key: cord-0055827-b4ipsa3m
authors: Murphy, Kenneth; Weaver, Casey
title: Die humorale Immunantwort
date: 2018-04-23
journal: Janeway Immunologie
DOI: 10.1007/978-3-662-56004-4_10
sha: 65c24a9497f4c6b97258f4ea7d44733bc8b9885e
doc_id: 55827
cord_uid: b4ipsa3m

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Antigenen und T-Helferzellen darstellen, die zur Aktivierung der B-Zellen und zur Bildung von Antikörpern führen. Einige Antigene von Mikroorganismen können die Antikörperproduktion ohne die Mitwirkung von T-Zellen auslösen, aber die Aktivierung naiver B-Zellen durch Antikörper erfordert normalerweise die Unterstützung durch follikuläre THel ferzellen (T FH -Zellen, Abschn. 9.2.7). Die aktivierten B-Zellen differenzieren sich zu antikörperproduzierenden Plasmazellen und B-Gedächtniszellen. Die meisten Antikörperantworten unterliegen einem Prozess, den man als Affinitätsreifung bezeichnet. Dabei werden durch somatische Hypermutation der Gene der variablen Regionen (V-Regionen) Antikörper erzeugt, die eine größere Affinität für ihr Zielantigen besitzen. Wir befassen uns hier mit dem molekularen Mechanismus der somatischen Hypermutation und den immunologischen Auswirkungen, außerdem mit dem Isotypwechsel, durch den Antikörper verschiedener Klassen entstehen und die Antikörperantwort eine funktionelle Vielfalt entwickelt. Sowohl die Affinitätsreifung als auch der Isotypwechsel kommen nur bei B-Zellen vor und beide erfordern die Mitwirkung von T-Zellen. Im zweiten Teil des Kapitels wollen wir die Verteilung und die Funktionen der verschiedenen Antikörperklassen vorstellen, insbesondere für diejenigen Antikörper, die in den mucosalen Bereichen sezerniert werden. Im dritten Teil des Kapitels besprechen wir im Einzelnen, wie die Fc-Region der Antikörper verschiedene Effektormechanismen aktiviert, durch die Antikörper Infektionen in Schach halten und beseitigen. Wie bei der T-Zell-Antwort entsteht auch bei der humoralen Immunantwort ein immunologisches Gedächtnis (Kap. 11). 

moleküle und Cytokine, die die B-Zellen zur Proliferation und zur Differenzierung zu antikörpersezernierenden Zellen und B-Gedächtniszellen anregen. In einer Zwischenphase der Antikörperreaktion bilden sich Keimzentren (Abschn. 10.1.6), bevor dann langlebige Plasmazellen, die Antikörper produzieren, oder B-Gedächtniszellen entstehen. Einige mikrobielle Antigene können B-Zellen direkt, ohne Unterstützung von T-Zellen, aktivieren. Dadurch kann der Körper auf viele wichtige Erreger rasch reagieren. Die feine Abstimmung der Antikörperantworten, um die Affinität der Antikörper für das Antigen zu steigern, und der Wechsel zu den meisten Immunglobulinisotypen außer IgM hängen jedoch von der Wechselwirkung der antigenstimulierten B-Zellen mit T-Helferzellen und anderen Zellen in den peripheren Lymphorganen ab. Daher zeigen Antikörper, die nur durch mikrobielle Antigene induziert wurden, tendenziell eine geringere Affinität und eine geringere funktionelle Flexibilität als solche, die unter Mitwirkung von T-Zellen gebildet wurden. 

Proteinantigene sind allein nicht in der Lage, bei Tieren oder beim Menschen, die keine T-Zellen besitzen, eine Antikörperantwort auszulösen. Man bezeichnet diese auch als thy musabhängige Antigene (TDAntigene), denn sie erfordern eine antigenspezifische Unterstützung durch T- 

Während einer Immunantwort werden T-Zellen innerhalb der T-Zell-Zonen von dendritischen Zellen aktiviert. Sobald naive T-Zellen aktiviert werden, proliferieren einige und differenzieren sich zu Effektorzellen, verringern die Expression von S1P1 und verlassen das Lymphgewebe. Andere jedoch beginnen CXCR5 zu exprimieren und wandern an die Grenze zum B-Zell-Follikel. Dort können die T-Zellen mit B-Zellen in Kontakt treten, die von derselben Immunantwort aktiviert wurden. Dadurch vergrößert sich die Wahrscheinlichkeit, dass sie verknüpfte Antigene erkennen, die von den aktivierten B-Zellen präsentiert werden, welche erst kurze Zeit vorher in diese Region gelangt sind (7 Abb. 10.5). Abb. 10.7 Opsonisierte Antigene werden von den Makrophagen des subkapsulären Sinus fest gehalten und konserviert. Makrophagen, die sich im subkapsulären Sinus (SCS) eines Lymphknotens aufhalten, exprimieren die Komplementrezeptoren CR1 und CR2. Sie zeigen nur eine geringe Endocytoseaktivität und verfügen im Vergleich zu Makrophagen in der Medulla über geringere Mengen an lysosomalen Enzymen. Opsonisierte Antigene, die über die afferenten Lymphgefäße ankommen, binden an CR1 und CR2 auf der Oberfläche der SCS-Makrophagen. Sie werden jedoch von diesen Makrophagen nicht vollständig abgebaut, sondern ein Teil der Antigene wird auf der Zelloberfläche zurückgehalten, wo sie dann den follikulären B-Zellen dargeboten und auf deren Oberflächen übertragen werden. Die B-Zellen können nun die Antigene in die Follikel transportieren, wo sie schließlich an den Oberflächen der follikulären dendritischen Zellen festgehalten werden

angeregt, insbesondere solchen aus der B7-Familie. Aktivierte T-Zellen exprimieren auch den CD30Liganden (CD30L) , der an den Rezeptor CD30 bindet, der wiederum von den B-Zellen exprimiert wird. Dies fördert die Aktivierung der B-Zellen. Mäuse, die CD30 nicht exprimieren, zeigen eine geringere Proliferation aktivierter B-Zellen in den Lymphfollikeln und schwächere sekundäre humorale Reaktionen als normale Mäuse. T FH -Zellen exprimieren auch verschiedene Cytokine, die die Proliferation der B-Zellen regulieren. Das betrifft vor allem IL-21, das T FH -Zellen bereits in einer frühen Phase der Immunantwort produzieren. Es aktiviert in den B-Zellen den Transkriptionsfaktor STAT3, der die Proliferation und Differenzierung fördert. IL-21 zeigt auch eine ähnliche autokrine Wirkung auf die T FH -Zellen. In einer späteren Phase der Antikörperreaktion produzieren die T FH -Zellen andere Cytokine, beispielsweise IL-4 und IFN-γ, die für die übrigen Untergruppen der T-Helferzellen charakteristisch sind (Kap. 9). Diese wirken sich auf die B-Zell-Differenzierung aus, insbesondere auf den Isotypwechsel (siehe unten).

Die Fähigkeit der T FH -Zellen, den B-Zellen diese Signale erfolgreich zu übermitteln, ist abhängig von einem intensiven Kontakt zwischen diesen Zellen. Spezifische Adhäsionsmoleküle, darunter mehrere Rezeptoren der Ig-Superfamilie, die zur SLAM-Familie (Familie der signalübertragenden Lymphocytenaktivierungsmoleküle) gehören und die Kontakte zwischen den Zellen verlängern und stabilisieren. Sowohl T FH -als auch B-Zellen exprimieren SLAM (CD150), CD84 und Ly108, die die Zelladhäsion durch homotypische Bindungswechselwirkungen verstärken (7 Abb. 10.8). Die cytoplasmatischen Regionen Abb. 10.9 Plasmazellen sezernieren viele Antikörper, können jedoch nicht mehr auf Antigene reagieren. Ruhende naive B-Zellen tragen auf ihrer Oberfläche membrangebundene Immunglobuline (in der Regel IgM und IgD) und MHC-Klasse-II-Moleküle. Ihre V-Gene enthalten zwar keine somatischen Mutationen, aber sie können Antigen aufnehmen und es T-Helferzellen präsentieren, die dann wiederum die B-Zellen anregen, sich zu vermehren, den Isotyp des Immunglobulins zu wechseln und eine somatische Hypermutation zu durchlaufen. B-Zellen sezernieren in dieser Phase jedoch keine nennenswerten Mengen an Antikörpern. Plasmablasten besitzen einen intermediären Phänotyp. Sie setzen Antikörper frei, behalten aber nennenswerte Mengen an Oberflächenimmunglobulin und MHC-Klasse-II-Molekülen, sodass sie weiterhin Antigene aufnehmen und den T-Zellen präsentieren können. In der frühen Phase einer Immunantwort und nach der Aktivierung durch T-unabhängige Gene haben Plasmablasten noch keine somatische Hypermutation und keinen Isotypwechsel durchlaufen, sodass sie IgM exprimieren. Plasmazellen sind ausdifferenzierte B-Zellen, die Antikörper sezernieren. Sie besitzen auf der Oberfläche nur sehr geringe Mengen von Immunglobulinen, können aber MHC-Klasse-II-Moleküle exprimieren und während der Differenzierung über einen Signalweg mit negativer Rückkopplung die TFH-Aktivitäten unterdrücken. In der frühen Phase einer Immunantwort differenzieren sie sich aus aktivierten B-Zellen, die noch keinen Isotypwechsel durchlaufen haben, und sezernieren IgM. In einer späteren Phase der Immunantwort entwickeln sie sich aus aktivierten B-Zellen, die in die Keimzentrumsreaktion eingegangen sind und einen Isotypwechsel und die Hypermutation absolviert haben. Plasmazellen haben die Fähigkeit verloren, die Klasse ihres Antikörpers zu verändern oder weitere somatische Hypermutationen zu durchlaufen Teil IV bestehenden B-Zell-Reaktionen reguliert. Einige Plasmazellen überleben nach ihrer vollständigen Differenzierung nur wenige Tage bis Wochen, andere hingegen sind sehr langlebig und damit für das Fortbestehen der Antikörperreaktionen verantwortlich.

Nicht alle B-Zellen, die von T FH -Zellen aktiviert wurden, wandern in die äußeren Follikelregionen und bilden dort schließlich einen Primärfokus. Einige bewegen sich stattdessen zusammen mit ihren assoziierten T-Zellen zu einem primären Lymphfollikel (7 Abb. 10.10), 

das zyklische Eintreten von Zellen in die dunkle Zone hängt davon ab, ob CXCR4 auf Centrocyten erneut exprimiert wird Abb. 10.11 Struktur eines Keimzentrums. Das Keimzentrum ist eine spezialisierte Struktur, in der sich B-Zellen vermehren, die eine somatische Hypermutation durchlaufen und auf Antigenbindung selektiert werden. Dicht gepackte Centroblasten, die CXCR4 und CXCR5 exprimieren, bilden die "dunkle Zone" des Keimzentrums. Die weniger dicht gepackte "helle Zone" enthält Centrocyten, die CXCR5 exprimieren. Stromazellen in der dunklen Zone produzieren CXCL12, das CXCR4exprimierende Centroblasten anlockt. Mit zyklischem Wiedereintritt bezeichnet man den Vorgang, durch den B-Zellen die CXCR4-Expression ab-und anschalten und dadurch zwischen der hellen und der dunklen Zone hin und her wechseln

Antikörper mit höherer Affinität und einem geänderten Isotyp sezernieren, oder sie werden zu B-Gedächtniszellen (Kap. 11).

Die B-Zellen in den Keimzentren teilen sich schnell, etwa alle 6-8 h. Zuerst exprimieren diese schnell proliferierenden B-Zellen, die man als Centroblasten bezeichnet, die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR5, verringern jedoch die Expression von Oberflächenimmunglobulinen deutlich, insbesondere von IgD. Centroblasten proliferieren in der dunklen Zone des Keimzentrums, die aufgrund des dicht gepackten Erscheinungsbildes so bezeichnet wird (7 Abb. 10.12). Die Stromazellen in der dunklen Zone produzieren CXCL12 (SDF-1), einen Liganden von CXCR4, der dafür sorgt, dass die Centroblasten in dieser Region bleiben. Mit voranschreitender Zeit verringern einige Centroblasten ihre Teilungsrate und treten in die Wachstumsphase ein, wobei sie in der G 2 /M-Phase des Zellzyklus stehen bleiben. Sie verringern die Expression von CXCR4 und beginnen, größere Mengen an Oberflächenimmunglobulin zu produzieren. Diese B-Zellen bezeichnet man auch als Centrocy ten. Durch das Ausschalten von CXCR4 können sich die Centrocyten in die helle Zone bewegen. Diese weniger dicht gepackte Region enthält eine große Zahl von FDC-Zellen, die das Chemokin CXCL13 (BLC), einen Liganden von CXCR5, produzieren (7 Abb. 10.11, rechts). Die B-Zellen proliferieren in der hellen Zone, aber in einem geringeren Maß als in der dunklen Zone. Abb. 10.12 Keimzentren sind Bereiche, in denen Zellen stark proliferieren und in großer Zahl absterben. Die mikroskopische Aufnahme (erstes Bild) zeigt einen Schnitt durch ein Keimzentrum in Tonsillen des Menschen. Im unteren Teil der Aufnahme sind dicht gepackte Centroblasten zu erkennen, die die dunkle Zone des Keimzentrums bilden. Darüber liegt die weniger dicht gepackte helle Zone. Das zweite Bild zeigt die Immunfluoreszenzfärbung eines Keimzentrums. B-Zellen kommen in der dunklen und hellen Zone sowie in der Mantelzone vor. Proliferierende Zellen sind grün gefärbt, wobei Ki67 das Zielmolekül ist, ein Protein, das in den Zellkernen sich teilender Zellen exprimiert wird. So sind die sich schnell teilenden Centroblasten in der dunklen Zone zu erkennen. Das dichte Netzwerk aus follikulären dendritischen Zellen (rot) umfasst den größten Teil der hellen Zone. Die Centrocyten in der hellen Zone proliferieren in geringerem Maß als die Centroblasten. Kleine zirkulieren B-Zellen nehmen die Mantelzone am Rand des B-Zell-Follikels ein. In den T-Zell-Zonen, die die Follikel teilen, sind große Mengen an CD4-T-Zellen (blau) zu erkennen. Auch in der hellen Zone des Keimzentrums kommen T-Zellen in nennenswerter Anzahl vor. Die CD4-Färbung in der dunklen Zone ist vor allem auf CD4-positive Phagocyten zurückzuführen, die B-Zellen beseitigen, die dort absterben. (Fotos mit freundlicher Genehmigung von I. MacLennan)

Durch die somatische Hypermutation werden Mutationen eingeführt, die irgendwo im Immunglobulin eine oder einige wenige Aminosäuren verändern, sodass eng verwandte B-Zell-Klone entstehen, die sich in der Antigenspezifität und der Affinität geringfügig voneinander unterscheiden (7 Abb. 10.13). Diese Mutationen in den V-Genen werden von dem Enzym aktivierungsinduzierte CytidinDesaminase (AID) erzeugt, das nur von B-Zellen in den Keimzentren exprimiert wird. Bevor wir uns mit dem enzymatischen Mechanismus der AID beschäftigen, wollen wir erst einmal einen allgemeinen Überblick dieses Prozesses vermitteln, bei dem zufällige Mutationen die Affinität der Antikörper verbessern können.

Die Gene der V-Region der Immunglobuline sammeln Mutationen mit einer Rate an, die bei etwa einem veränderten Basenpaar pro 10 3 bp (Basenpaare) und Zellteilung liegt. Die Mutationsrate der übrigen zellulären DNA ist deutlich geringer: etwa ein verändertes Basenpaar pro 10 10 bp und Zellteilung. Die somatische Hypermutation beeinflusst auch DNA-

Abb. 10.13 Das primäre Antikörperrepertoire wird von drei Prozessen diversifiziert, die die umgeord neten Immunglobulingene modifizieren. Erstes Bild: Das primäre Antikörperrepertoire besteht anfänglich aus IgM, welches variable Regionen enthält, die durch V(D)J-Rekombination entstanden sind. Außerdem sind darin konstante Regionen des μ-Gen-Segments (blau) enthalten. Das Reaktivitätsspektrum dieses primären Repertoires kann durch somatische Hypermutation, Klassenwechselrekombination an den Immunglobulinloci und bei einigen Spezies auch durch Genkonversion (nicht dargestellt) weiter modifiziert werden. Zweites Bild: Somatische Hypermutation führt zu Mutationen (als schwarze Striche dargestellt) in der variablen Region der schweren und leichten Kette (rot) und verändert dadurch die Affinität eines Antikörpers für sein Antigen. Drittes Bild: Bei der Klassenwechselrekombination werden die ursprünglichen konstanten Regionen der schweren μ-Kette (blau) durch die konstanten Regionen der schweren Kette eines anderen Isotyps (gelb) ersetzt; so wird die Effektoraktivität des Antikörpers verändert, nicht jedoch seine Antigenspezifität

Regionen, die das umgelagerte V-Gen flankieren, weitet sich aber generell nicht auf Exons der C-Region aus. Da jede V-Region von etwa 360 bp codiert wird und sich etwa drei von vier Basenveränderungen auf die codierte Aminosäure auswirken, kommt es bei jeder Teilung einer B-Zelle mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % zu einer Mutation im Rezeptor.

Die Punktmutationen sammeln sich schrittweise an, während die Nachkommen jeder B-Zelle im Keimzentrum proliferieren und B-Zell-Klone bilden (7 Abb. 10.14). Ein veränderter Rezeptor kann sich auf die Fähigkeit der B-Zelle auswirken, ein Antigen zu binden, und bestimmt so das weitere Schicksal der B-Zelle im Keimzentrum. Die meisten Mutationen wirken sich negativ auf die Fähigkeit des B-Zell-Rezeptors aus, das ursprüngliche Antigen zu binden, indem entweder die korrekte Faltung des Immunglobulinmoleküls verhindert wird oder die Bindung des Antigens an die komplementaritätsbestimmenden Regionen blockiert ist. Schädliche Mutationen, die konservierte Gerüstregionen betreffen (7 Abb. 4.7) und die grundlegende Immunglobulinstruktur modifizieren, sind ebenfalls möglich. Zellen, die solche schädlichen Mutationen tragen, werden beim Vorgang der negativen Selektion durch Apoptose getötet, entweder weil sie keinen funktionsfähigen B-Zell-Rezeptor mehr produzieren oder weil sie anders als ihre B-Zell-"Verwandten" kein Antigen mehr aufnehmen können (7 Abb. 10.15). Die Keimzentren 

Seltener kommt es zu Mutationen, die die Affinität des B-Zell-Rezeptors für sein Antigen verbessern. Zellen mit diesen Mutationen werden selektiv vermehrt (7 Abb. 10.15), weil die Zellen, die Rezeptoren mit solchen Mutationen exprimieren, im Vergleich zu niedrig affinen Zellen eine erhöhte Überlebensrate aufweisen. Die positive Selektion wird daran deutlich, dass sich in den komplementaritätsbestimmenden Regionen (CDRs), die die Spezifität und Affinität des Antikörpers bestimmen, Veränderungen von Aminosäuren häufen (7 Abb. 10.14). Diesen Vorgang besprechen wir im nächsten Abschnitt. Die Selektion auf eine stärkere Bindung des Antigens bewirkt, dass sich die Nucleotidveränderungen, die die Aminosäuresequenz und damit die Struktur ändern, tendenziell auf die CDRs der V-Region-Gene der Immunglobuline konzentrieren. Stille oder neutrale Mutationen, die die Aminosäuresequenz und die Proteinstruktur nicht modifizieren, sind hingegen in der gesamten V-Region verstreut. 

binden, bestimmt, wie gut er in Konkurrenz mit anderen klonal verwandten Centrocyten, die andere Mutationen tragen, Antigene aufnehmen kann. Centrocyten, deren Rezeptoren das Antigen besser binden, können mehr Peptide mit ihren MHC-Klasse-II-Molekülen auf der Oberfläche festhalten und präsentieren. In den Keimzentren erkennen T FH -Zellen diese Peptide und werden wie zuvor aktiviert, an die B-Zelle Signale zu übermitteln, die deren Überleben fördern. Centrocyten, deren Mutationen die Antigenaffinität verringern, nehmen weniger Antigene auf und erhalten deshalb schwächere Überlebenssignale von den T FH -Zellen. Erfolgreiche B-Zellen exprimieren wieder CXCR4 und kehren in die dunkle Zone zurück, wo sie weitere Teilungsrunden durchlaufen, sodass sie wieder zu Centroblasten werden. B-Zellen der Keimzentren, die von den FDC-Zellen nicht genügend Antigen aufnehmen können, um mit T FH -Zellen zu interagieren, werden apoptotisch und gehen zugrunde. Diese B-Zell-Wanderung innerhalb des Keimzentrums bezeichnet man als zykli schen Wiedereintritt (7 Abb. 10.11, rechts). Auf diese Weise werden während der Affinitätsreifung (Abschn. 10.1.6) Affinität und Spezifität der B-Zellen ständig optimiert. Der Selektionsprozess kann dabei sehr konsequent sein: Zwar können durchaus 50-100 Zellen ein Keimzentrum anlegen, aber die meisten von ihnen haben keine Nachkommen. Hat das Keimzentrum seine maximale Größe erreicht, besteht es normalerweise nur aus den Nachkommen von einigen wenigen B-Zellen.

In den Keimzentren interagieren T FH -und B-Zellen, wobei sie Signale übermitteln, die für beide Zelltypen von Bedeutung sind (Abschn. 10.1.4). Mäuse, die ICOS nicht exprimieren, können keine Keimzentrumsreaktion entwickeln und zeigen nur geringe Antikörperreaktionen mit Isotypwechsel, da die T FH -Funktion fehlt. Bei den B-Zellen werden die CD40-Signale von CD40L auf den T FH -Zellen ausgelöst. Dadurch wird die Expression des "Überlebensmoleküls" Bcl-X L (das mit Bcl-2 verwandt ist) erhöht. Zu diesen Wechselwirkungen gehören auch Signale von Rezeptoren der SLAM-Familie über das Adaptorprotein SAP (siehe oben). Durch Zwei-Photonen-Mikroskopie von Lebendgewebe ließ sich zeigen, dass bei Mäusen, denen der SLAM-Rezeptor CD84 fehlt, in den Keimzentren weniger Konjugate zwischen T-und B-Zellen auftreten und die humorale Immunantwort verringert ist. 

Abb. 10.19 Die AID initiiert DNASchäden, deren Reparatur zu somatischer Hypermutation, Klassenwechselrekombination und Genkonversion führt. Wenn die AID in der DNA eines Immunglobulingens ein Cytidin (C) in Uridin (U) umwandelt, hängt die letztendlich erzeugte Mutation davon ab, welcher DNA-Reparaturweg eingeschlagen wird. Eine somatische Hypermutation kann entweder durch den Fehlpaarungsreparaturweg (MSH2/6-Weg) in Kombination mit der fehleranfälligen DNA-Polymerase η (Polη) oder den Basenexzisionsreparaturweg (UNG-Weg) hervorgerufen werden. Im Zusammenspiel können dadurch an der Stelle des ursprünglichen G-C-Paares oder in dessen Umgebung Punktmutationen entstehen. REV1 ist ein DNA-Reparaturenzym, das DNA synthetisieren kann oder andere Enzyme rekrutiert, die in geschädigter DNA über abasische Stellen hinweg DNA synthetisieren. REV1 selbst fügt nur gegenüber der abasischen Stelle ein C ein, kann aber andere Polymerasen hinzuziehen, die dort ein A, G oder T einfügen. Als Ergebnis befindet sich dann ein zufälliges Nucleotid an der Stelle des C-G-Paares, auf das die AID ursprünglich eingewirkt hat. Sowohl die Rekombination für den Isotypwechsel als auch die Genkonversion erfordern die Bildung eines Einzelstrangbruchs in der DNA. Ein Einzelstrangbruch entsteht, wenn die apurinische/apyrimidinische Endonuclease 1 (APE1) den beschädigten Rest beim Reparaturvorgang aus der DNA entfernt (7 Abb. 10.20, untere zwei Bilder). Bei der Klassenwechselrekombination werden Einzelstrangbrüche in zwei der sogenannten Switch-Regionen stromaufwärts der Gene der C-Region in Doppelstrangbrüche umgewandelt. Das zelluläre Reparatursystem für Doppelstrangbrüche, das den späteren Phasen der V(D)J-Rekombination ähnelt, verknüpft die DNA-Enden wieder, sodass es zu einer Rekombination kommt, indem ein anderes Gen der C-Region neben die umgelagerte V-Region gelangt. Zur Genkonversion kommt es, wenn für die Reparatur des gebrochenen DNA-Stranges homologe Sequenzen, die das Immunglobulingen flankieren, zur DNA-Synthese als Matrize verwendet werden, sodass ein Teil des Gens durch neue Sequenzen ersetzt wird

paarung erkennt, erzeugt das Enzym in der DNA eine abasische Stelle (7 Abb. 10.19). Wenn es an dieser Stelle zu keinen weiteren Modifikationen kommt, wird die DNA ohne Basenpaarung mit dem Matrizenstrang von einer Familie von fehleranfälligen Transläsions DNAPolymerasen repliziert, die normalerweise umfangreiche DNA-Schäden reparieren, etwa nach Einwirkung von ultraviolettem Licht. Diese Polymerasen können gegenüber der abasischen Stelle ein beliebiges Nucleotid in den neuen DNA-Strang einbauen. Nach einer weiteren Runde der DNA-Replikation kann das zu einer stabilen Mutation an der Stelle des ursprünglichen C-G-Paares führen.

Bei der Fehlpaarungsreparatur wird diese Stelle nur in den B-Zellen von fehleranfälligen DNA-Polymerasen repariert, nicht jedoch in anderen Zelltypen, bei denen genauer arbeitende DNA-Polymerasen den intakten Matrizenstrang vorlagengetreu kopieren. Individuen mit einem Defekt in der Transläsionspolymerase Polη zeigen in ihren hyper- 

C γ 3 C γ 1 C γ 2b C γ 2a C ε C α VDJ C μ C δ S γ 3 S γ 1 S γ 2b S γ 2a S ε S α S μ C ε C α VDJ S α S μ /S ε C ε C μ C δ AID UNG Reparatur proteine APE1 RNA-Polymerase mRNA C C C C C C C C C C C C A N R m A N R m S μ S ε C γ3 C μ C δ DSBR- Maschinerie S γ3 S ε S μ VDJ C ε C α S ε S α AID,

tem. In den Plasmazellen wird eine Spleißvariante von XBP1 (X-Box bindendes Protein 1) exprimiert, die deren sekretorische Kapazität reguliert. Plasmazellen im Knochenmark erhalten Signale von Stromazellen, die für ihr Überleben notwendig sind, und ihre Lebensdauer kann sehr lang sein. Plasmazellen in den Marksträngen und in der roten Pulpa sind hingegen nicht so langlebig. Plasmazellen, die das Knochenmark erfolgreich besiedeln, benötigen ebenfalls XBP1. Die Plasmazellen im Knochenmark produzieren über einen langen Zeitraum Antikörper mit hoher Affinität und Isotypwechsel.

Andere B-Zellen der Keimzentren differenzieren sich zu BGedächtniszellen. Das sind langlebige Nachkommen von Zellen, die einmal von einem Antigen stimuliert wurden und sich in den Keimzentren vermehrt haben. Sie teilen sich, wenn überhaupt, sehr langsam. Sie produzieren Oberflächenimmunglobuline, aber keine oder nur wenige Antikörper. Da die Vorläufer einiger B-Gedächtniszellen aus der Keimzentrumsreaktion hervorgehen, können sie die genetischen Veränderungen vererben, die dort stattfinden, etwa die somatische Hypermutation und die Genumlagerung aufgrund des Isotypwechsels. Die Signale, die festlegen, welchen Differenzierungsweg eine B-Zelle einschlägt, werden zurzeit erforscht. Wir werden uns mit den B-Gedächtniszellen noch einmal kurz in Kap. 11 beschäftigen. 

Im mucosalen Immunsystem kommen IgA-sezernierende Plasmazellen vor allem in der Lamina propria vor, die direkt unter der Basalmembran vieler Oberflächenepithelien liegt. 

Toxinen sind auch in diesem Fall hochaffine IgA-und IgG-Antikörper besonders wichtig. Antikörper können jedoch Viren auch dadurch neutralisieren, dass sie die Fusionsmechanismen stören, mit denen Viren in das Cytosol von Zellen eindringen, nachdem sie an Oberflächenrezeptoren gebunden haben.

Viele Bakterien besitzen als Oberflächenmoleküle sogenannte Adhäsine, die es ihnen ermöglichen, an die Oberfläche ihrer Wirtszellen zu binden. Diese Anheftung ist entscheidend für die Infektiosität dieser Bakterien -egal ob sie danach in die Zelle eindringen wie der Krankheitserreger Salmonella spp. oder als extrazelluläre Pathogene an die Zelloberfläche gebunden bleiben (7 Abb. 10.34). Das Bakterium Neisseria gonorrhoeae, das die Geschlechtskrankheit Gonorrhö verursacht, besitzt beispielsweise ein als Pilin bezeichnetes Zelloberflächenprotein. Damit ist es dem Bakterium möglich, sich an die Epithelzellen des Urogenitaltrakts anzulagern, wie es für seine Infektiosität unerlässlich ist. Antikörper gegen Pilin können die Anheftung und damit eine Infektion verhindern.

Um die Besiedlung der Schleimhäute des Darm-, Respirations-und Reproduktionstrakts durch Krankheitserreger zu verhindern, sind IgA-Antikörper, die auf diese Oberflächen sezerniert werden, von besonderer Bedeutung, um eine Infektion der Epithelzellen zu verhindern. Die Anheftung von Bakterien an Zellen innerhalb von Geweben kann ebenfalls zur Pathogenese beitragen, sodass in diesem Fall IgG-Antikörper gegen Adhäsine ebenso wie IgA-Antikörper auf Schleimhautoberflächen Gewebeschäden verhindern können. 

Der systemische Lupus erythematodes (SLE, Abschn. 15.2.9) ist eine Autoimmunkrankheit, bei der extrem hohe Spiegel an zirkulierenden Immunkomplexen riesige Ablagerungen dieser Komplexe auf den Podocyten verursachen, wodurch der Glomerulus geschädigt wird. Das Hauptrisiko bei dieser Erkrankung ist Nierenversagen. Der stärkste genetisch bedingte Risikofaktor für SLE ist ein C1q-Defekt, wobei dieser sehr selten vorkommt. Mutationen in den Komplementrezeptoren 2 und 3 und im Fc-Rezeptor FcγRIIIa gehen ebenfalls mit einer erhöhten Anfälligkeit für SLE einher, was darauf hindeutet, dass sowohl Komplementrezeptoren als auch FcR-Reaktionswege bei der Beseitigung von Immunkomplexen mitwirken.

Bei Patienten, bei denen die Bildung früher Komplementfaktoren (C1, C2 und C4) gestört ist, können Antigen:Antikörper-Komplexe ein ähnliches Krankheitsbild verursachen. Diese Defekte führen dazu, dass der klassische Komplementweg nicht korrekt aktiviert wird und die Immunkomplexe nicht effektiv entfernt werden, da Komplementproteine nicht daran binden. Davon betroffene Patienten leiden aufgrund der Ablagerung von Immunkomplexen an Gewebeschäden, vor allem in den Nieren.

Die T-Zell-abhängige Antikörperantwort beginnt mit der Sekretion von IgM, worauf jedoch bald auch weitere Isotypen gebildet werden. Jeder Isotyp ist sowohl im Hinblick auf die Bereiche des Körpers, in denen er wirken kann, als auch in Bezug auf seine Funktionen spezialisiert. IgM-Antikörper findet man vor allem im Blut. Sie haben eine Pentamerstruktur und sind darauf spezialisiert, das Komplementsystem durch die Bindung an das Antigen effizient zu aktivieren und so die geringe Affinität der charakteristischen Antigenbindungsstelle von IgM auszugleichen. IgG-Antikörper zeigen im Allgemeinen eine höhere Affinität für das Antigen und kommen im Blut und in der extrazellulären Flüssigkeit vor, wo sie Toxine, Viren und Bakterien neutralisieren, sie für die Phagocytose opsonisieren und das Komplementsystem aktivieren können. IgA-Antikörper werden in Form von Monomeren synthetisiert, die in das Blut und die Extrazellularflüssigkeit übertreten. In der Lamina propria diverser mucosaler Gewebe werden sie dagegen von den Plasmazellen als Dimere gebildet. Durch diese Epithelien werden sie selektiv in Bereiche wie das Darmlumen transportiert, wo sie Toxine und Viren neutralisieren und das Eindringen der Bakterien durch das Darmepithel verhindern. Die meisten IgE-Antikörper sind auf der Oberfläche von Mastzellen gebunden, die sich vor allem direkt unterhalb der Körperoberfläche befinden. Eine Antigenbindung an dieses IgE löst lokale Abwehrmechanismen aus. Antikörper können den Körper vor extrazellulären Erregern und ihren Toxinen auf verschiedene Weise schützen. Am einfachsten geschieht dies durch direkte Wechselwirkungen mit Pathogenen oder deren Produkten. So binden Antikörper beispielsweise an aktive Stellen von Toxinen und neutralisieren diese oder blockieren deren Fähigkeit, sich über spezifische Rezeptoren an Wirtszellen anzuheften. Wenn Antikörper mit dem richtigen Isotyp an Antigene binden, können sie den klassischen Weg der Komplementaktivierung auslösen, der über verschiedene, in Kap. 2 beschriebene Mechanismen zur Beseitigung des Erregers führt. Lösliche Immunkomplexe aus Antigen und Antikörper binden ebenfalls an das Komplement und werden mithilfe von Komplementrezeptoren auf roten Blutkörperchen aus dem Kreislauf entfernt. 

Bitte zuordnen: Bei T-abhängigen Antikörperreaktionen kommt es zu zahlreichen Wechselwirkungen zwischen Rezeptoren und Liganden sowie zu Cytokinsignalen zwischen T FH -Zellen und aktivierten B-Zellen. Welcher der folgenden Oberflächenrezeptoren und Liganden wird von T-Zellen (T), B-Zellen (B), beiden Zelltypen (TB) oder keinem der beiden (N) produziert? A. IL-21

Bitte zuordnen: Welche der folgenden Krankheiten des Menschen hängt mit welchem Gendefekt zusammen? A. X-gekoppeltes lymphoproliferatives Syndrom i. Transläsions-DNA-Polymerase Polη

Hyper-IgM-Immunschwäche Typ 2 ii. ATM (eine Kinase der DNA-PKcs-Familie)

SLAM-assoziiertes Protein (SAP)

Bitte zuordnen: Welche der folgenden Eigenschaften treffen auf IgA, IgD, IgE, IgG und/oder IgM zu? A. wird bei der humoralen

Komplementanlagerung auslösen G. häufigste Form an mucosalen Oberflächen und in Sekreten H. geringe Affinität I. an Mastzellen gebunden J

K. bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor

Wie unterscheidet sich TRIM21, eine neu entdeckte Art von Fc-Rezeptoren, von anderen Fc-Rezeptoren?

Welche der folgenden Funktionen wird durch die Bindung von Antikörpern an Fcγ-Rezeptoren nicht ausgelöst? A. antikörperabhängige zellvermittelte Cytotoxizität (ADCC) über NK-Zellen B. Phagocytose durch neutrophile Zellen C. Degranulierung von Mastzellen D. Herunterregulieren der B-Zell-Aktivität E. Aufnahme von Immunkomplexen durch dendritische Zellen

Multiple Choice: Welche der folgenden Aussagen ist falsch? A. Das Überleben der naiven B-Zellen in den Follikeln hängt von BAFF ab, der Signale über BAFF-R, TACI und BCMA übermittelt und so die Expression von Bcl-2 auslöst

Der subkapsuläre Sinus der Lymphknoten und der Randsinus der Milz sind in der Funktion ähnliche Regionen, die mit spezialisierten Makrophagen angefüllt sind, die Antigene festhalten

Signale in T-Zellen sind für die vollständige Differenzierung von T FH -Zellen und die Expression der Transkriptionsfaktoren Bcl-6 und c-Maf essenziell

D. Sowohl Plasmablasten als auch Plasmazellen exprimieren costimulierende B7-Moleküle

FH -Zellen bestimmen beim Klassenwechsel in T-abhängigen Antikörperreaktionen die Auswahl des Isotyps

Sie werden dort durch CXCL12-CXCR4-Chemokinsignale festgehalten und durchlaufen die somatische Hypermutation. Diese führt zur Affinitätsreifung und zum Isotypwechsel. In der dunklen Zone beenden die B-Zellen die Proliferation und man bezeichnet sie als Centrocyten

Multiple Choice: Welche Aussage trifft zu? A. R-Schleifen sind Strukturen, die bei der somatischen Hypermutation entstehen; sie fördern die Zugänglichkeit der V-Regionen der Immunglobuline für AID

APE1 entfernt ein desaminiertes Cytosin, wodurch eine abasische Stelle entsteht, sodass bei der nächsten Runde der DNA-Replikation an dieser Stelle eine beliebige Base eingebaut werden kann

Während einer Klassenwechselrekombination kann es zu keinen Mutationen mit Rasterverschiebung kommen, da die Switch-Regionen in Introns liegen

Die fehleranfällige MSH2/6-Polymerase repariert DNA-Schäden und verursacht Mutationen, die die somatische Hypermutation unterstützen

Die meisten Fc-Rezeptoren können die Fc-Regionen von Antikörpern mit _______ Affinität binden. Im Gegensatz dazu bindet FcεRI mit _______ Affinität. Durch multivalente Antigene gebundene IgE-Antikörper können an _______ in Mastzellen binden und führen zur Freisetzung von Lipidmediatoren wie _______ und _______. Mastzellen degranulieren auch als Reaktion auf eine Quervernetzung der an Fc-Rezeptoren gebundenen IgE-Moleküle, wodurch es zur Freisetzung von _______ kommt

The who, how and where of antigen presentation to B cells

Fcγ receptors as regulators of immune responses

Clonal selection and learning in the antibody system

T follicular helper cell differentiation, function, and roles in disease

IRAK4 and MyD88 deficiencies impair IgM responses against Tindependent bacterial antigens

Control of Bcell responses by Tolllike receptors

Interleukin4 produc tion by follicular helper T cells requires the conserved Il4 enhancer hypersensitivity site V

CD21/CD19 coreceptor signaling promotes B cell survival during primary immune responses

Efficacy of Haemophilus influenzae type b polysaccharidediphtheria toxoid conjugate vaccine in infancy

Impact of the BAFF/BR3 axis on B cell survival, germinal center maintenance and antibody production

BAFF: a fundamental survival factor for B cells

Cracking the BAFF code

The changing preference of T and B cells for partners as Tdependent antibody responses develop

Helper T cellregulated B cell immunity

The role of CD22 and other inhibitory coreceptors in Bcell activation

Regulation of B lymphocyte activation by complement C3 and the B cell coreceptor complex

B cellderived IL10 does not regulate spontaneous systemic autoimmunity in MRL.Fas(lpr) mice

Follicular shuttling of marginal zone B cells facilitates antigen transport

Expression of complement receptors 1 and 2 on follicular dendritic cells is necessary for the generation of a strong antigenspecific IgG response

B cell migration and interactions in the early phase of antibody responses

The microanatomy of B cell activation

ICOS receptor instructs T follicular helper cell versus effector cell differentiation via induction of the transcriptional repressor Bcl6

Mice deficient in OX40 and CD30 signals lack memory antibody responses because of deficient CD4 T cell memory

Subcapsular sinus macrophages prevent CNS invasion on peripheral infection with a neurotropic virus

Tcell costimulation through B7RP1 and ICOS

The primary germinal center response in mice

Plasmacell homing

Germinal center dynamics revealed by multiphoton microscopy with a photoactivatable fluorescent reporter

Class switch recombination and hypermutation require activationin duced cyti dine deaminase (AID), a potential RNA editing enzyme

AID mutates E. coli sug gesting a DNA deamination mechanism for antibody diversification

Processive AIDcatalyzed cytosine deamination on singlestranded DNA stimulates somatic hypermutation

DNA substrate length and surrounding se quence affect the activationinduced deaminase activity at cytidine

Recombinant outer mem brane secretin PilQ(406-770) as a vaccine candidate for serogroup B Neisseria meningitidis

Capturing a flavivirus prefusion intermediate

Structural basis of West Nile virus neutralization by a therapeutic antibody

Clostridium difficile toxoid vaccine in recurrent C. difficileassociated diarrhea

The classical complement pathway. Activation and regulation of the first complement component

The quaternary structure in solution of human com plement subcomponent C1r2C1s2

How antibodies use complement to regulate antibody responses

Fcγ receptor IIIa singlenucleotide polymorphisms and haplotypes affect human IgG binding and are associated with lupus nephritis in African Americans

The complement system in systemic lupus erythematosus: an update

Immune complex processing in C1qdeficient mice

C1q and systemic lupus erythematosus

Fcα/μR: single member or first born in the family?

Antibodies mediate intracellular immunity through tripartite motifcontai ning 21 (TRIM21)

IgG Fc receptors

Divergent roles for Fc receptors and complement in vivo

Fcα/μ receptor mediates endocytosis of IgMcoated microbes

Inhibitory Fc gamma receptors: from gene to disease