre Aktivität jeweils über gesonderte Rezeptoren entfalten. Im Allgemeinen ist das Signal des LT-β-Rezeptors für die Entwicklung von Lymphknoten und follikulären dendritischen Zellen sowie für den normalen Aufbau der Milz erforderlich. Für die beiden Letzteren, jedoch nicht für die Entwicklung der Lymphknoten, ist auch das Signal des TNFR1-Rezeptors nötig in den ausgewachsenen Tieren nicht rückgängig machen. Es gibt bestimmte entscheidende Entwicklungsphasen, in denen das Fehlen oder die Blockade dieser Proteine der LT-Familie die Entwicklung der Lymphknoten und der Peyer-Plaques dauerhaft verhindert.

LTi-Zellen exprimieren das Protein LT-β, das an LT-β-Rezeptoren auf Stromazellen im Bereich einer Lymphknotenanlage bindet. Dadurch wird der nichtkanonische NFκB-Signalweg (Abschn. 7.3.3) aktiviert. Dieser regt die Stromazellen an, Adhäsionsmoleküle und Chemokine, beispielsweise CXCL13 (B-Lymphocyten-Chemokin, BLC), zu exprimieren, wodurch weitere LTi-Zellen rekrutiert werden, die Rezeptoren für diese Moleküle besitzen. So entstehen schließlich große Zellcluster, aus denen Lymphknoten oder Peyer-Plaques hervorgehen. Die Chemokine locken auch Lymphocyten und andere Zellen der hämatopoetischen Linie mit den passenden Rezeptoren an, um das sich bildende lymphatische Organ zu besiedeln. Die Gesetzmäßigkeit und auch einige der Moleküle, die der Entwicklung der sekundären lymphatischen Organe im Fetus zugrundeliegen, ähneln stark den Mechanismen, durch welche die Struktur und die Funktion der lymphatischen Organe im adulten Organismus aufrechterhalten werden (nächster Abschnitt).

Bei Mäusen, die eines der Proteine aus der TNF-oder TNFR-Familie nicht exprimieren, entwickelt sich zwar eine Milz, aber ihr Aufbau ist bei den meisten Mutanten anormal (7 Abb. 9.2). LT (höchstwahrscheinlich das membrangebundene LT-β) ist für die normale Segregation der T-und B-Zell-Zonen in der Milz erforderlich. TNF-α, der an TNFR1 bindet, trägt ebenfalls zur Struktur und zur Funktion der weißen Pulpa bei: Wenn die TNF-α-Signale ausgeschaltet werden, umgeben die B-Zellen die T-Zell-Zonen in Form eines Ringes und bilden keine abgrenzten Follikel; zudem sind die Randzonen auch nur undeutlich zu erkennen.

Die vielleicht wichtigste Funktion von TNF-α und TNFR1 bei der Entwicklung der lymphatischen Organe betrifft die Entwicklung der FDCs, da diese Zellen bei Mäusen fehlen, deren TNF-α oder TNFR1 inaktiviert ist (7 Abb. 9.2). Diese Knockout-Mäuse besitzen Lymphknoten und Peyer-Plaques, da sie LT exprimieren, aber es gibt in diesen Strukturen Video 9.1 9.1 Entwicklung und Funktion der sekundären lymphatischen Organe, in denen die adaptiven Immunantworten ausgelöst werden

keine FDC-Zellen. LT-β ist auch für die FDC-Entwicklung notwendig: Mäuse, die kein LT-β oder kein Signal über dessen Rezeptor erzeugen können, besitzen keine normalen FDC-Zellen in der Milz und keinerlei Lymphknoten. Anders als die Unterdrückung der Lymphknotenentwicklung lässt sich die gestörte lymphatische Organisationsstruktur der Milz rückgängig machen, wenn das fehlende Protein der TNF-Familie reaktiviert wird. LT-β wird wahrscheinlich von B-Zellen produziert, da sich nach einer Übertragung normaler B-Zellen auf Empfänger mit einem RAG-Defekt (die keine Lymphocyten besitzen) die FDC-Zellen und die Follikel neu bilden.

Zirkulierende T-und B-Zellen gelangen von Blut aus über einen gemeinsamen Weg in die sekundären lymphatischen Gewebe, werden aber dort unter der Einwirkung unterschiedlicher Chemokine in ihr jeweiliges Kompartiment dirigiert. Die Chemokine werden sowohl von den Stromazellen als auch von Zellen produziert, die aus dem Knochenmark stammen und sich in den T-beziehungsweise B-Zell-Zonen angesiedelt haben (7 Abb. 9.3). An der Ansiedlung der T-Zellen in den T-Zell-Zonen sind die beiden Chemokine CCL19 

Antigenspezifität. Am Ende dieser Phase können die meisten T-Effektorzellen das lymphatische Organ verlassen und wieder in die Blutbahn eintreten, durch die sie zu den Infektionsherden gelangen (Kap. 11). Einige T-Effektorzellen, die mit B-Zellen interagieren, wandern stattdessen in die B-Zell-Zonen, wo sie an der Keimzentrumsreaktion beteiligt sind (Kap. 10).

Die Effizienz, mit der die T-Zellen alle antigenpräsentierenden Zellen in den Lymphknoten absuchen, ist sehr hoch. Das ist daran zu erkennen, dass antigenspezifische T-Zellen in einem einzigen Lymphknoten, der Antigene enthält, sehr schnell festgehalten werden: Innerhalb von 48 h können alle antigenspezifischen T-Zellen im Körper in einem Lymphknoten festgehalten werden, der Flüssigkeit aus einem Infektionsherd aufnimmt (7 Abb. 9.5). Eine solche Effizienz ist für das Auslösen einer adaptiven Immunantwort von grundlegender Bedeutung, da unter 10 4 -10 6 T-Zellen wahrscheinlich nur eine einzige für ein bestimmtes Antigen spezifisch ist und die adaptive Immunität auf der Aktivierung und Vermehrung dieser seltenen Zellen beruht. LFA-1 ist auch für die Adhäsion von naiven T-Zellen und T-Effektorzellen an ihre Zielzellen von Bedeutung. Dennoch können bei Individuen, denen genetisch bedingt die β 2 -Integrinkette fehlt und die damit keinerlei β 2 -Integrine besitzen (also auch kein LFA-1), normale T-Zell-Antworten ablaufen. Das liegt wahrscheinlich daran, dass T-Zellen auch andere Adhäsionsmoleküle exprimieren, beispielsweise CD2 aus der Immunglobulinsuperfamilie und β 1 -Integrine, die möglicherweise das Fehlen von LFA-1 ausgleichen können. Die Expression von β 1 -Integrinen nimmt in einem späten Stadium der T-Zell-Aktivierung deutlich zu. Deshalb bezeichnet man sie häufig als sehr späte Aktivierungsantigene (very late activation antigens, VLAs). Sie dienen dazu, T-Effektorzellen zu entzündeten Geweben zu leiten. Mindestens fünf Adhäsionsmoleküle der Immunglobulinsuperfamilie sind für die T-Zell-Aktivierung besonders wichtig (7 Abb. 9.9). Drei sehr ähnliche interzelluläre Adhäsionsmoleküle (ICAMs) -ICAM-1, ICAM-2 und ICAM-3 -binden jeweils das T-Zell-Integrin LFA-1. ICAM-1 und ICAM-2 werden sowohl auf dem Endothel als auch auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert. Durch Bindung an diese Moleküle können Lymphocyten durch Gefäßwände wandern. ICAM-3 wird nur von naiven T-Zellen exprimiert und besitzt wahrscheinlich eine wichtige Funktion bei der Adhäsion von T-Zellen an antigenpräsentierende Zellen, indem es an LFA-1 bindet, das auf dendritischen Zellen exprimiert wird. Die beiden anderen Adhäsionsmoleküle der Immunglobulinsuperfamilie sind CD58 (frühere Bezeichnung LFA-3), das auf antigenpräsentierenden Zellen vorkommt, sowie CD2 auf T-Zellen. Beide Moleküle binden sich gegenseitig. Diese Interaktion wirkt zusammen mit der zwischen ICAM-1 oder ICAM-2 und LFA-1.

Wie wir bereits im Zusammenhang mit der Entwicklung von Lymphgeweben besprochen haben (Abschn. 9.1.3), werden naive T-Zellen von Chemokinen spezifisch in die T-Zell-Zonen der sekundären lymphatischen Gewebe gelockt. Die Chemokine binden an Proteoglykane in der extrazellulären Matrix und der Gefäßwand von Venolen mit hohem Endothel. Sie bilden einen chemischen Gradienten und werden von Rezeptoren auf naiven T-Zellen erkannt. Das Chemokin CCL21 bewirkt, dass naive T-Zellen durch die Gefäßwand nach außen dringen. CCL21 wird von Gefäßzellen des hohen Endothels und von Stromazellen der Lymphgewebe exprimiert, außerdem von dendritischen Zellen, die sich in den T-Zell-Zonen aufhalten. Es bindet an den Chemokinrezeptor CCR7 auf naiven T-Zellen und stimuliert die Aktivierung der intrazellulären rezeptorassoziierten G-Protein-Untereinheit Gα i . Die so in der Zelle entstehenden Signale verstärken die Affinität der Integrinbindung (Abschn. 3.2.4). Abb. 9.9 Adhäsionsmoleküle der Immunglobulinsuperfamilie, die an Wechselwirkungen mit Leukocyten beteiligt sind. Adhäsionsmoleküle der Immunglobulinsuperfamilie binden an verschiedene Typen von Adhäsionsmolekülen wie die Integrine LFA-1 und VLA-4 und andere Vertreter der Immunglobulinsuperfamilie (die Wechselwirkung zwischen CD2 und CD58 [LFA-3]). Diese Wechselwirkungen sind für die Lymphocytenwanderung, das Homing und die Wechselwirkungen zwischen den Zellen von Bedeutung. Die übrigen der hier genannten Moleküle sind in 7 Abb. 3.29 aufgeführt

Das Eintreten einer naiven T-Zelle in einen Lymphknoten ist in 7 Abb. 9.10 dargestellt. Zuerst rollt die T-Zelle, durch L-Selektin vermittelt, auf der Oberfläche der Venole mit hohem Endothel entlang. Wenn CCR7 auf der T-Zelle CCL21 auf der Oberfläche des HEV-Endothels erkennt, wird LFA-1 aktiviert, sodass die Affinität von ICAM-2 und ICAM-1 gesteigert wird. ICAM-2 wird konstitutiv auf allen Endothelzellen exprimiert, während ICAM-1 nur auf den Zellen des hohen Endothels in den sekundären lymphatischen Geweben exprimiert wird, wenn keine Entzündung vorliegt. Aufgrund der Stimulation durch Chemokine ändert sich auch die Organisationsstruktur der LFA-1-Moleküle in der T-Zell-Membran; sie sammeln sich dann in den Kontaktstellen zu anderen Zellen an. Dadurch kommt es zu einer stärkeren Bindung und die T-Zelle wird auf der Endotheloberfläche festgehalten, sodass die Zelle in das Lymphgewebe eindringen kann.

Sobald naive T-Zellen über die Venolen mit hohem Endothel in der T-Zell-Zone angekommen sind, werden sie von CCR7 in diesem Bereich zurückgehalten, da sie von dendritischen Zellen angelockt werden, die in der T-Zell-Zone CCL21 und CCL19 produzieren. Naive T-Zellen suchen die Oberflächen der dendritischen Zellen nach spezifischen Peptid:MHC-Komplexen ab. Wenn sie auf ihr Antigen stoßen und daran binden, werden sie im Lymphknoten festgehalten. Werden sie nicht durch ein Antigen aktiviert, verlassen naive T-Zellen den Lymphknoten bald wieder (7 Abb. 9.4). 

T-Zellen aus den sekundären lymphatischen Organen spielt das Lipidmolekül Sphingosin 1phosphat (S1P) eine Rolle (7 Abb. 9.11). Es besitzt eine chemotaktische Aktivität und ähnliche Signaleigenschaften wie Chemokine, da die Rezeptoren für S1P mit G-Proteinen gekoppelt sind. Ein S1P-Konzentrationsgradient zwischen den Lymphgeweben und der Lymphe oder dem Blut bewirkt, dass nichtaktivierte naive T-Zellen, die einen S1P-Rezeptor exprimieren, aus den Lymphgeweben herausgelockt werden und wieder in den Kreislauf gelangen.

T-Zellen, die in den lymphatischen Organen durch ein Antigen aktiviert wurden, verringern mehrere Tage lang die Oberflächenexpression des S1P-Rezeptors. Dieses Abschalten von S1PR1 wird durch CD69 hervorgerufen, ein Oberflächenprotein, dessen Expression durch Signale des T-Zell-Rezeptors induziert wird. Es bewirkt die Aufnahme von S1PR1 in die Zelle. Während dieser Phase können T-Zellen nicht auf den S1P-Gradienten reagieren und verlassen deshalb die lymphatischen Organe nicht. Nach mehreren Tagen der Proliferation, während der die T-Zell-Aktivierung nachlässt, nimmt die CD69-Expression ab und der S1P-Rezeptor erscheint erneut auf der Oberfläche der T-Effektorzellen. So können diese als ↑ S1PR1 keine T-Zell-Aktivierung Abb. 9.11 Der Austritt der Lymphocyten aus den Lymphgeweben wird von einem Sphingosin 1phosphatGradienten vermittelt. Sphingosin-1-phosphat (S1P) kommt im Vergleich zur efferenten Lymphe im Lymphgewebe nur in geringer Menge vor. Dadurch besteht ein S1P-Gradient (angedeutet durch die Schattierung). Der S1P-Rezeptor 1 (S1PR1), der auf naiven T-Zellen exprimiert wird, reagiert auf den S1P-Gradienten. Wenn kein Antigen erkannt wurde, stimulieren die S1PR1-Signale den Ausstrom der T-Zellen aus den T-Zell-Zone in das efferente Lymphgefäß. T-Zellen, die durch eine antigenpräsentierende dendritische Zelle aktiviert wurden, steigern die Produktion von CD69, wodurch die Expression S1PR1 abnimmt und die Zelle in der T-Zell-Zone zurückgehalten wird. T-Effektorzellen nehmen die Expression von S1PR1 wieder auf, da sich die CD69-Expression verringert, und verlassen den Lymphknoten. FTY720 blockiert den Ausstrom der T-Zellen durch Inaktivierung von S1PR1, indem der Rezeptor durch Wechselwirkung mit dem Liganden in die Zelle aufgenommen wird. Außerdem vermittelt S1PR1 durch Verstärkung der Bindungskontakte zwischen den Endothelzellen das Schließen von Endothelöffnungen (nicht dargestellt)

Reaktion auf den S1P-Gradienten wieder zu wandern beginnen und das Lymphgewebe verlassen.

Der Mechanismus, der den Austritt der naiven T-Zellen und T-Effektorzellen aus den sekundären lymphatischen Organen über S1P reguliert, bildet die Grundlage für den Wirkstoff FTY720 (Fingolimod), eine neue Art von Immunsuppressivum. FTY720 hemmt die Immunantworten, indem Lymphocyten daran gehindert werden, in den Kreislauf zurückzukehren, und sich so in den Lymphgeweben ansammeln, was schnell zu einer Lymphopenie (einem Fehlen der Lymphocyten im Blut) führt. In vivo wird FTY720 phosphoryliert, bildet auf diese Weise S1P nach und wirkt auf die S1P-Rezeptoren als Agonist. Möglicherweise blockiert das phosphorylierte FTY720-Molekül den Austritt der Lymphocyten durch Effekte auf die Endothelzellen, die die Bildung der Tight Junctions verstärken und Austrittstellen verschließen, oder indem die S1P-Rezeptoren ständig aktiviert bleiben, was zur Inaktivierung und zum Abschalten der Rezeptorproduktion führt.

Organen von aktivierten dendritischen Zellen ausgelöst In diesem Kapitel beschäftigen wir uns mit der Aktivierung der T-Zellen durch die dendritischen Zellen, wie sie in den Organen der systemischen Immunität -in den Lymphknoten und der Milz -stattfindet. Die Aktivierung der T-Zellen durch die dendritischen Zellen im mucosalen Immunsystem folgt den gleichen Gesetzmäßigkeiten, unterscheidet sich jedoch in bestimmten Einzelheiten (Kap. 12), beispielsweise durch die Art und Weise, wie die Antigene übermittelt werden, und durch die Bewegungsmuster der Effektorzellen im Körper.

Der Transport eines Antigens von einem Infektionsherd zum Lymphgewebe wird durch das angeborene Immunsystem unterstützt. Eine Auswirkung des angeborenen Immunsystems ist eine Entzündungsreaktion, durch die sich der Zustrom von Blutplasma in die infizierten Gewebe verstärkt und der Abfluss der extrazellulären Flüssigkeit in die Lymphe ebenfalls gesteigert wird. Dadurch werden freie Antigene mitgenommen und in die Lymphgewebe gebracht. Noch wichtiger für das Auslösen einer adaptiven Immunantwort ist die Aktivierung von dendritischen Gewebezellen, die partikelförmige und lösliche Antigene am Infektionsherd aufnehmen (7 Abb. 9.12). Dendritische Zellen können über ihre Tolllike-Rezeptoren und andere Rezeptoren zur Pathogenerkennung aktiviert werden (Kap. 3), wie auch durch Gewebeschäden oder Cytokine, die während der Entzündungsreaktion gebildet werden. Aktivierte dendritische Zellen wandern zu den Lymphknoten und exprimieren costimulierende Moleküle, die zusätzlich zum Antigen für die Aktivierung von naiven T-Zellen notwendig sind. In den Lymphgeweben präsentieren diese reifen dendritischen Zellen den naiven T-Lymphocyten Antigene und regen alle antigenspezifischen Zellen an, sich zu teilen und zu Effektorzellen heranzureifen, die wieder in den Kreislauf eintreten. 

Makrophagen, die in den meisten Geweben, so auch im Lymphgewebe, vorkommen, und B-Zellen, die vor allem im Lymphgewebe lokalisiert sind, können auf ähnliche Weise von Rezeptoren für die Pathogenerkennung aktiviert werden, costimulierende Moleküle zu exprimieren und als antigenpräsentierende Zellen zu fungieren. Die Verteilung von dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Zellen in einem Lymphknoten ist in 7 Abb. 9.13 schematisch dargestellt. Nur diese drei Zelltypen exprimieren die spezialisierten costimulierenden Moleküle, die für die wirksame Aktivierung von T-Zellen erforderlich sind. Alle drei Zelltypen exprimieren diese Moleküle nur dann, wenn sie im Zusammenhang mit einer Infektion aktiviert werden. Diese Zellen lösen jedoch T-Zell-Reaktionen auf unterschiedliche Weise aus. Dendritische Zellen können Antigene aus allen Arten von Ursprüngen aufnehmen, prozessieren und präsentieren. Sie kommen vor allem in den T-Zell-Zonen vor und bringen die erste klonale Expansion und Differenzierung der naiven T-Zellen zu T-Effektorzellen voran. Im Gegensatz dazu spezialisieren sich Makrophagen und B-Zellen auf die Prozessierung und Präsentation von löslichen Antigenen beziehungsweise von Antigenen aus aufgenommenen Krankheitserregern, und sie interagieren mit bereits durch dendritische Zellen primär geprägten CD4-T-Effektorzellen, um die Helferfunktionen dieser T-Zellen zu aktivieren.

Dendritische Zellen gehen ursprünglich im Knochenmark aus myeloischen Vorläuferzellen hervor (7 Abb. 1.3). Sie wandern aus dem Knochenmark aus und gelangen über das Blut in alle Körpergewebe und auch direkt in die sekundären lymphatischen Organe. Man unterscheidet zwei große Gruppen: die konventionellen dendritischen Zellen und die plasmacytoiden dendritischen Zellen (7 Abb. 9.14). Die Markermoleküle an den Zelloberflächen und die spezifischen Transkriptionsfaktoren, aufgrund derer sich die beiden Gruppen unterscheiden, sowie die Bedeutung der Interferonproduktion durch die plasmacytoiden dendritischen Zellen für die angeborene Immunantwort werden in Kap. 3 behandelt.

In diesem Kapitel befassen wir uns mit der Bedeutung der konventionellen dendritischen Zellen für die adaptive Immunantwort -Präsentation von Antigenen und Aktivierung naiver T-Zellen.

Konventionelle dendritische Zellen kommen an den Gewebebarrieren in großer Zahl vor, etwa im Darm, in der Lunge und der Haut, wo sie mit den Oberflächenepithelien in engem Kontakt stehen. Sie kommen auch in den meisten festen Organen wie im Herz oder in den Nieren vor. Wenn keine Infektion oder Gewebeschädigung vorliegt, exprimieren dendritische Zellen nur geringe Mengen an costimulierenden Molekülen, sie sind also dann nicht dafür eingerichtet, naive T-Zellen zu stimulieren. Dendritische Zellen sind wie die Makrophagen bei der Aufnahme von Antigenen durch Phagocytose mithilfe von Komplementrezeptoren und Fc-Rezeptoren sehr aktiv (Letztere erkennen die konstanten Regionen von Antikörpern in Antigen:Antikörper-Komplexen 

Abb. 9.15 Die verschiedenen Wege, über die dendritische Zellen Proteinantigene aufnehmen, prozessieren und präsentieren. Die Aufnahme von Antigenen in das endocytotische System, entweder durch rezeptorvermittelte Phagocytose oder durch Makropinocytose, ist wahrscheinlich der Hauptweg für die Weitergabe von Peptiden an MHC-Klasse-II-Moleküle, die dann CD4-T-Zellen präsentiert werden (erste zwei Bilder). Die Produktion von Antigenen im Cytosol, etwa als Ergebnis einer Virusinfektion, ist wahrscheinlich der Hauptweg für die Bindung von Peptiden an MHC-Klasse-I-Moleküle, die dann CD8-T-Zellen präsentiert werden (drittes Bild). Es ist jedoch möglich, dass äußere Antigene in den endocytotischen Weg und damit in das Cytosol gelangen, wo sie schließlich von MHC-Klasse-I-Molekülen gebunden und CD8-T-Zellen präsentiert werden; diesen Vorgang bezeichnet man als Kreuzpräsentation (viertes Bild). Schließlich werden Antigene anscheinend von einer dendritischen Zelle auf eine andere übertragen, um dann CD8-T-Zellen präsentiert zu werden, wobei die Einzelheiten dieses Weges noch nicht bekannt sind (fünftes Bild)

Zellen sind für eine Infektion durch einige Viren anfällig. Diese Viren dringen in das Cytoplasma ein, indem sie an Proteine auf der Zelloberfläche binden, die als Eintrittsrezeptoren fungieren. Im Cytoplasma von dendritischen Zellen exprimierte Virusproteine werden im Proteasom prozessiert und als Peptide auf MHC-Klasse-I-Molekülen auf der Zelloberfläche präsentiert, nachdem sie durch das endoplasmatische Reticulum transportiert wurden. Das ist bei virusinfizierten Zellen immer so (Kap. 6). Dadurch können die dendritischen Zellen Antigene präsentieren und CD8-T-Zellen aktivieren, die sich dann zu cytotoxischen CD8-T-Effektorzellen differenzieren. Diese können jede virusinfizierte Zelle erkennen und abtöten.

Die Aufnahme von extrazellulären Viruspartikeln oder virusinfizierten Zellen durch Phagocytose oder Makropinocytose in den endocytotischen Weg kann auch dazu führen, dass virale Peptide auf MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden. Dieser Effekt, den man als Kreuzpräsentation bezeichnet, bildet einen alternativen Reaktionsweg anstelle des üblichen cytosolischen Weges für die Prozessierung von MHC-Klasse-I-Antigenen (Abschn. 6.1.5). Hier können virale Antigene, die über endocytotische oder phagocytotische Vesikel in dendritische Zellen gelangt sind, für den Abbau im Proteasom in das Cytosol umgeleitet werden. Von dort werden sie in das endoplasmatische Reticulum transportiert, um dann an MHC-Klasse-I-Moleküle gebunden zu werden. Auf diesem Weg können Viren, die nicht in der Lage sind, dendritische Zellen zu infizieren, dennoch die Aktivierung von CD8-T-Zellen auslösen. Die Kreuzpräsentation wird von einer Untergruppe der konventionellen dendritischen Zellen am effektivsten bewerkstelligt. Diese Zellen sind darauf spezialisiert, T-Zell-Reaktionen gegen intrazelluläre Krankheitserreger zu stimulieren (Abschn. 6.1.5). Jede Virusinfektion kann also zur Erzeugung von cytotoxischen CD8-T-Effektorzellen führen, unabhängig davon, ob das Virus dendritische Zellen direkt infizieren kann oder nicht. Darüber hinaus aktivieren virale Peptide, die auf einer dendritischen Zelle von MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert werden, naive CD4-T-Zellen, aus denen dann CD4-T-Effektorzellen hervorgehen. Diese wiederum stimulieren bei B-Zellen die Produktion antiviraler Antikörper und die Erzeugung von Cytokinen, die die Immunantwort verstärken.

In bestimmten Fällen, wie etwa bei Infektionen mit Herpes-simplex-oder Influenzaviren, sind die dendritischen Zellen, die aus peripheren Geweben zu den Lymphknoten wandern, nicht dieselben Zellen, die schließlich den naiven T-Zellen die Antigene präsentieren. So nehmen beispielsweise dendritische Zellen in der Haut Antigene auf und transportieren sie in die ableitenden Lymphknoten (7 Abb. 9.16). Dort wird ein Teil der Antigene auf eine CD8α-positive Subpopulation von dendritischen Zellen übertragen, die bei diesen Infektionen die vorherrschenden dendritischen Zellen sind, welche naive CD8-T-Zellen vorprägen (Priming). Diese Art der Übertragung bedeutet, dass Antigene von Viren, die dendritische Zellen infizieren und schnell töten, auch von nichtinfizierten dendritischen Zellen präsentiert werden können, die die Antigene über eine Kreuzpräsentation aufnehmen und über ihre Toll-like-Rezeptoren aktiviert wurden.

Ein entscheidender Schritt beim Auslösen der adaptiven Immunantwort ist die Reifung der dendritischen Zellen. Wenn eine Infektion auftritt, fangen die dendritischen Zellen mithilfe ihrer phagocytotischen Rezeptoren oder der Makropinocytose Pathogene ein und aktivieren durch ihre Mustererkennungsrezeptoren (beispielsweise TLRs) dann Reaktionen gegen diese Krankheitserreger (7 Abb. 9.17, oben). Auf dendritischen Gewebezellen werden mehrere verschiedene Vertreter der TLR-Familie exprimiert; sie spielen wahrscheinlich bei der Erkennung von verschiedenen Arten von Krankheitserregern und bei der entsprechenden Signalgebung eine Rolle (7 Abb. 3.16). Beim Menschen exprimieren konventionelle dendritische Video 9.3 9.1 Entwicklung und Funktion der sekundären lymphatischen Organe, in denen die adaptiven Immunantworten ausgelöst werden

Zellen alle bekannten Toll-like-Rezeptoren mit Ausnahme von TLR-9, der jedoch von plasmacytoiden dendritischen Zellen zusammen mit TLR-1 und TLR-7 sowie in geringerem Maß anderen TLRs exprimiert wird. 

Antworten gegen Pathogene hervorgerufen, Immunreaktionen gegen körpereigene Substanzen aber vermieden werden.

Eine adaptive Immunantwort entsteht, wenn naive T-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen mit aktivierten antigenpräsentierenden Zellen in Kontakt treten. Diese Organe besitzen einen spezialisierten Aufbau, der effektive Wechselwirkungen zwischen zirkulierenden Lymphocyten und ihren Zielantigenen ermöglicht. Die Bildung und die Organisationsstruktur der peripheren lymphatischen Organe werden durch Proteine der TNF-Familie und ihrer Rezeptoren (TNFR) reguliert. Lymphgewebeinduktorzellen (LTi-Zellen), die Lympotoxin-β (LT-β) exprimieren, interagieren während der Embryonalentwickelung mit Stromazellen, die den LT-β-Rezeptor exprimieren, wodurch die Chemokinproduktion ausgelöst wird. Diese wiederum setzt die Bildung von Lymphknoten und Peyer-Plaques in Gang. Ähnliche Wechselwirkungen zwischen lymphotoxinexprimierenden B-Zellen und TNFR1-exprimierenden follikulären dendritischen Zellen (FDCs) sind für den normalen Aufbau der Milz und der Lymphknoten verantwortlich. B-und T-Zellen werden in den Lymphgeweben von spezifischen Chemokinen auf getrennte Bereiche verteilt. 

Antigenaufnahme

Abb. 9.19 Die Eigenschaften verschiedener antigenpräsentierender Zellen. Dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen sind die wichtigsten Zelltypen, die den T-Zellen fremde Antigene präsentieren. Die drei Zellarten unterscheiden sich in der Art der Antigenaufnahme, in der Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen und Costimulatoren, den Antigenen, die sie effizient präsentieren können, ihrer Lokalisierung im Körper sowie aufgrund ihrer Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche (nicht dargestellt). Die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen dient vor allem dazu, naive T-Zellen zu aktivieren, wodurch sie sich vermehren und differenzieren. Makrophagen und B-Zellen präsentieren Antigene vor allem dafür, dass sie von T-Effektorzellen über Cytokine oder Oberflächenmoleküle spezifisch unterstützt werden

Damit die seltenen antigenspezifischen T-Zellen den Körper effizient nach den genauso seltenen antigenpräsentierenden Zellen, die Pathogene in sich tragen, absuchen können, zirkulieren T-Zellen ständig durch die lymphatischen Organe und können so Antigene prüfen, die von antigenpräsentierenden Zellen aus vielen verschiedenen Geweberegionen herbeigebracht werden. Die Wanderung von naiven T-Zellen in die lymphatischen Organe wird durch den Chemokinrezeptor CCR7 gelenkt, der das Chemokin CCL21 bindet, das von somatischen Zellen in den T-Zell-Zonen der sekundären lymphatischen Organe produziert und auf dem spezialisierten Endothel der HEVs dargeboten wird. L-Selektin, das von naiven T-Zellen exprimiert wird, bewirkt, dass sie an den spezialisierten Oberflächen der Venolen mit hohem Endothel entlangrollen. Die Wechselwirkung mit CCL21 induziert dort ein Umschalten des Integrins LFA-1, das von T-Zellen exprimiert wird, zu einer Konfiguration, die eine Affinität für ICAM-1 besitzt, das wiederum auf dem Endothel der Venolen exprimiert wird. Dadurch entsteht eine starke Adhäsionskraft, es kommt zur Diapedese und die T-Zellen wandern in die T-Zell-Zone. Dort treffen die naiven T-Zellen auf antigentragende dendritische Zellen. Es gibt zwei Hauptpopulationen von dendritischen Zellen: konventionelle dendritische Zellen und plasmacytoide dendritische Zellen. Konventionelle dendritische Zellen prüfen die sekundären lymphatischen Gewebe ständig auf eindringende Krankheitserreger. Sie sind diejenigen dendritischen Zellen, die für die Aktivierung der naiven T-Zellen zuständig sind. Durch Kontakt mit einem Krankheitserreger erhalten die dendritischen Zellen über Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und andere Rezeptoren Signale, die die Antigenprozessierung und die Produktion von Fremdpeptid:Selbst-MHC-Komplexen beschleunigen. TLR-Signale lösen auch die Expression von CCR7 in dendritischen Zellen aus. CCR7 steuert die Wanderung der dendritischen Zellen zu den T-Zell-Zonen der sekundären lymphatischen Organe, wo sie auf naive T-Zellen treffen und sie aktivieren.

Makrophagen und B-Zellen können partikelförmige oder lösliche Antigene von Pathogenen prozessieren, die den T-Zellen dann als Peptid:MHC-Komplexe präsentiert werden. Die Antigenpräsentation gegenüber den naiven T-Zellen wird jedoch ausschließlich von den dendritischen Zellen bewerkstelligt, die Antigenpräsentation der Makrophagen und B-Zellen ermöglicht es diesen beiden Zelltypen, die Effektoraktivitäten von zuvor aktivierten antigenspezifischen T-Zellen abzurufen. So veranlassen beispielsweise Makrophagen IFNγ-produzierende CD4-T-Zellen, das intrazelluläre Abtöten der Pathogene zu verstärken, indem sie ihnen Antigene aus aufgenommenen Pathogenen präsentieren (Kap. 11). Die Präsentation von Antigenen durch B-Zellen führt dazu, dass T-Zellen deren Antikörperproduktion und Isotypwechsel stimulieren (Kap. 10). Bei allen drei Typen von antigenpräsentierenden Zellen wird die Expression der costimulierenden Moleküle als Reaktion auf Signale von Rezeptoren aktiviert, die auch bei der angeborenen Immunität dazu dienen, das Vorhandensein von infektiösen Erregern anzuzeigen. 

Wenn naive T-Zellen den Cortex eines Lymphknotens durchdringen, binden sie vorübergehend an jede antigenpräsentierende Zelle, der sie begegnen. Aktivierte dendritische Zellen binden naive T-Zellen sehr effizient durch Wechselwirkungen zwischen LFA-1 und CD2 auf der T-Zelle und ICAM-1, ICAM-2 und CD58 auf der antigenpräsentierenden Zelle (7 Abb. 9.20 

gewebe fortzusetzen, die sie schließlich wieder in das Blut und in ihren Kreislauf zurückführt. Bei der stabilen Bindung ebenso wie bei der Dissoziation könnten zwischen der T-Zelle und der antigenpräsentierenden Zelle Signale ausgetauscht werden; darüber ist jedoch nur wenig bekannt.

Wenn wir uns mit der Aktivierung naiver T-Zellen beschäftigen, ist es sinnvoll, zumindest drei verschiedene Arten von Signalen zu unterscheiden (7 Abb. 9.22 

Naive T-Zellen sind kleine ruhende Zellen mit kondensiertem Chromatin und sehr wenig Cytoplasma, auch synthetisieren sie nur wenig RNA und Proteine. Werden sie aktiviert, treten sie wieder in den Zellzyklus ein und teilen sich schnell, wobei sie zahlreiche Tochterzellen bilden, während sie die durch das Antigen angestoßene Differenzierung durchlaufen. Anders als T-Effektorzellen, die abhängig vom gereiften Effektorphänotyp eine Reihe verschiedener Cytokine produzieren können, erzeugen naive T-Zellen nach ihrer Aktivierung primär Interleukin-2 (IL-2). Aufgrund von in vitro-Untersuchungen hatte man lange Zeit angenommen, dass IL-2 für die Proliferation naiver T-Zellen notwendig ist. Untersuchungen in vivo deuten jedoch darauf hin, dass IL-2 zwar die Proliferation und das Überleben der T-Zellen befördert, in vielen Fällen aber unnötig ist, sodass andere Funktionen von IL-2 möglicherweise wichtiger sind. Insbesondere ist IL-2 für die Stabilisierung der regulatorischen T-Zellen essenziell, die IL-2 nach ihrer Aktivierung nicht selbst produzieren. IL-2 beeinflusst anscheinend auch das Gleichgewicht zwischen Effektor-und Gedächtniszellen, die sich in einer Primärantwort auf ein Antigen bilden (Kap. 11).

Das erste Zusammentreffen mit einem spezifischen Antigen in Gegenwart des costimulierenden Signals bewirkt, dass die T-Zelle in die G 1 -Phase des Zellzyklus eintritt; gleichzeitig induziert es die Synthese von IL-2 sowie der α-Kette des IL-2-Rezeptors (andere Bezeichnung CD25). Der IL-2-Rezeptor besteht aus den drei Ketten α, β und γ (7 Abb. 9.23). Vor ihrer Aktivierung exprimieren naive T-Zellen eine Form dieses Rezeptors, die nur β-und γ-Ketten enthält und IL-2 mit mäßiger Affinität bindet. Nach ihrer Aktivierung steigern die naiven T-Zellen innerhalb von Stunden die Expression von CD25. Durch die Assoziation von CD25 mit dem β:γ-Heterodimer entsteht ein Rezeptor, der eine viel höhere Affinität für IL-2 aufweist, sodass die T-Zelle schon bei sehr geringen Konzentrationen von IL-2 reagiert.

Im Gegensatz zu den naiven T-Zellen exprimieren die regulatorischen T-Zellen (T reg -Zellen) CD25 konstitutiv und verfügen so über die hochaffine trimere Form des IL-2-Rezeptors (7 Abb. 9.23). Wie wir weiter unten noch besprechen werden (Abschn. 9.2.10), nimmt man an, dass die T reg -Zellen durch die Expression der hochaffinen Form des IL-2-Rezeptors gegenüber den T-Zellen, die nur die niedrigaffine Form exprimieren, bei der IL-2-Bindung deutlich im Vorteil sind, wenn in einer frühen Phase einer Antigenreaktion nur geringe Mengen von IL-2 vorhanden sind. Auf diese Weise wirken T reg -Zellen als eine Art Sammelstelle für IL-2, wodurch das Molekül anderen Zellen nur begrenzt zur Verfügung steht. Sobald jedoch die aktivierten naiven T-Zellen die CD25-Expression erhöht haben, bilden sie den hochaffinen Rezeptor und konkurrieren mit den T reg -Zellen um die Bindung von IL-2. Die Bindung von IL-2 an diese aktivierten naiven T-Zellen löst Signale aus, die die Aktivierung und Differenzierung dieser T-Zellen unterstützen und ihre Proliferation stimulieren (7 Abb. 9.24). T-Zellen, die auf diese Weise aktiviert werden, können sich mehrere Tage lang bis zu viermal pro Tag teilen. So können aus einer einzigen Vorläuferzelle Tausende klonaler Nachkommen hervorgehen, die alle den gleichen Antigenrezeptor tragen.

Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor stimuliert die Synthese oder Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NFAT, AP-1 und NFκB, die in naiven T-Zellen an die Promotorregion des IL-2-Gens binden und für die Aktivierung seiner Transkription essenziell sind. Die Costimulation durch CD28 unterstützt die Produktion von IL-2 auf mindestens zwei Weisen. Zum einen aktivieren Signale des Rezeptors CD28 die PI-3-Kinase, die die Produktion von AP-1 und NFκB erhöht, was wiederum die Transkription der IL-2-mRNA steigert. Jedoch ist die mRNA vieler Cytokine (etwa auch von IL-2) sehr kurzlebig, da sie in ihrer 3′-untranslatierten Region eine "Instabilitätssequenz" (AUUUAUUUA) enthält. Signale von CD28 verlängern die Lebensdauer des IL-2-mRNA-Moleküls, indem die Expression eines Proteins induziert wird, das die Aktivität der Instabilitätssequenz blockiert.

Abb. 9.23 Hochaffine IL2Rezeptoren bestehen aus drei Ketten, die nur von aktivierten TZellen gebildet werden.

Ruhende T-Zellen exprimieren konstitutiv die β-und die γ-Kette. Diese binden IL-2 mit geringer Affinität. Die Aktivierung der T-Zellen induziert die Synthese einer α-Kette und die Bildung eines hochaffinen heterodimeren Rezeptors. Die β-und γ-Ketten ähneln in der Aminosäuresequenz Zelloberflächenrezeptoren für das Wachstumshormon und Prolaktin, die beide das Zellwachstum und die Differenzierung regulieren

Rezeptor unterstützt die Beschleunigung des Zellzyklus aktivierte T-Zellen exprimieren einen α-, -βund -γ-Kette) und sezernieren IL-2

IL-2-Rezeptor mit geringer IL-2Rα IL-2 Abb. 9.24 Aktivierte TZellen sezernie ren Interleukin2 (IL2) und reagieren auf dieses Molekül. Die Aktivierung naiver T-Zellen führt zur Expression und Sekretion von IL-2 sowie zur Expression hochaffiner IL-2-Rezeptoren. IL-2 bindet an diese Rezeptoren und fördert so das Wachstum und die Differenzierung der T-Zellen Das führt zu einer stärkeren Translation und zur Bildung von mehr IL-2-Protein. Schließlich trägt die PI-3-Kinase dazu bei, die Proteinkinase Akt (Abschn. 7.2.11) zu aktivieren. Diese fördert allgemein das Wachstum und Überleben der Zellen, sodass die aktivierten T-Zellen insgesamt mehr IL-2 produzieren. 

Während der vier bis fünf Tage schnellen Wachstums nach der Aktivierung von naiven T-Zellen entwickeln sich diese zu T-Effektorzellen. Die Zellen können dann sämtliche Effektormoleküle synthetisieren, die für ihre speziellen Funktionen als Helfer-oder cytotoxische T-Zellen benötigt werden, sobald sie wieder auf ihr spezifisches Antigen treffen. T-Effektorzellen durchlaufen darüber hinaus verschiedene Veränderungen, durch die sie sich von naiven T-Zellen unterscheiden. Eine der wichtigsten Änderungen betrifft die Bedingungen, unter denen sie aktiviert werden: Hat sich eine T-Zelle einmal zu einer Effektorzelle entwickelt, führt ein Zusammentreffen mit ihrem spezifischen Antigen zu einem Immunangriff, ohne dass dafür eine Costimulation erforderlich ist (7 Abb. 9.26). Den Unterschied kann man besonders gut an cytotoxischen CD8-T-Zellen veranschaulichen. Diese müssen auf jede Zelle reagieren können, die von einem Virus infiziert wurde -egal, ob die infizierte Zelle nun costimulierende Moleküle exprimiert oder nicht. Entscheidend ist dies auch für die Effektorfunktion von CD4-T-Zellen, da CD4-T-Effektorzellen in der Lage sein müssen, B-Zellen und Makrophagen zu aktivieren, die ein Antigen aufgenommen haben -selbst wenn diese keine costimulierenden Moleküle exprimieren.

Veränderungen findet man auch bei den Zelladhäsionsmolekülen, die von den T-Effektorzellen exprimiert werden. Diese exprimieren kein L-Selektin mehr auf der Zelloberfläche

aktivierte T-Zelle Aktivierte T-Zellen exprimieren erhöhte Mengen von CTLA-4 (CD152). CTLA-4 besitzt für B7-Moleküle eine höhere Affinität als CD28, bindet deshalb den größten Teil der B7-Moleküle oder sogar alle und dient so der Regulation der proliferativen Phase der Immunantwort Abb. 9.26 TEffektorzellen können auf ihre Zielzellen ohne Costimulation reagieren. Eine naive T-Zelle, die ein Antigen auf der Oberfläche einer antigenpräsentierenden Zelle erkennt und die erforderlichen beiden Signale (Pfeile 1 und 2, links) erhält, wird aktiviert und sezerniert IL-2, von dem sie wiederum selbst stimuliert wird. Die IL-2-Signale stimulieren die klonale Expansion und tragen zur Differenzierung der T-Zellen zu T-Effektorzellen bei (Mitte). Nach der Differenzierung löst jedes Zusammentreffen mit dem spezifischen Antigen bei den T-Zellen Effektorfunktionen aus, ohne dass dafür eine Costimulation erforderlich ist. Daher kann eine cytotoxische T-Zelle virusinfizierte Zielzellen selbst dann vernichten, wenn sie keine costimulierenden Signale exprimieren (rechts)

und hören daher auf, durch die Lymphknoten zu wandern. Stattdessen exprimieren sie Glykane, die als Liganden für P-und E-Selektine fungieren (beispielsweise der P-Selektin-Glykoprotein-Ligand 1, PSGL-1). Diese Selektine werden von Zellen auf einem entzündeten Gefäßendothel stärker exprimiert und ermöglichen es den T-Effektorzellen, an Entzündungsherden die Blutgefäße entlangzurollen. T-Effektorzellen exprimieren zudem größere Mengen LFA-1 und CD2 als naive T-Zellen. Das gilt auch für VLA-4, sodass die T-Effektorzellen an ein entzündetes Gefäßendothel binden können, welches das vaskuläre Adhäsionsmolekül VCAM-1 exprimiert. So können T-Effektorzellen das Blut verlassen und in Infektionsherde eindringen, wo sie die lokale Immunantwort voranbringen. Einen Überblick über diese Veränderungen an der T-Zell-Oberfläche gibt 7 Abb. 9.27, in Kap. 11 wollen wir uns noch einmal damit beschäftigen.

Naive T-Zellen bilden zwei große Gruppen, von denen die eine den Corezeptor CD8 und die andere den Corezeptor CD4 auf der Oberfläche trägt. CD8-T-Zellen differenzieren sich zu cytotoxischen CD8-T-Zellen (die man manchmal auch als cytotoxische Lymphocyten, Abb. 9.27 Die Aktivierung von TZellen verändert die Expression einiger Zelloberflächen moleküle. Hier ist eine CD4-T-Zelle dargestellt. Ruhende, naive T-Zellen exprimieren L-Selektin, mit dessen Hilfe sie zu den Lymphknoten gelangen, aber relativ wenige andere Adhäsionsmoleküle wie CD2 und LFA-1. Nach der Aktivierung wird L-Selektin nicht mehr exprimiert, stattdessen wird die Expression von Liganden für P-und E-Selektine ausgelöst (etwa PSGL-1), sodass die aktivierten T-Zellen in Entzündungsherden an den P-und E-Selektinen auf Endothelien entlangrollen können. Es werden auch größere Mengen des Integrins LFA-1 produziert, das aktiviert wird, seine Liganden ICAM-1 und ICAM-2 zu binden. Das neu exprimierte Integrin VLA-4 ermöglicht den T-Zellen, an entzündeten Gefäßendothelien anzuhalten, sodass aktivierte T-Zellen an Stellen, an denen sie mit großer Wahrscheinlichkeit auf eine Infektion treffen, in das periphere Gewebe einwandern. Aktivierte T-Zellen zeigen an ihrer Oberfläche eine höhere Dichte des Adhäsionsmoleküls CD2, wodurch die Wechselwirkung zwischen der aktivierten T-Zelle und potenziellen Zielzellen verstärkt wird, und außerdem eine höhere Dichte des Adhäsionsmoleküls CD44. Durch alternatives Spleißen des RNA-Transkripts vom CD45-Gen verändert sich die Isoform des CD45-Moleküls, das von aktivierten Zellen exprimiert wird. Dadurch exprimieren die aktivierten T-Zellen nun die CD45RO-Isoform, die sich mit dem T-Zell-Rezeptor und CD4 verbindet. Aufgrund dieser Veränderung spricht die T-Zelle eher auf eine Stimulation durch geringe Konzentrationen an Peptid:MHC-Komplexen an. Der Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 1 (S1PR1) wird von ruhenden naiven T-Zellen exprimiert, sodass die Zellen, die nicht aktiviert werden, die Lymphgewebe verlassen können (7 Abb. 9.11). Nach der Aktivierung wird die Expression des S1PR mehrere Tage lang abgeschaltet, sodass die T-Zellen das Lymphgewebe während der Phase der Proliferation und Differenzierung nicht verlassen können. Danach setzt die Expression von S1PR wieder ein und die Effektorzellen treten aus dem Lymphgewebe aus 9.2 Das Priming von naiven T-Zellen durch dendritische Zellen, die von Krankheitserregern aktiviert wurden

CTLs, bezeichnet); sie töten ihre Zielzellen ab (7 Abb. 9.28). Cytotoxische CD8-T-Zellen sind von großer Bedeutung für die Bekämpfung von intrazellulären Krankheitserregern, besonders für Viren. Virusinfizierte Zellen präsentieren an ihrer Oberfläche Fragmente der Virusproteine in Form von Peptid:MHC-Klasse-I-Komplexen, wie von den cytotoxischen T-Lymphocyten erkannt werden.

Wahrscheinlich weil die Effektoraktivitäten der CD8-T-Zellen so destruktiv wirken, benötigen diese Zellen eine höhere costimulierende Aktivität als naive CD4-T-Zellen, um tatsächlich zu aktivierten Effektorzellen zu werden. Das ist auf zwei Weisen möglich. Die einfachste Form ist die Aktivierung durch dendritische Zellen, die eine starke eigene costimulierende Aktivität besitzen. Bei einigen Virusinfektionen werden dendritische Zellen ausreichend aktiviert, um CD8-T-Zellen ohne Unterstützung durch CD4-T-Zellen direkt anzuregen, IL-2 zu produzieren, das für die Differenzierung der CD8-T-Zellen zu cytotoxischen Effektorzellen notwendig ist. Diese Eigenschaft nutzt man aus, um cytotoxische T-Zell-Reaktionen gegen Tumoren zu erzeugen (Kap. 16).

Bei der Mehrzahl der Virusinfektionen erfordert die Aktivierung von CD8-T-Zellen eine zusätzliche Unterstützung, die von CD4-T-Effektorzellen ausgeht. CD4-T-Zellen, die verwandte Antigene auf derselben antigenpräsentierenden Zelle erkennen, können die Aktivierung der naiven CD8-T-Zellen verstärken, indem sie die antigenpräsentierende Zelle zusätzlich aktivieren (7 Abb. 9.29). B7, das von der dendritischen Zelle exprimiert wird, aktiviert die CD4-T-Zellen zuerst, IL-2 und den CD40-Liganden zu exprimieren (Abschn. 9.2.3 und 9.2.4). Der CD40-Ligand bindet an CD40 auf der dendritischen Zelle, sodass ein zusätzliches Signal entsteht, das die Expression von B7 und 4-1BBL auf der dendritischen Zelle erhöht. Dies wiederum liefert eine zusätzliche Costimulation für die naive CD8-T-Zelle. Das von aktivierten CD4-T-Zellen produzierte IL-2 trägt ebenfalls zur Differenzierung der CD8-T-Zellen bei. 

Die T H 1-, T H 2-und T H 17-Zellen werden von verschiedenen Gruppen von Pathogenen angeregt und man definiert sie aufgrund der unterschiedlichen Cytokine, die die Zellen jeweils freisetzen (7 Abb. 9.30). Diese Subpopulationen wirken mit verschiedenen angeborenen Zelltypen der myelomonocytischen Linie und mit angeborenen Lymphocyten (innate lymphoid cells, ILCs) zusammen. Dabei bilden sie integrierte "Immunmodule", die für die Beseitigung verschiedener Gruppen von Pathogenen spezialisiert sind ( Abb. 9.30 Untergruppen von CD4TEffektorzellen sind darauf spezialisiert, unterschiedliche Zielzellen bei der Bekämpfung verschiedener Arten von Krankheitserregern zu unterstützen. Anders als die CD8-T-Zellen, die infizierte Zielzellen direkt angreifen, verstärken CD4-T-Zellen normalerweise die Effektorfunktionen anderer Zellen, die Pathogene bekämpfen. Dabei handelt es sich entweder um Zellen des angeborenen Immunsystems oder, etwa bei den T FH -Zellen, um antigenspezifische B-Zellen. T H 1-Zellen (erste Spalte) produzieren Cytokine, beispielsweise IFN-γ, die Makrophagen aktivieren, sodass sie intrazelluläre Mikroorganismen wirksamer zerstören können. T H 2-Zellen (zweite Spalte) produzieren Cytokine, die eosinophile Zellen (IL-5) sowie Mastzellen und basophile Zellen (IL-4) anlocken und aktivieren, und sie synthetisieren Cytokine, die die Immunität an mucosalen Barrieren verstärken (IL-13), sodass Helminthen besser beseitigt werden. TH17-Zellen (dritte Spalte) sezernieren Cytokine der IL-17-Familie, die lokale Epithel-und Stromazellen anregen, Chemokine zu erzeugen, die neutrophile Zellen an Infektionsherde dirigieren. TH17-Zellen produzieren auch IL-22, das zusammen mit IL-17 Epithelzellen an den Barrieren aktivieren kann, antimikrobielle Peptide freizusetzen, die Bakterien abtöten. TFH-Zellen (vierte Spalte) interagieren spezifisch über die gekoppelte Erkennung von Antigenen mit naiven B-Zellen und wandern in die B-Zell-Follikel, wo sie die Keimzentrumsreaktionen fördern. TFH-Zellen produzieren Cytokine, die für andere Subpopulationen charakteristisch sind, und wirken bei Typ-1-, Typ-2-und Typ-3-Reaktionen mit, die gegen verschiedene Arten von Krankheitserregern gerichtet sind. TFH-Zellen, die IFN-γ erzeugen, aktivieren B-Zellen, bei Typ-1-Reaktionen stark opsonisierende Antikörper hervorzubringen, die zu bestimmten IgG-Unterklassen gehören (IgG1 und IgG3 beim Menschen sowie deren Homologe IgG2a und IgG2b bei der Maus). Die IL-4-produzieren T FH -Zellen veranlassen B-Zellen, sich zu differenzieren und das Immunglobulin IgE zu exprimierenden, das wiederum der "Bewaffnung" von Mastzellen dient, damit diese bei Typ-2-Reaktionen ihre Granula freisetzen. TFH-Zellen, die IL-17 produzieren, sind anscheinend für die Erzeugung opsonisierender Antikörper von Bedeutung, die im Zusammenhang mit der Typ-3/ TH17-Immunität gegen extrazelluläre Krankheitserreger gerichtet sind. Die regulatorischen T-Zellen (rechte Spalte) unterdrücken allgemein die Aktivitäten der T-Zellen und der angeborenen Zellen und tragen dazu bei, während der Immunantworten die Entwicklung einer Autoimmunität zu verhindern

die von T H 17-Zellen produziert werden, beispielsweise IL-17 und IL-22, sind auch für die Aktivierung der barrierebildenden Epithelzellen im Verdauungstrakt, in den Atemwegen und im Urogenitaltrakt sowie in der Haut von Bedeutung. Die Epithelzellen werden angeregt, antimikrobielle Peptide zu produzieren, um einem Eindringen von Mikroorganismen widerstehen zu können.

Beseitigung der meisten Arten von Krankheitserregern bei, indem sie in ihrer spezifischen Funktion die B-Zellen dabei unterstützen, Keimzentrumsreaktionen in Gang zu setzenunabhängig vom Typ der Immunreaktion, mit der sie in Zusammenhang stehen. T FH -Zellen werden also im Zusammenhang mit Typ-1-, Typ-2-oder Typ-3-Reaktionen angeregt, bei denen sie für die Entwicklung unterschiedlicher Muster von Isotypwechseln eine zentrale Bedeutung besitzen. T FH -Zellen lassen sich vor allem an der Expression bestimmter Marker erkennen, etwa CXCR5 und PD-1; außerdem sind sie in den Lymphfollikeln lokalisiert.

Vor Entdeckung der T FH -Zellen war die Funktion der Untergruppen der CD4-T-Effektorzellen in Bezug auf die Unterstützung der B-Zellen umstritten. Man hat zwar ursprünglich angenommen, dass es sich um die T H 2-Zellen handelt, aber heute geht man davon aus, dass die T FH -Zellen, nicht jedoch die T H 1-, T H 2-oder T H 17-Zellen, die primären T-Effektorzellen sind, die die B-Zellen in den Lymphfollikeln dabei unterstützen, hochaffine Antikörper zu produzieren. Die T FH -Zellen entwickeln sich jedoch als Bestandteil von Typ-1-, Typ-2-oder Typ-3-Reaktionen und sie produzieren einige zelllinienbestimmende Cytokine gemeinsam mit den T H 1-, T H 2-und T H 17-Zellen, wodurch die Differenzierung der naiven B-Zellen zu alternativen Mustern der Isotypwechsel vorangebracht wird. Damit lässt sich erklären, wie im Verlauf einer Infektion B-Zellen Unterstützung erhalten, aufgrund von "T H 2"-Cytokinen zur Produktion von IgE oder durch "T H 1"-Cytokine zu anderen Isotypen wie etwa IgG2a zu wechseln. Die entwicklungsphysiologische Beziehung zwischen den T FH -Zellen und den übrigen CD4-T-Subpopulationen wird zwar noch untersucht, aber die T FH -Zellen bilden anscheinend eine eigene Linie von T-Effektorzellen, die in den Lymphgeweben bleiben und darauf spezialisiert sind, B-Zellen zu unterstützen. Wir werden uns in Kap. 10 und 11 noch genauer mit den Helferfunktionen der T FH -Zellen beschäftigen.

Alle bis hier beschriebenen T-Effektorzellen fungieren als Aktivatoren ihrer Zielzellen, die durch die Aktivierung dazu beitragen können, die Bakterien aus dem Körper zu entfernen. Andere CD4-T-Zellen, die in der Peripherie vorkommen, besitzen verschiedene Funktionen. Man bezeichnet sie als regulatorische T-Zellen (T reg -Zellen), da ihre Funktion darin besteht, T-Zell-Antworten zu unterdrücken und nicht zu aktivieren. Die T reg -Zellen wirken also an der Begrenzung von Immunantworten und der Verhinderung von Autoimmunität mit. Zurzeit kennt man zwei Hauptgruppen von regulatorischen T-Zellen. Die eine Gruppe wird bereits im Thymus für ihre regulatorische Funktion vorgeprägt, man bezeichnet sie als natürliche oder aus dem Thymus abgeleitete T reg -Zellen (nT reg -beziehungsweise tT reg -Zellen; Abschn. 8.3.8). Die andere Untergruppe der T reg -Zellen differenziert sich in der Peripherie unter bestimmten äußeren Bedingungen aus naiven CD4-T-Zellen. Diese Gruppe bezeichnet man als induzierte oder in der Peripherie abgeleitete T reg -Zellen (iT reg -beziehungsweise pT reg -Zellen). Diese Zelltypen werden in Abschn. 9.2.10 besprochen. Abb. 9.31 Cytokine sind die grundlegenden Determinanten für die alternativen Entwicklungs wege der Effektordifferenzierung bei den CD4TZellen. Antigenpräsentierende Zellen, hauptsächlich dendritische Zellen, aber auch andere angeborene Immunzellen, können verschiedene Cytokine erzeugen, die die Entwicklung der naiven CD4-T-Zellen in die einzelnen Subpopulationen auslösen. Die äußeren Bedingungen, etwa der Kontakt mit verschiedenen Pathogenen, legt fest, welche Cytokine die angeborenen Sensorzellen produzieren. Die TH1-Zellen differenzieren sich als Reaktion auf sequenzielle Signale von IFN-γ und IL-12. T H 2-Zellen hingegen differenzieren sich als Reaktion auf IL-4. IL-6, das von dendritischen Zellen produziert wird, induziert zusammen mit dem transformierenden Wachstumsfaktor β (TGF-β) die Differenzierung der TH17-Zellen, die die Expression des IL-23-Rezeptors steigern und dadurch auf IL-23 reagieren können. Die T FH -Zellen benötigen für ihre Entwicklung ebenfalls IL-6, wobei zurzeit noch unklar ist, welche zusätzlichen Signale die Differenzierung der naiven Vorläuferzellen herbeiführen. Wenn keine Krankheitserreger vorhanden sind, wird die Entwicklung der induzierten Treg-Zellen durch das Auftreten von TGF-β und IL-12 sowie das Fehlen von IL-6 begünstigt

Komponente des Rezeptors, IL-12Rβ1, wird bereits auf den naiven T-Zellen exprimiert).

Diese T-Zellen sind nun vorgeprägt, sich zu T H 1-Zellen zu entwickeln. Sie können durch IL-12, das dendritische Zellen und Makrophagen produzieren, zusätzlich aktiviert werden, was zur Induktion von STAT4-Signalen führt. STAT4 steigert noch die Expression von T-bet und schließt die T H 1-"Progammierung" ab. Aufgrund der zentralen Bedeutung von T-bet für die Entwicklung der T H 1-Zellen, bezeichnet man den Transkriptionsfaktor manchmal auch als "Master-Regulator" der T H 1-Zell-Differenzierung.

Für die Entwicklung der T H 2-Zellen ist IL-4 erforderlich. Wenn eine antigenaktivierte naive T-Zelle mit IL-4 in Kontakt kommt, aktiviert der Rezeptor den Transkriptionsfaktor STAT6, der die Expression des Transkriptionsfaktors GATA3 stimuliert. Dieser ist ein starker Aktivator der Gene für verschiedene Cytokine, die von T H 2-Zellen produziert werden, beispielsweise IL-4 und IL-13. GATA3 induziert auch seine eigene Expression und stabilisiert dadurch die T H 2-Differenzierung über eine zelleigene positive Rückkopplung. Die ursprüngliche Quelle von IL-4, die die T H 2-Reaktion auslöst, ist seit Langem umstritten. Infrage kommen eosinophile und basophile Zellen sowie Mastzellen, da sie alle IL-4 in großen Mengen produzieren können, wenn sie durch Chitin aktiviert werden. Dieses Polysaccharid, das T H 2-Reaktionen hervorruft, kommt bei parasitischen Helminthen vor, außerdem bei Insekten und Crustaceen. Wenn man Mäuse mit Chitin behandelt, werden eosinophile und basophile Zellen in die Gewebe geleitet und zur Produktion von IL-4 aktiviert. Beim Menschen können Gruppe-2-ILC-Zellen (ILC2) ebenfalls IL-4 produzieren. Das deutet darauf hin, dass diese Zellen möglicherweise zur T H 2-Differenzierung beitragen, wobei dafür bis jetzt der Beweis fehlt. Zweifellos gibt es mehrere angeborene Immunzelltypen, die IL-4 für die T H 2-Entwicklung erzeugen könnten. Der zelluläre Ursprung von IL-4 könnte auch abhängig vom auslösenden Antigen unterschiedlich sein. Ähnlich der positiven Rückkopplung der Entwicklung der T H 1-Zellen durch IFN-γ, das von aktivierten T H 1-Zellen produziert wird, könnte auch das von aktivierten T H 2-Zellen gebildete IL-4 die Entwicklung der T H 2-Zellen aus naiven T-Zell-Vorläufern verstärken. Abb. 9.32 Die Aktivitäten verschiedener Transkriptionsfaktoren der STATFamilie werden unmittelbar von Cytokinen ausgelöst, die die Entwicklung der CD4TZellen bestimmen. Außer TGF-β, das sowohl bei der TH17-als auch bei der iT reg -Entwicklung beteiligt ist, aktiviert jedes der Cytokine, die die Entwicklung der verschiedenen Effektorzellen festlegen, unterschiedliche Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie. Die Differenzierung der TH1-Zellen hängt von der aufeinanderfolgenden Aktivierung von STAT1 und STAT4 ab, indem IFN-γ und IL-12 an ihre jeweiligen Rezeptoren auf antigenaktivierten naiven CD4-T-Zellen binden. Beide STAT-Faktoren sind an der Induktion der Expression von T-bet beteiligt. Dieser Transkriptionsfaktor wirkt dann mit den STAT-Faktoren zusammen, um das Differenzierungsprogramm der TH1-Zellen in Gang zu setzen. Die Differenzierung der T H 2-Zellen hängt von der STAT6-Aktivierung ab, die der Signalgebung durch IL-4-Rezeptoren nachgeschaltet ist. STAT6 verstärkt die Expression von GATA3. Dieser Transkriptionsfaktor wirkt wiederum mit STAT6 zusammen, um das Differenzierungsprogramm der TH2-Zellen in Gang zu setzen. IL-6 aktiviert den Transkriptionsfaktor STAT3, der im Zusammenspiel mit TGF-β an der Induktion der RORγt-Expression und der T H 17-Differenzierung beteiligt ist. IL-23 ist später in der T H 17-Differenzierung aktiv und aktiviert ebenfalls STAT3. Dadurch wird das T H 17-Programm aufrechterhalten und verstärkt. Das Differenzierungsprogramm der T FH -Zellen, für das die STAT-Faktoren verantwortlich sind, ist noch nicht vollständig bekannt, wobei die STAT3-Aktivitäten, die vor der Bcl-6-Expression stattfinden, essenziell sind. Die Aktivierung von STAT5 durch IL-2 ist für die Differenzierung iTreg-Zellen von Bedeutung und ist der FoxP3-Expression vorgeschaltet 9.2 Das Priming von naiven T-Zellen durch dendritische Zellen, die von Krankheitserregern aktiviert wurden T H 17-Zellen entstehen, wenn die Cytokine IL-6 und TGF-β (transformierender Wachstumsfaktor-β) während der Aktivierung naiver CD4-T-Zellen (7 Abb. 9.31 und 7 Abb. 9.32) vorherrschend sind. Für die Entwicklung der T H 17-Zellen ist die Aktivität des Transkriptionsfaktors STAT3 erforderlich, der durch IL-6-Signale aktiviert wird. Sich entwickelnde T H 17-Zellen exprimieren den Rezeptor für das Cytokin IL-23, nicht jedoch den IL-12-Rezeptor, der für T H 1-Zellen charakteristisch ist. Für die Vermehrung und die weitere Entwicklung der T H 17-Effektorzellen ist anscheinend IL-23 notwendig, ähnlich wie IL-12 für wirksame T H 1-Reaktionen (7 Abb. 9.31 und 7 Abb. 9.32). Der prägende Transkriptionsfaktor (oder Masterregulator) für die Differenzierung der T H 17-Zellen ist RORγt, ein nucleärer Hormonrezeptor, der für die Stabilisierung der Entwicklung der T H 17-Zellen von entscheidender Bedeutung ist. IL-6 und TGF-β, die für die Differenzierung der T H 17-Zellen notwendig sind, werden primär von angeborenen Immunzellen erzeugt, die durch mikrobielle Produkte aktiviert wurden. Anders als T H 1-und T H 2-Zellen induzieren die T H 17-Zellen anscheinend die weitere Entwicklung von T H 17-Zellen aus naiven CD4-T-Zellen nicht direkt über eine positive Rückkopplung, da sie IL-6 nicht produzieren. IL-17, das die T H 17-Zellen erzeugen, erhöht aber anscheinend die IL-6-Produktion der angeborenen Immunzellen und bildet einen indirekten Mechanismus, um die T H 17-Differenzierung aus naiven Vorläuferzellen voranzubringen.

Induzierte regulatorische T reg -Zellen (iT reg -Zellen) unterscheiden sich von den nT reg -Zellen dadurch, dass sie sich nach der Antigenerkennung in den sekundären lymphatischen Geweben und nicht im Thymus entwickeln. Sie entwickeln sich, wenn naive T-Zellen in Gegenwart des Cytokins TGF-β aktiviert werden, IL-6 und andere proinflammatorische Cytokine jedoch nicht vorhanden sind. Ob die zusätzlichen Signale von TGF-β zur Entwicklung von immunsuppressiven T reg -oder T H 17-Zellen führen, die wiederum Entzündungen und die Entwicklung der Immunität fördern, hängt also davon ab, ob IL-6 vorhanden ist oder Die Balance zwischen den iTreg-Zellen, die Entzündungsreaktionen gegen die Mikroflora unterdrücken, und den TH17-Zellen, die den Körper schützende Entzündungsreaktionen fördern, wird von dem Gleichgewicht bestimmt, das zwischen der Produktion des Vitamin-A-Metaboliten all-trans-Retinsäure (at-RA) und der Produktion des proinflammatorischen Cytokins IL-6 durch die mucosalen dendritischen Zellen besteht. Durch diese Anpassung werden nachteilige Entzündungsreaktionen gemildert, die sich gegen die Mikroflora richten können, während die Fähigkeit, eine den Körper schützende Immunantwort zu entwickeln, erhalten bleibt, falls die mucosale Barriere doch einmal überwunden wird. Unter homöostatischen Bedingungen werden Antigene, die aus der Mikroflora stammen, von einer spezialisierten Subpopulation residenter dendritischer Zellen präsentiert, die at-RA, aber nicht IL-6 produzieren. Wenn jedoch Antigene im Zusammenhang mit TLR-stimulierenden Signalen erkannt werden, wird die at-RA-Produktion zugunsten von IL-6 unterdrückt, was die Entwicklung der TH17-Zellen fördert nicht (7 Abb. 9.33). Die Erzeugung von IL-6 durch angeborene Immunzellen wird über das Auftreten oder Nichtauftreten von Pathogenen reguliert, wobei die Produkte der Krankheitserreger die IL-6-Produktion stimulieren. Wenn keine Pathogene vorhanden sind, wird nur wenig IL-6 erzeugt, was die Differenzierung der immunsuppressiven T reg -Zellen begünstigt, sodass unpassende Immunantworten verhindert werden. Die iT reg -Zellen sind wie die nT reg -Zellen durch die Expression des Transkriptionsfaktors FoxP3 und des Zelloberflächenproteins CD25 gekennzeichnet und ihre Funktion ist zu der der nT reg -Zellen äquivalent. Sowohl iT reg -als auch die nT reg -Zellen selbst können TGF-β und IL-10 produzieren, die beide inhibitorisch auf Immunantworten und Entzündungen wirken und diese unterdrücken; möglicherweise unterstützen sie auch die weitere Differenzierung der iT reg -Zellen.

Die T FH -Zellen konnten anders als die übrigen oben beschriebenen Subpopulationen in vitro nicht adäquat vermehrt werden, sodass noch unklar ist, was sie für ihre Differenzierung benötigen. Anscheinend ist IL-6 für die Entwicklung der T FH -Zellen von Bedeutung, aber über die Kontrolle dieser Subpopulation ist noch wenig bekannt. Ein für die Entwicklung der T FH -Zellen bedeutsamer Transkriptionsfaktor ist Bcl-6; er ist für die Expression von CXCR5, den Rezeptor des Cytokins CXCL13 notwendig, das von den Stromazellen in den B-Zell-Follikeln produziert wird. CXCR5 ist für die Lokalisierung der T FH -Zellen in den Follikeln essenziell und wird von anderen Subpopulationen der T-Effektorzellen nicht gebildet. Die T FH -Zellen exprimieren auch ICOS, dessen Ligand von B-Zellen in großer Menge produziert wird. ICOS ist anscheinend für die Helferfunktion der T FH -Zellen von entscheidender Bedeutung, da Mäuse, denen ICOS fehlt, einen schweren Defekt der T-Zell-abhängigen Antikörperantworten aufweisen. T FH -Zellen produzieren neben geringen Mengen von Cytokinen, die für die Subpopulationen der T-Effektorzellen charakteristisch sind (etwa IFN-γ, IL-4 oder IL-17), große Mengen an IL-21. Dieses Cytokin unterstützt die Proliferation und Differenzierung der B-Zellen zu antikörperproduzierenden Plasmazellen.

Die verschiedenen Subpopulationen der CD4-T-Effektorzellen besitzen jeweils sehr unterschiedliche Funktionen. Damit eine Immunantwort die verschiedenen Arten von Krankheitserregern wirksam unter Kontrolle bringen kann, muss sich eine koordinierte Effektorreaktion entwickeln, die von einer dieser Subpopulationen dominiert wird. Ein grundlegender Mechanismus, um das zu erreichen, besteht in den unterschiedlichen Kombinationen der Cytokine, die von den einzelnen Untergruppen hervorgebracht werden. Wichtig ist dabei, dass einige dieser Cytokine sowohl an positiven als auch bei negativen Rückkopplungsschleifen beteiligt sind. Diese Rückkopplungsschleifen kontrollieren die Differenzierung der T-Effektorzellen aus naiven Vorläufern und bilden dadurch einen Mechanismus, der das Muster einer bestimmten Effektorreaktion fördern kann, während die übrigen unterdrückt werden. So hemmen beispielsweise sowohl IFN-γ (produziert von den T H 1-Zellen) als auch IL-4 (produziert von den T H 2-Zellen) wirksam die Entwicklung der T H 17-Zellen, während die Entwicklung der T H 1-beziehungsweise T H 2-Zellen unterstützt wird (7 Abb. 9.34). Eine ähnliche Kreuzregulation besteht zwischen den T H 1-und T H 2-Zellen. IL-4 wird von T H 2-Zellen erzeugt und hemmt die Entwicklung der T H 1-Zellen effektiv. Andererseits kann IFN-γ, ein Produkt der T H 1-Zellen, die Proliferation der T H 2-Zellen unterdrücken (7 Abb. 9.34). TGF-β wird von den T reg -Zellen produziert und hemmt die Entwicklung sowohl der T H 1-Zellen als auch der T H 2-Zellen. Auf diese Weise verstärken die Cytokine, die von den T-Effektorzellen erzeugt werden, deren eigene Differenzierung aus den naiven Vorläuferzellen.

T H 1-Zellen produzieren reichliche Mengen an IFN-γ, sobald sie ein Antigen auf einer Zielzelle erkennen, und verstärken so das Signal für die Differenzierung weiterer T H 1-Zellen über eine positive Rückkopplungsschleife. Auf diese Weise löst die Erkennung einer bestimmten Art von Pathogen durch das angeborene Immunsystem eine Kettenreaktion aus, welche die angeborene Immunantwort mit der adaptiven Reaktion koppelt, die wiederum

die eine schützende Wirkung besitzen, indem sie infizierte Makrophagen aktivieren, L. major abzutöten. Bei BALB/c-Mäusen, die mit L. major infiziert werden, sind jedoch die CD4-T-Zellen nicht in der Lage, sich zu T H 1-Zellen zu differenzieren; sie entwickeln sich stattdessen zu T H 2-Zellen, die Makrophagen nicht aktivieren können, das Wachstum von Leishmania zu verhindern. Die Ursache für diesen Unterschied liegt anscheinend darin, dass eine Population von T-Gedächtniszellen, die für Antigene aus dem Darm spezifisch sind, mit dem Antigen LACK (Leishmania analog of the receptors of activated C kinase) kreuzreagieren, das von den Leishmania-Parasiten synthetisiert wird. Diese Gedächtniszellen kommen in beiden Mäusestämmen vor, produzieren aber aus unbekannten Gründen in den BALB/c-Mäusen, nicht jedoch in den C57BL/6-Mäusen, IL-4. Bei den BALB/c-Mäusen veranlasst die geringe Menge an IL-4, die von diesen Gedächtniszellen während einer Leishmania-Infektion freigesetzt wird, neue Leishmania-spezifische CD4-T-Zellen, sich nicht zu T H 1-, sondern zu T H 2-Zellen zu entwickeln, sodass die Pathogene nicht beseitigt werden und die Mäuse sterben. Die begünstigte Entwicklung der T H 2-Zellen gegenüber den T H 1-Zellen in den BALB/c-Mäusen lässt sich umkehren, wenn IL-4 in einer frühen Infektionsphase durch Anti-IL-4-Antikörper blockiert wird. Diese Behandlung ist jedoch unwirksam, wenn die Infektion bereits etwa eine Woche andauert. Das zeigt, wie wichtig die Cytokine für die frühen Weichenstellungen während der T-Zell-Entwicklung sind (7 Abb. 9.35).

Regulatorische T-Zellen sind für die Verhinderung von Autoimmunreaktionen von zentraler Bedeutung. Sie umfassen verschiedene Gruppen, die sich in ihrem entwicklungsphysiologischen Ursprung und ihren Funktionen unterscheiden. Natürliche regulatorische T-Zellen (nT reg -Zellen) entwickeln sich im Thymus (Abschn. 8.3.8); sie sind CD4-positive Zellen, die CD25 sowie in großen Mengen den L-Selektin-Rezeptor CD62L und CTLA-4 konstitutiv exprimieren. Induzierte T reg -Zellen (iT reg -Zellen) entstehen in der Peripherie aus naiven CD4-T-Zellen; auch sie exprimieren CD25 und CTLA-4 (Abschn. 9.2.7). Insgesamt machen die T reg -Zellen 5-10 % der CD4-T-Zellen im Kreislauf aus. Ein besonderes Kennzeichen beider T reg -Zell-Typen ist die Expression des Transkriptionsfaktors FoxP3, der, neben anderen Aktivitäten, die Wechselwirkung von AP-1 und NFAT mit dem Promotor des IL-2-Gens stört und so die Aktivierung der Gentranskription und damit die Produktion von IL-2 verhindert.

Natürliche T reg -Zellen entwickeln sich aus potenziell autoreaktiven T-Zellen, die die konventionellen α:β-T-Zell-Rezeptoren exprimieren und im Thymus durch die hochaffine Bindung der MHC-Moleküle mit den daran gebundenen Selbst-Peptiden selektiert werden. Bis jetzt ist nicht bekannt, ob sie für die Expression ihrer regulatorischen Funktion in der Peripherie mit den gleichen Selbst-Liganden selektiert werden wie im Thymus oder ob es sich dabei um andere Auto-oder auch Nichtautoantigene handelt. Wahrscheinlich tragen mehrere verschiedene Mechanismen zur Fähigkeit der T reg -Zellen bei, Reaktionen von anderen T-Zellen zu blockieren, aber Wechselwirkungen mit antigenpräsentierenden Zellen, die die Übermittlung aktivierender Signale behindern, sind dabei von grundlegender Bedeutung. Man nimmt an, dass der Rezeptor CTLA-4, der in großen Mengen auf der Oberfläche der natürlichen T reg -Zellen exprimiert wird, um die Bindung der B7-Moleküle konkurriert, die von antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden, sodass diese keine costimulierenden Signale an die naiven T-Zellen übermitteln können. Es besteht auch die Vorstellung, dass der von den T reg -Zellen exprimierte Rezeptor CTLA-4 die B7-Moleküle physikalisch von der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zellen entfernt, sodass diese keine costimulierende Aktivität mehr besitzen. In ähnlicher Weise ziehen die T reg -Zellen anscheinend durch ihre Expression des hochaffinen IL-2-Rezeptors CD25 die IL-2-Moleküle von den naiven T-Zellen ab, die CD25 vor ihrer vollständigen Reifung nicht exprimieren. 

Weitere Funktionen der T reg -Zellen werden durch die Produktion von immunsuppressiven Cytokinen vermittelt. TGF-β, der von den T reg -Zellen gebildet wird, kann die T-Zell-Proliferation hemmen (7 Abb. 9.34). IL-10, das von den T reg -Zellen in einer späten Phase der Immunantwort produziert wird, hemmt die Expression von MHC-Molekülen und costimulierenden Molekülen durch die antigenpräsentierenden Zellen. IL-10 hemmt zudem die Produktion von proinflammatorischen Cytokinen durch die antigenpräsentierenden Zellen, sodass die Reaktionen der T-Effektorzellen begrenzt werden. So blockiert beispielsweise IL-10 die Produktion von IL-12 und IL-23 durch die antigenpräsentierenden Zellen und beeinträchtigt damit deren Fähigkeit, die Differenzierung und Stabilisierung der T H 1-beziehungsweise T H 17-Zellen zu unterstützen. Die entscheidende Funktion der T reg -Zellen für die Immunregulation zeigt sich bei verschiedenen Autoimmunsyndromen (Kap. 15), die durch einen Defekt einzelner Komponenten der T reg -Zell-Funktion entstehen.

Die induzierten T reg -Zellen differenzieren sich zwar in den sekundären lymphatischen Geweben, nachdem sie den Thymus verlassen haben, exprimieren aber FoxP3 und besitzen auch sonst größtenteils die phänotypischen und funktionellen Eigenschaften der natürlichen T reg -Zellen. Eine Hauptfunktion der iT reg -Zellen besteht darin, entzündliche Immunantworten auf die kommensale Mikroflora zu verhindern, insbesondere gegen Mikroorganismen, die etwa in den mucosalen Geweben des Darms vorkommen. Hier sind anscheinend die iT reg -Zellen die vorherrschende Quelle für IL-10. Wenn IL-10 fehlt, kommt es zu einer entzündlichen Darmerkrankung, die durch das Immunsystem hervorgerufen wird und von chronischen Reaktionen auf Antigene der Mikroflora im Darm gekennzeichnet ist (siehe auch Abschn. 15.3.6). Wie wir in Kap. 12 noch genauer besprechen werden, wird die Differenzierung der induzierten T reg -Zellen im Darm durch das Auftreten antigenpräsentierender Zellen, die Retinsäure produzieren, begünstigt. Retinsäure ist ein Derivat von Vitamin A und wird von dendritischen Zellen des Darms gebildet. Retinsäure induziert zusammen mit TGF-β die Differenzierung der T reg -Zellen, während die Differenzierung der T H 17-Zellen unterdrückt wird (7 Abb. 9.33). Das antagonistische Gleichgewicht zwischen Retinsäure und IL-6 reguliert daher in den mucosaassoziierten lymphatischen Geweben des Darms die Differenzierung der T reg -beziehungsweise T H 17-Zellen.

Man hat auch CD4-T-Zellen entdeckt, die FoxP3 nicht exprimieren, aber immunsuppressive Cytokine produzieren, die für T reg -Zellen charakteristisch sind. Eine solche Population sind die T R 1-Zellen, die vor allem durch ihre Produktion von IL-10 und das Fehlen von FoxP3 gekennzeichnet sind. Es hat sich jedoch inzwischen herausgestellt, dass viele verschiedene Zellen, darunter auch T H 1-, T H 2-, T H 17-und B-Zellen, unter bestimmten Bedingungen IL-10 produzieren können, etwa bei chronischen Reaktionen auf persistierende Antigene. Deshalb ist unklar, ob die T R 1-Zellen überhaupt eine eigene Untergruppe der T-Zellen bilden, und wenn das der Fall ist, ob sie für die Immunregulation eine bestimmte Funktion besitzen.

Der entscheidende erste Schritt bei der erworbenen Immunität ist die Aktivierung naiver antigenspezifischer T-Zellen ( 

Bei allen Effektorfunktionen der T-Zellen kommt es zu einer Wechselwirkung einer T-Effektorzelle mit einer Zielzelle, die ein spezifisches Antigen präsentiert. Die von den T-Zellen exprimierten Effektorproteine, seien sie an die Zelle gebunden (wie CD40L) oder von ihr freigesetzt (wie Cytokine), sind völlig auf die Zielzelle ausgerichtet. Die zugrunde liegenden Mechanismen werden durch die spezifische Antigenerkennung ausgelöst und sind bei allen Typen von Effektorzellen vorhanden. Die Effektorwirkung hängt hingegen davon ab, welche Art von T-Effektorzellen aktiviert wird. 

TNF-α und LT-α, TNFR1 und TNFR2, bilden Homotrimere, wenn sie an ihre Liganden gebunden sind. Die Trimerstruktur ist für alle Mitglieder der TNF-Familie charakteristisch und die von den Liganden induzierte Trimerbildung ihrer Rezeptoren ist anscheinend der entscheidende Vorgang beim Auslösen der Signale.

Der Fas-und der CD40-Ligand binden auf Zielzellen an die Transmembranproteine Fas (CD95) beziehungsweise CD40. Fas enthält im cytoplasmatischen Schwanz eine Todesdomäne und die Bindung von Fas durch den Fas-Liganden löst in der Fas-tragenden Zelle die Apoptose aus (7 Abb. 11.22). Andere Vertreter der TNFR-Familie, darunter auch TNFR1, besitzen ebenfalls Todesdomänen und können auch die Apoptose auslösen. TNF-α und LT-α sind also Auslöser des programmierten Zelltods, indem sie an TNFR1 binden.

Der CD40-Ligand ist für die Effektorfunktion der CD4-T-Zellen von besonderer Bedeutung. Er wird auf T H 1-, T H 2-, T H 17-und T FH -Zellen induziert und vermittelt über CD40 aktivierende Signale an B-Zellen und angeborene Immunzellen. Das cytoplasmatische Ende von CD40 enthält keine Todesdomäne. Es ist vielmehr an nachgeschaltete Proteine gekoppelt, die als TRAFs (TNF-Rezeptor-assoziierte Faktoren) bezeichnet werden. CD40 ist an der Aktivierung von Makrophagen und B-Zellen beteiligt. Bindet ein CD40-Molekül an seinen Liganden auf B-Zellen, werden das Wachstum und der Isotypwechsel gefördert. Erfolgt die Bindung dagegen auf Makrophagen, werden diese dazu gebracht, größere Mengen an proinflammatorischen Cytokinen (beispielsweise TNF-α) zu sezernieren und auf viel geringere IFN-γ-Konzentrationen anzusprechen. Wird der CD40-Ligand in nicht ausreichender Menge exprimiert, führt dies zu einer Immunschwäche, wie wir in Kap. 13 erfahren werden.

Wechselwirkungen zwischen T-Effektorzellen und ihren Zielzellen beginnen mit einem vorübergehenden antigenunspezifischen Kontakt. T-Zell-Effektorfunktionen werden nur dann ausgelöst, wenn der Rezeptor einer T-Effektorzelle auf der Oberfläche der Zielzelle Peptid:MHC-Komplexe erkennt. Daraufhin bindet die T-Effektorzelle fester an die antigentragende Zielzelle und setzt ihre Effektormoleküle direkt an der Kontaktstelle frei, was zur Aktivierung oder zum Tod der Zielzelle führt. Welche immunologischen Folgen die Antigenerkennung durch eine T-Effektorzelle hat, hängt vor allem davon ab, welche Effektormoleküle diese nach der Bindung an eine spezifische Zielzelle synthetisiert. Cytotoxische CD8-T-Zellen speichern in speziellen cytotoxischen Granula fertige Cytotoxine, die genau an der Stelle freigesetzt werden, die mit der infizierten Zielzelle in Kontakt steht. Diese wird dadurch getötet, ohne dass nahe gelegene nichtinfizierte Zellen getötet werden. Cytokine sowie Mitglieder der TNF-Familie der membranassoziierten Effektorproteine werden von den meisten Arten von T-Effektorzellen neu synthetisiert. Die membranständigen Effektormoleküle können Signale nur an solche Zellen senden, die mit ihnen eine Wechselwirkung eingehen und den richtigen Rezeptor besitzen. Lösliche Cytokine können dagegen auf Cytokinrezeptoren einwirken, die von einer benachbarten Zielzelle oder auf weiter entfernten Zellen exprimiert werden. Insgesamt beruhen die meisten Effektorfunktionen von T-Zellen auf der Wirkung von Cytokinen und membrangebundenen Effektormolekülen über deren spezifische Rezeptoren sowie auf der Wirkung von Cytotoxinen, die von CD8-Zellen freigesetzt werden.

Alle Viren sowie einige Bakterien vermehren sich im Cytoplasma infizierter Zellen. Ein Virus ist tatsächlich ein äußerst raffinierter Parasit, der sich, weil er keinen eigenen Biosynthese-oder Stoffwechselapparat besitzt, nur in Zellen replizieren kann. Das Virus ist zwar gegenüber einer Beseitigung durch Antikörper empfindlich, bevor es in eine Zelle eindringt, aber sobald das gelungen ist, können Antikörper diesen Krankheitserregern nichts mehr anhaben. Die Viren können dann nur noch dadurch eliminiert werden, indem die infizierten Zellen, in denen sie sich vermehren, zerstört oder verändert werden. Diese Funktion bei der Wirtsverteidigung übernehmen zu einem großen Teil die cytotoxischen CD8-

T-Zellen, wobei T H 1-Zellen auch ein cytotoxisches Potenzial entwickeln können. Wie wichtig sie dafür sind, solche Infektionen in Schach zu halten, kann man an Tieren beobachten, bei denen diese T-Zellen entfernt wurden und die daraufhin eine erhöhte Anfälligkeit für Erreger zeigen. Dies gilt auch für Mäuse oder Menschen ohne MHC-Klasse-I-Moleküle, die den CD8-T-Zellen die Antigene präsentieren. Um die befallenen Zellen zu eliminieren, ohne gesundes Gewebe zu zerstören, müssen die cytotoxischen Mechanismen der CD8-T-Zellen sowohl effektiv als auch präzise sein. 

Die Wirkung einer cytotoxischen T-Zelle beruht vor allem darauf, dass sie calciumabhängig spezielle cytotoxische Granula freisetzt, sobald sie auf der Oberfläche einer Zielzelle Antigene erkannt hat. Cytotoxische Granula entsprechen modifizierten Lysosomen, in denen mindestens drei verschiedene Gruppen cytotoxischer Effektorproteine enthalten sind, die in cytotoxischen T-Zellen spezifisch exprimiert werden: Perforin, Granzyme und Granulysin (7 Abb. 9.44). Diese Proteine werden in den cytotoxischen Granula zwar in aktiver Form gespeichert, die Bedingungen innerhalb der Granula hindern sie allerdings daran, vor ihrer Freisetzung ihre Funktion auszuüben. Perforin bildet Poren in der Plasmamembran der Zielzelle. Dadurch wird die Zielzelle direkt geschädigt und es entsteht ein Kanal, durch den der Inhalt der cytotoxischen Granula in das Cytosol der Zielzellen freigesetzt wird. Granzyme, von denen es beim Menschen fünf und bei der Maus zehn gibt, aktivieren die Apoptose, sobald sie über die durch Perforin gebildeten Poren in das Cytosol der Zielzelle gelangt sind. Granulysin, das beim Menschen exprimiert wird, jedoch nicht bei der Maus, besitzt eine antimikrobielle Aktivität und kann in hohen Konzentrationen bei Zielzellen ebenfalls die Apoptose auslösen. Die cytotoxischen Granula enthalten auch das Proteoglykan Serglycin, das als Gerüstmolekül fungiert und mit Perforin und den Granzymen einen Komplex bildet.

Perforin und Granzyme sind für das effiziente Abtöten von Zellen erforderlich. Bei cytotoxischen Zellen, die keine Granzyme exprimieren, genügt auch Perforin allein, um Zielzellen zu töten, aber dafür ist eine große Zahl von cytotoxischen Zellen erforderlich, da der Abtötungsmechanismus sehr ineffizient ist. Im Gegensatz dazu können cytotoxische T-Zellen aus Mäusen, die kein Perforin exprimieren, andere Zellen nicht töten, da der Mechanismus fehlt, der die Granzyme auf die Zielzellen überträgt. Zellen, die einen programmierten Zelltod durchlaufen, werden rasch von Phagocyten aufgenommen, die eine Veränderung der Zellmembran daran erkennen, dass nun Phosphatidylserin zugänglich ist, welches sich normalerweise nur auf der Innenseite der Membranen befindet. Nachdem der Phagocyt die Zelle aufgenommen hat, baut er sie völlig ab und zerlegt sie in kleine Moleküle. Da dies ohne costimulierende Proteine geschieht, ist die Apoptose in der Regel ein immunologisch "stummes" Ereignis: Apoptotische Zellen lösen im Allgemeinen keine Immunreaktionen aus und tragen auch nicht dazu bei. Abb. 9.45 Die cytotoxischen Granula setzen Per forin, Granzyme und Serglycin frei, die Granzyme werden in das Cytosol der Zielzelle eingeschleust und lösen die Apoptose aus. Wenn eine cytotoxische CD8-T-Zelle ihr Antigen auf einer virusinfizierten Zelle erkennt, wird der Inhalt ihrer cytotoxischen Granula gerichtet freigesetzt. Perforin und Granzyme, die mit dem Proteoglykan Serglycin einen Komplex bilden, werden zur Membran der Zielzelle gebracht (oben). Durch einen unbekannten Mechanismus steuert Perforin das Eindringen des Inhalts der Granula in das Cytosol der Zielzelle, ohne dass eine erkennbare Pore entsteht. Die eingeschleusten Granzyme wirken auf spezifische Ziele in der Zelle ein, wie die Proteine BID und Procaspase 3 (zweites Bild). Die Granzyme spalten BID direkt oder indirekt zur verkürzten Form tBID (truncated BID) und die Procaspase 3 zur aktiven Caspase 3 (drittes Bild). tBID wirkt auf Mitochondrien ein, die daraufhin Cytochrom c in das Cytosol freisetzen. Das fördert die Apoptose, indem die Bildung des Apoptosoms ausgelöst wird, das die Procaspase 9 aktiviert. Diese wiederum verstärkt noch die Aktivierung der Caspase 3. Die aktivierte Caspase 3 veranlasst ICAD, die caspaseaktivierte DNase (CAD) freizusetzen, die dann die DNA fragmentiert (unten)

Inkubiert man cytotoxische T-Zellen mit einem Gemisch aus zwei Arten von Zielzellen in gleichen Anteilen, von denen nur die eine ein spezifisches Antigen trägt, so werden nur die Zellen mit dem Antigen getötet. Die "unschuldigen Zuschauer" und die cytotoxischen T-Zellen selbst werden nicht vernichtet. Die cytotoxischen T-Zellen werden wahrscheinlich nicht beseitigt, weil die Freisetzung der cytotoxischen Moleküle stark polarisiert erfolgt. Wie wir in 7 Abb. 9.38 festgestellt haben, richten cytotoxische T-Zellen ihren Golgi-Apparat und ihr Mikrotubuliorganisationszentrum so aus, dass die Freisetzung gezielt an der Kontaktstelle mit der Zielzelle erfolgt. Die Wanderung der Granula zur Kontaktstelle erkennt man in 7 Abb. 9.46. Cytotoxische T-Zellen, die mit mehreren verschiedenen Zielzellen Kontakt haben, richten ihren Sekretionsapparat bei jeder Zelle neu aus und töten so 

eine Zelle nach der anderen. Folglich werden die cytotoxischen Mediatoren auf eine Art und Weise freigesetzt, bei der jeweils immer nur eine bestimmte Kontaktstelle attackiert wird. Die nur jeweils auf einen bestimmten Punkt ausgerichtete Wirkung der cytotoxischen CD8-T-Zellen ermöglicht es ihnen, einzelne infizierte Zellen im Gewebe zu töten, ohne größere Gewebeschäden hervorzurufen (7 Abb. 9.47). Dies ist von großer Bedeutung für Gewebe, die sich nicht oder nur in geringem Maße regenerieren können, wie die Neuronen des Nervensystems beziehungsweise die Zellen der Langerhans-Inseln.

Cytotoxische T-Zellen können ihre Zielzellen schnell eliminieren, weil sie fertige cytotoxische Proteine in einer Form speichern, die innerhalb der cytotoxischen Granula inaktiv ist. Kurz nachdem ein naiver cytotoxischer T-Zell-Vorläufer zum ersten Mal seinem spezifischen Antigen begegnet ist, synthetisiert er cytotoxische Proteine und belädt die lytischen Granula damit. Wird der T-Zell-Rezeptor von seinem Liganden gebunden, löst dies in ganz ähnlicher Weise in CD8-T-Effektorzellen eine Neusynthese von Perforin und Granzymen aus, sodass der Vorrat an lytischen Granula wieder aufgefüllt wird. So kann eine einzelne CD8-T-Zelle nacheinander zahlreiche Zielzellen vernichten.

Das Auslösen der Apoptose bei Zielzellen ist für cytotoxische CD8-T-Zellen der wichtigste Mechanismus zur Bekämpfung einer Infektion. Die meisten dieser Zellen können jedoch auch die Cytokine IFN-γ, TNF-α und LT-α freisetzen, die auf unterschiedliche Weise zur Immunabwehr beitragen. IFN-γ hemmt direkt die virale Replikation und führt dazu, dass MHC-Klasse-I-Moleküle sowie andere Moleküle verstärkt exprimiert werden, die an der Peptidbeladung der neu synthetisierten MHC-Klasse-I-Proteine von infizierten Zellen beteiligt sind. Auf diese Weise erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass infizierte Zellen als Ziele für cytotoxische Angriffe erkannt werden. IFN-γ aktiviert zudem Makrophagen und lockt sie zu Infektionsherden, wo sie als Effektorzellen oder als antigenpräsentierende Zellen fungieren. TNF-α und LT-α können zum einen zusammen mit IFN-γ bei der Aktivierung der Makrophagen durch ihre Wechselwirkung mit TNFR2 und zum anderen durch Wechselwirkung mit TNFR1, der die Apoptose auslösen kann (Abschn. 9.3.5 und 9.4.1), bei der Tötung einiger Zielzellen zusammenwirken. Die cytotoxischen CD8-T-Effektorzellen schränken so auf vielfältige Weise die Verbreitung von Pathogenen aus dem Cytosol ein. 

Stoßen naive T-Zellen in den T-Zell-Zonen der sekundären lymphatischen Gewebe auf der Oberfläche einer antigenpräsentierenden Zelle auf ein spezifisches Antigen, dann folgt eine adaptive Immunantwort. In den meisten Fällen handelt es sich bei den antigenpräsentierenden Zellen, die naive T-Zellen aktivieren und ihre klonale Expansion auslösen, um konventionelle dendritische Zellen, die die costimulierenden Moleküle B7.1 und B7.2 exprimieren. Konventionelle dendritische Zellen kommen nicht nur in den Lymphgeweben vor, sondern sie überwachen auch die Peripherie, wo sie auf Pathogene treffen, Antigene an Infektionsherden aufnehmen und von der angeborenen Immunerkennung aktiviert werden, und wandern schließlich in lokale Lymphgewebe ein. Die dendritische Zelle kann sich nun zu einem starken Aktivator naiver T-Zellen entwickeln oder sie kann das Antigen auch an andere dendritische Zellen in den peripheren lymphatischen Organen weitergeben, sodass es zu einer Kreuzpräsentation gegenüber naiven CD8-T-Zellen kommt. Plasmacytoide dendritische Zellen tragen zu schnellen Immunantworten gegen Viren bei, indem sie Typ-I-Interferone produzieren. Aktivierte T-Zellen bilden IL-2, das dann in einer frühen Phase für die Proliferation und Differenzierung der T-Zellen zu verschiedenen Typen von T-Effektorzellen von Bedeutung ist. Es gibt noch eine Reihe weiterer verschiedener Signale, die die Differenzierung zu den verschiedenen Arten von T-Effektorzellen voranbringen. Diese setzen dann ihre Mediatoren vor allem direkt auf ihre Zielzellen frei. Die T-Effektorzellen werden unabhängig von einer Costimulation durch Peptid:MHC-Komplexe angeregt, sodass sie jede beliebige infizierte Zielzelle aktivieren oder zerstören können. Cytotoxische CD8-T-Zellen töten Zielzellen, deren Cytosol mit Krankheitserregern infiziert ist, und eliminieren so die Stellen, an denen sich die Pathogene vermehren. CD4-T-Zellen können sich zu spezialisierten Effektorzellen entwickeln, die wiederum unterschiedliche Bereiche der Immunantwort stimulieren, indem sie bestimmte Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems anregen, ihre Effektorfunktionen zu verstärken: Makrophagen (T H 1), eosinophile und basophile Zellen sowie Mastzellen (T H 2), neutrophile Zellen (T H 17) oder B-Zellen (T FH ). Damit regulieren die T-Effektorzellen praktisch sämtliche bekannten Effektormechanismen der angeborenen und erworbenen Immunreaktion. Darüber hinaus werden Untergruppen von regulatorischen CD4-T-Zellen gebildet, die durch Unterdrückung von T-Zell-Reaktionen dazu beitragen, dass Immunantworten kontrolliert und begrenzt werden. 

Lymphotoxin-α 3 -Signale unterdrücken NFκB, wodurch Cytokine wie CXCL13 exprimiert werden

Lymphotoxin-α 3 bindet an TNFR1 und unterstützt die Entwicklung der zervikalen und mesenterialen Lymphknoten

Die Signale dieses Chemokins sowie ________-Signale von CCR7 lenken die T-Zellen in die zugehörige T-Zell-Zone. Andererseits ist ________ der Ligand von CXCR5; er wird sezerniert von ________ und lenkt B-Zellen in die ________. T-Zellen können auch auf CXCL13 reagieren, da eine Subpopulation der T-Zellen ________ exprimiert, die dadurch in B-Zell-Follikel einwandern können

Welche der folgenden Aussagen beschreibt Ereignisse, die notwendig sind, damit naive T-Zellen in die Lymphknoten gelangen können? A. CCR7-Signale induzieren Gα, was zu einer verringerten Affinität der Integrinbindung führt

Die erhöhte Expression des S1P-Rezeptors auf naiven T-Zellen stimuliert deren Wanderung in die Lymphknoten

Das Entlangrollen an der HEV-Wand bringt T-Zellen in Kontakt mit CCL21, wodurch LFA-1 aktiviert und die Wanderung der Zellen unterstützt wird

Das auf der HEV-Wand exprimierte MAdCAM-1 interagiert mit CD62L auf der T-Zelle und unterstützt das Einwandern in den Lymphknoten

einigen Fällen infizieren Herpes-simplex-oder Influenzaviren antigenpräsentierende Zellen aus den peripheren Geweben, die den naiven T-Zellen keine viralen Antigene präsentieren. Wie kann das Immunsystem gegen solche Krankheitserreger eine adaptive

Richtig oder falsch: Die TLR-Stimulation induziert in den dendritischen Zellen die Expression von CCR7, sodass deren Wanderung durch das Blut zu den Lymphknoten gefördert wird

Bitte zuordnen: Welche der folgenden Anzeichen für eine Aktivierung bei der Reaktion auf ein Pathogen lässt sich den konventionellen dendritischen Zellen (cDCs) zuordnen, welche den plasmacytoiden dendritischen Zellen (pDCs)? A. Produktion von CCL18

Recycling von MHC-Molekülen nach der Aktivierung C. Expression von DC-SIGN D. Expression von CD80 und CD86

Expression von CD40L nach Stimulation von TLR-9

Wie unterscheidet sich der Vorgang der Antigenpräsentation bei B-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen im Zusammenhang mit einer Immunantwort?

Welcher der folgenden Effekte tritt bei TCR-und CCR7-Signalen übereinstimmend auf? A. Aktivierung von Integrinen B. positive Selektion C. T H 1-Induktion D. T H 2-Induktion

Multiple Choice: Welche der folgenden Beschreibungen trifft auf einen Mechanismus zu, durch den CD28-Signale die IL-2-Produktion steigern können? A. CD28-Signale regen die Expression von Proteinen an, die die IL-2-mRNA stabilisieren

PI-3-Kinase hemmt Akt und unterstützt die IL-2-Expression durch Anhalten des Zellzyklus

PI-3-Kinase unterdrückt die Produktion von AP-1 und NFκB, wodurch die IL-2-Produktion erhöht wird

Bei den meisten Virusinfektionen ist für die Aktivierung der CD8-T-Zellen eine Unterstützung durch CD4-T-Zellen erforderlich

Bitte zuordnen: Welches Cytokin von spezifischen Untergruppen der CD4-T-Zellen gehört zu welcher Effektorfunktion? A. IL-17 i. Beseitigung intrazellulärer Infektionen B. IL-4 ii. Reaktion auf extrazelluläre Bakterien C. IFN-γ iii. Bekämpfung extrazellulärer Parasiten D. IL-10 iv. Unterdrückung von T-Zell-Reaktionen

Bitte zuordnen: Die folgenden Cytokine stimulieren die Effektordifferenzierung der Untergruppen von T H -Zellen. Welches Cytokin gehört zu welchem untergruppenspezifischen Transkriptionsfaktor?

Welche der folgenden Aussagen ist falsch? A. Die TCR-Signale sind im cSMAC am stärksten

Die E3-Ligase C1b vermittelt den Abbau der TCR im cSMAC

Durch die Umstrukturierung des Cytoskeletts kommt es an der immunologischen Synapse zu einer gezielten Freisetzung von Effektormolekülen

Origins of the T H 1T H 2 model: a personal perspective

Chemokines and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity

Dendritic cell subsets in primary and secondary T cell responses at body surfaces

On the composition of the preimmune repertoire of T cells specific for peptidemajor histocompatibility com plex ligands

Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emi gration: the multistep paradigm

Differentiation of effector CD4 T cell popula tions

Sites of B lymphocyte selection, activation, and tolerance in spleen

B cell development in the spleen takes place in discrete steps and is determined by the quality of B cell receptorderived signals

Organogenesis of lymphoid tissues

Transgenic and knockout analysis of the role of TNF in immune regulation and disease pathoge nesis

Development and maturation of secondary lymphoid tissues

Absence of lymph nodes in lymphotoxinα (LTα)deficient mice is due to abnormal organ development, not defective lymphocyte migration

Structure and function of the spleen

Developing lymph nodes collect CD4 + CD3 -LTβ + cells that can differentiate to APC, NK cells, and follicular cells but not T or B cells

Stromalimmune cell interactions

Prox1 function is required for the development of the murine lymphatic system

Chemokines in lymphopoiesis and lymphoid organ development

Chemokines and cell migration in secondary lymphoid organs

Leukocyte migration: scent of the T zone

Follicular stromal cells and lymphocyte homing to follicles

Chemokines, sphingosine1phosphate, and cell migration in secondary lymphoid organs

Rapid leukocyte integrin activation by chemokines

Integrindependence of lymphocyte entry into the splenic white pulp

Structural basis of integrin regulaion and signaling

Sphingosine 1phosphate and its receptors: an autocrine and paracrine network

Sphingosine1phosphate and lymphocyte egress from lymphoid organs

Dynamic imaging of the immune system: progress, pitfalls and promise

Autonomous T cell traficking examined in vivo with intravital twophoton microscopy

Efficient priming of protein antigenspecific human CD4+ T cells by monocytederived dendritic cells

The cell biology of antigen presentation in dendritic cells

Crosspresentation of antigens by den dritic cells

Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells

Development and function of dendritic cells

Re(de)fining the dendritic cell lineage

The CD8 + dendritic cell subset

Steadystate and inflammatory dendriticcell develop ment

Abschnitt 9

Migratory dendritic cells trans fer antigen to a lymph noderesident dendritic cell population for efficient CTL priming

Chemokines: more than just road signs

Tolldependent selection of microbial antigens for presentation by dendritic cells

Tolllike receptor control of adaptive immune respon ses

Tolllike receptors and dendritic cells: for whom the bug tolls

Production of type I interferons: plasmacytoid dendritic cells and beyond

Interferonproducing cells fail to induce proliferation of naïve T cells but can promote expansion and T helper 1 differentiation of antigenexperienced un polarized T cells

Interleukin 15dependent crosstalk between conventional and plasmacytoid dendritic cells is essential for CpGinduced immune activation

Unraveling the functions of plasmacytoid dendritic cells during viral infections, autoimmunity, and tolerance

Antigen presentation in extracellular matrix: interactions of T cells with dendritic cells are dynamic, short lived, and sequential

Cell adhesion and polarity during immune interactions

Assembling atomic resolution views of the immunological synapse

CD28 function: a balance of costimulatory and regulatory signals

Molecular mechanisms of T cell costimulation and co inhibition

Cutting edge: the related molecules CD28 and inducible costimulator deliver both unique and complementary signals required for optimal Tcell activa tion

The B7 family revisited

Dendriticcell control of pathogendriven Tcell polarization

Costi mulation of T cells by B7H2, a B7like molecule that binds ICOS

CD28mediated costimulation: a quantitative support for TCR signalling

Signaling domains of the interleukin 2 receptor

The role of cytokine mRNA stability in the pathogenesis of autoimmune disease

Molecular mechanisms underlying differential contribution of CD28 versus nonCD28 costimulatory molecules to IL2 promoter activation

The role of TNF superfamily members in Tcell function and diseases

The B7 family revisited

TNF/TNFR family members in costimulation of T cell responses

Dynamics and requirements of T cell clonal expansion in vivo at the singlecell level: effector function is linked to proliferative capacity

Functional responses and costimulator dependence of memory CD4+ T cells

Studies using antigenpresenting cells lacking expression of both B71 (CD80) and B72 (CD86) show distinct requirements for B7 molecules during priming versus restimulation of Th2 but not Th1 cytokine production

Viruses and the type I interferon antiviral system: induction and evasion

Molecular phylogeny within type I cytoki nes and their cognate receptors

Cytokinemediated control of viral infections

CD8 + T cell effector mechanisms in resistance to infection

Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets

TNFalpha controls intracellular mycobacterial growth by both inducible nitric oxide synthasedepen dent and inducible nitric oxide synthaseindependent pathways

The TNF-TNF receptor system

Network communications: lymphotoxins, LIGHT, and TNF

Signalling pathways of the TNF superfamily: a doubleedged sword

The granule pathway of programmed cell death

The multifaceted roles of TRAFs in the regulation of Bcell function

Activationinduced cell death in T cells

Lymphocytemediated cytotoxicity

Caspases at the crossroads of immunecell life and death

Regu lation of perforinindependent NK cellmediated cytotoxicity

The Bcl2 protein family: sensors and checkpoints for lifeor death decisions

Regulation of the Apaf1caspase9 apoptosome

Death by a thousand cuts: granzyme pathways of programmed cell death

Molecular mecha nisms of activated T cell death in vivo

The role of BH3only proteins in the immune system

die angeborene Reaktion verstärkt. Bestimmte intrazelluläre Infektionen durch Bakterien (beispielsweise durch Mycobakterien und Listeria) regen demnach dendritische Zellen und Makrophagen dazu an, IL-12 zu produzieren, was wiederum das Auftreten der T H 1-Effektorzellen begünstigt. Die T H 1-Zellen wiederum fördern die verstärkte Aktivierung von Makrophagen, die dann ihre intrazellulären Pathogene beseitigen können.Die nachteiligen Folgen einer unangebrachten Kreuzregulation von Reaktionen der T-Effektorzellen durch Cytokine ließen sich bei einer Reihe von Infektionsmodellen der Maus aufzeigen. Solche Untersuchungen bestätigen die Feststellung, dass die Induktion der passenden Subpopulation der CD4-T-Effektorzellen für die Beseitigung von Krankheitserregern entscheidend ist. Sie zeigen auch, dass bereits geringe Unterschiede in den Reaktionen der CD4-T-Zellen gravierende Auswirkungen auf den Ausgang einer Infektion haben können. Ein Beispiel dafür ist das Mausmodell einer Infektion mit dem parasitischen Protozoon Leishmania major, gegen die eine T H 1-Reaktion und die Aktivierung von Makrophagen erfolgen müssen, um sie zu beseitigen. C57BL/6-Mäuse erzeugen T H 1-Zellen, IFN-γ zierung von T H 1-Zellen Exp. Med. 1999 , 190:1909 -1914 .