key: cord-0055818-bmgpos5u authors: Murphy, Kenneth; Weaver, Casey title: Das mucosale Immunsystem date: 2018-04-23 journal: Janeway Immunologie DOI: 10.1007/978-3-662-56004-4_12 sha: 76f2c47dd44bbf3e9e135d8656c395b474c51ac1 doc_id: 55818 cord_uid: bmgpos5u nan Die erste Abwehrlinie gegen das Eindringen potenzieller Krankheitserreger und kommensaler Mikroorganismen ist die dünne Epithelschicht, die alle mucosalen Körperoberflächen bedeckt. Das Epithel kann jedoch relativ leicht durchbrochen werden, weshalb für die Barrierefunktion weitere Abwehrmaßnahmen erforderlich sind, in Form von Zellen und Molekülen des mucosalen Immunsystems. Die angeborenen Abwehrmechanismen der mucosalen Gewebe, beispielsweise antimikrobielle Peptide und Zellen, die invariante Rezeptoren für die Pathogenerkennung tragen, wurden in Kap. 2 und 3 beschrieben. In diesem Kapitel wollen wir uns mit dem adaptiven mucosalen Immunsystem beschäftigen und dabei nur diejenigen angeborenen Reaktionen besonders betonen, die für dieses Thema von Bedeutung sind. Viele der anatomischen und immunologischen Grundlagen des mucosalen Immunsystems sind bei allen zugehörigen Geweben gleich. Hier werden wir uns beispielhaft mit dem Darm befassen und der Leser sei für die Besonderheiten der übrigen Regionen auf die Literaturstellen am Ende des Kapitels hingewiesen. Abb. 12.2 Besondere Merkmale des mucosalen Immunsystems. Das mucosale Immunsystem ist größer und kommt wesentlich häufiger in Kontakt mit Antigenen, die auch einem größeren Spektrum entstammen, als das übrige Immunsystem, das wir in diesem Kapitel als systemisches Immunsystem bezeichnen. Die Besonderheiten zeigen sich in den spezifischen anatomischen Eigenschaften, den spezialisierten Mechanismen für die Aufnahme von Antigenen sowie den ungewöhnlichen Effektorund regulatorischen Reaktionen, die so gestaltet sind, dass unpassende Immunantworten auf Antigene aus der Nahrung und anderen harmlosen Quellen verhindert werden Immunglobuline. Es ist zudem ständig Antigenen und anderen Substanzen ausgesetzt, die aus der Umgebung kommen. Im Vergleich zu den Lymphknoten und der Milz (die wir in diesem Kapitel insgesamt als systemisches Immunsystem bezeichnen) besitzt das mucosale Immunsystem viele einzigartige und ungewöhnliche Eigenschaften (7 Abb. 12.2). Aufgrund ihrer physiologischen Funktionen in Bezug auf Gasaustausch (Lunge), Nährstoffabsorption (Verdauungstrakt), sensorische Aktivitäten (Augen, Nase, Mund und Rachen) und der Reproduktion (Uterus und Vagina) sind die Schleimhautoberflächen dünne und durchlässige Barrieren zum Inneren des Körpers. Die Bedeutung dieser Gewebe für das Leben erfordert unbedingt, dass hier wirksame Abwehrmechanismen zur Verfügung stehen, die vor einer Invasion schützen. Ebenso ist von Bedeutung, dass die Fragilität und Durchlässigkeit der Schleimhäute offenbar eine Anfälligkeit für Infektionen mit sich bringen. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die überwiegende Mehrheit der Krankheitserreger über diese Wege in den menschlichen Körper eindringt (7 Abb. 12.3). Durchfallerkrankungen, akute Infektionen der Atemwege, Lungentuberkulose, Masern, Keuchhusten und Wurmbefall sind weiterhin die bedeutendsten Todesursachen weltweit, vor allem für Kinder in den Entwicklungsländern. Hierzu zählt auch das humane Immunschwächevirus HIV, ein Pathogen, dessen natürlicher Eintrittsweg über mucosale Oberflächen häufig übersehen wird, sowie andere sexuell übertragbare Krankheiten wie die Syphilis. Ein großer Teil der durch die Schleimhautoberflächen gelangenden Fremdantigene ist gar nicht pathogen. Das lässt sich am besten am Darm erkennen, der erheblichen Mengen von Nahrungsproteinen ausgesetzt ist -nach einer Schätzung 30-35 kg pro Person und Jahr. Gleichzeitig wird der gesunde Dickdarm von mindestens 1000 Bakterienspezies besiedelt, die mit ihrem Wirt in Symbiose leben und deshalb als kommensale Mikroorganismen oder Mikroflora bezeichnet werden. Diese Bakterien erreichen im Inhalt des Dickdarms eine Dichte von 10 12 Organismen pro Milliliter. Damit sind sie um den Faktor zehn die zahlreichsten Zellen im Körper. In einem gesunden Darm kommen auch bedeutsame Populationen von Viren und Pilzen vor. Unter normalen Bedingungen richten sie keinen Schaden an und viele sind für ihren Wirt auf verschiedene Weise nützlich, indem sie wichtige Stoffwechselfunktionen besitzen und auch für die normale Immunfunktion essenziell sind. Die übrigen mucosalen Oberflächen werden auch von umfangreichen Populationen aus residenten kommensalen Organismen besiedelt (7 Abb. 12.4). Da Proteine aus der Nahrung und die Mikroflora viele fremde Antigene enthalten, können sie vom adaptiven Immunsystem erkannt werden. Die Erzeugung einer schützenden Immunantwort gegen diese harmlosen Antigene wäre jedoch unangemessen und eine Verschwendung von Ressourcen. Man nimmt heute an, dass solche fehlgeleiteten Immunantworten die Ursache für einige relativ häufige Krankheiten sind, beispielsweise die Abb. 12.4 Zusammensetzung der kommensalen Mikroflora an den verschiedenen mucosa len Oberflächen bei einem gesunden Menschen. a Die unterschiedlichen Größen der Kreisdiagramme für die verschiedenen Regionen entsprechen der jeweiligen Anzahl der einzelnen Bakterienspezies in diesen Regionen. Der Dickdarm enthält die meisten verschiedenen Arten (nach individuellen Schätzungen über 1000). Die Farben stehen für die vier Phyla der Bakterien, die den Hauptanteil der kommensalen Spezies ausmachen. Zu den ubiquitären kommensalen Bakterien gehören Lactobacillus und Clostridium spp. (Firmicutes), Bifidobacterium spp. (Actinobacteria), Bacteroides fragilis (Bacteroidetes) und Escherichia coli (Proteobacteria). b Analyse der wichtigsten Vertreter der Mikroflora, die aus den angegebenen menschlichen Geweben isoliert wurden, wobei jeweils der häufigste und zweithäufigste Vertreter genannt sind. Der primäre Vertreter der Mikrofloravarianten ist von der Körperregion abhängig und macht 13 % der Variabilität der mikrobiellen Zusammensetzung bei den Proben aus den verschiedenen Körperregionen aus. Lymphocyten und andere Zellen des Immunsystems wie Makrophagen und dendritische Zellen kommen überall im Darmtrakt vor, sowohl in den organisierten Geweben als auch verstreut über das gesamte Oberflächenepithel der Mucosa und in der darunterliegenden Schicht aus Bindegewebe, die man als Lamina propria bezeichnet. Die organisierten Lymphgewebe bilden zusammen mit den mesenterialen und caudalen Lymphknoten eine Gruppe von Organen, die man als darmassoziierte lymphatische Gewebe (gut associated lymphoid tissues, GALT) bezeichnet (7 Abb. 12.5). Die GALT und die mesenterialen Lymphknoten besitzen die anatomisch kompartimentierte Struktur, die für die peripheren lymphatischen Organe charakteristisch ist. Hier werden auch die Immunantworten ausgelöst. Die Zellen, die über das gesamte Epithel und in der Lamina propria verstreut sind, machen die Effektorzellen der lokalen Immunantwort aus. Zu den GALT gehören die PeyerPlaques, die nur im Dünndarm vorkommen, die iso lierten Lymphfollikel (ILFs), die überall im Darm vorkommen, der Blinddarm (beim Menschen) sowie die Gaumen-und Rachenmandeln im Rachen. Gaumenmandeln, Ra chenmandeln und Zungenmandeln sind große Aggregationen von sekundärem lymphatischem Gewebe, das von einer Schicht aus Schuppenepithel umgeben ist, und bilden einen Ring. Dieser liegt an der Rückseite des Mundes am Eingang zum Verdauungstrakt und zu den Atemwegen (7 Abb. 12.6) und man bezeichnet ihn als Waldeyer-Rachenring. Bei Kindern vergrößern sich diese Organe aufgrund wiederholter Infektionen häufig in extremer Weise; deshalb hat man sie früher häufig chirurgisch entfernt. Bei Kindern, denen die Mandeln entfernt wurden, hat man eine verringerte IgA-Reaktion auf die orale Polioimpfung beobachtet. Antigene, die die M-Zellen passiert haben, werden den T-Zellen von dendritischen Zellen präsentiert Abb. 12.7 Der Transport von Antigenen durch die MZellen unterstützt die Antigenpräsenta tion. Im ersten Bild ist der Weg der Antigene durch eine M-Zelle im follikelassoziierten Epithel der Peyer-Plaques dargestellt. Die Basalmembran der M-Zellen ist so umgeformt, dass sich in der Epithelschicht Taschen bilden, die einen engen Kontakt zu Lymphocyten und anderen Zellen ermöglichen. Dadurch wird der lokale Transport von Antigenen gefördert, die von den M-Zellen aus dem Darm aufgenommen und für die Antigenpräsentation an dendritische Zellen weitergegeben werden. Die mikroskopische Aufnahme eines Peyer-Plaques, der mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern gefärbt wurde (rechts oben), zeigt Epithelzellen (Cytokeratin, dunkelblau) mit M-Zell-Taschen, in denen sich T-Zellen (CD3, rot) und B-Zellen (CD20, grün) befinden. In der Aufnahme rechts unten ist das Follikelepithel eines Peyer-Plaques dargestellt, mit CX3CR1-exprimierenden myeloischen Zellen (grün) und einigen dendritischen Zellen, die mit den M-Zellen interagieren. Die M-Zellen exprimieren das Peptidoglykanerkennungsprotein S (rot); an der apikalen Seite ist das UEA-1-Lektin (türkis) gefärbt. Einige CX3CR1-exprimierende Zellen besitzen Fortsätze, die sich in die M-Zellen erstrecken (Pfeile). (Mikroskopische Aufnahme oben aus Espen S. et al. (1999) Immunol. Today 20: 141-151; unten aus Wang et al. (2011) J. Immunol. 187:5277-5285) Bei einigen Spezies, beispielsweise bei der Maus, kommen isolierte Lymphfollikel auch in der auskleidenden Schicht der Nase und in der Wand der oberen Atemwege vor. Die Lymphfollikel in der Nase bezeichnet man als nasenassoziierte lymphatische Gewebe (NALT), die in den oberen Atemwegen als bronchienassoziierte lymphatische Gewebe (bronchusassociated lymphatic tissues, BALT). Die Bezeichnung mucosaassoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) wird gelegentlich verwendet, um diese einander ähnlichen Gewebe in den mucosalen Organen zusammenzufassen. Bei erwachsenen Menschen treten erkennbar organisierte Lymphgewebe in der Nase und in den Atemwegen allerdings nur bei Infektionen auf. Abb. 12.8 Das Priming von naiven TZellen und die Umverteilung von TEffektorzellen im Im munsystems des Darms. T-Zellen tragen den Chemokinrezeptor CCR7 und L-Selektin, die sie über die Venolen mit hohem Endothel in die Peyer-Plaques lenken. In der T-Zell-Region treffen sie auf Antigene, die von M-Zellen in das Lymphgewebe transportiert wurden und von lokalen dendritischen Zellen präsentiert werden. Während der Aktivierung und unter der selektiven Kontrolle durch dendritische Zellen aus dem Darmgewebe hören die T-Zellen auf, L-Selektin zu exprimieren. Stattdessen produzieren sie den Chemokinrezeptor CCR9 und das Integrin α4:β7. Nach der Aktivierung, aber vor der vollständigen Differenzierung, verlassen die primär geprägten T-Zellen den Peyer-Plaque über die ableitenden Lymphgefäße, passieren den mesenterialen Lymphknoten und gelangen in den Ductus thoracicus. Dieser entleert sich in das Blut, sodass die aktivierten T-Zellen zurück in die Dünndarmwand wandern können. Hier werden die T-Zellen, die CCR9 und α4:β7 tragen, spezifisch angelockt und verlassen den Blutkreislauf, um dann in die Lamina propria des Villus zu gelangen len abzuschwächen. Diese IEL-Zellen exprimieren CCR9 und das α E :β 7 -Integrin (CD103), das an ECadherin auf Epithelzellen bindet (7 Abb. 12.9). Im Gegensatz dazu dominieren in der Lamina propria die CD4-T-Zellen. Die gesunde Darmschleimhaut zeigt deshalb viele Merkmale einer chronischen Entzündungsreaktion wie das Vorhandensein von zahlreichen Effektorlymphocyten und anderen Leukocyten in den Geweben. Für ein gesundes, nichtlymphatisches Gewebe wäre diese große Anzahl von Effektorzellen ungewöhnlich, diese zeigt aber beim Darm nicht notwendigerweise eine Entzündung an. Es handelt sich vielmehr um eine lokale Reaktion gegen die Unzahl von harmlosen Antigenen, die im Normalfall an Schleimhautoberflächen vorkommen. Dies ist für die Aufrechterhaltung der vorteilhaften Symbiose zwischen Wirt und Mikroflora essenziell. Dabei kommt es zu einer ausbalancierten Bildung von T-Effektorzellen und regulatorischen T-Zellen. Falls es jedoch notwendig wird, kann auch eine vollständige adaptive Immunantwort gegen einen eindringenden Krankheitserreger ausgelöst werden. Wenn Effektorlymphocyten in der Oberflächenschleimhaut ankommen, so ist dies das Ergebnis von Veränderungen der Homing-Eigenschaften von Lymphocyten während ihrer Aktivierung. Naive T-Zellen und B-Zellen, die im Blutkreislauf zirkulieren, sind nicht darauf festgelegt, in welches Kompartiment des Immunsystems sie letztendlich gelangen. Sie gelangen über die Venolen mit hohem Endothel in die Peyer-Plaques und die mesen- Unter normalen Bedingungen werden nur Lymphocyten, die in den darmassoziierten sekundären lymphatischen Organen zum ersten Mal auf ein Antigen treffen, stimuliert, darmspezifische Homing-Rezeptoren und Integrine zu exprimieren. Wie wir im nächsten Abschnitt erfahren, regen dendritische Zellen des Darms, während sie ihr Antigen präsentieren, T-Lymphocyten an (imprinting), diese Moleküle zu exprimieren. Im Gegensatz dazu veranlassen dendritische Zellen aus nichtmucosalen Lymphgeweben die T-Lymphocyten, andere Adhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren zu exprimieren -beispielsweise das α 4 :β 1 -Integrin (VLA-4), welches an VCAM-1 bindet, das kutane lymphocytenassoziierte Antigen (cutaneous lymphoid antigen, CLA), das an E-Selektin bindet, und den Chemokinrezeptor CCR4. Diese Moleküle lenken die Zellen in die Gewebe, etwa in die Haut (Abschn. 11.2.1). Durch diese gewebespezifischen Auswirkungen des Primings von Lymphocyten in den GALT lässt sich erklären, warum eine wirksame Impfung gegen Darminfektionen eine Immunisierung über einen mucosalen Weg erfordert -bei anderen Verfahren wie der subkutanen oder intramuskulären Immunisierung sind keine dendritischen Zellen mit den passenden Prägungsmerkmalen beteiligt. Nicht alle Bereiche des mucosalen Immunsystems nutzen dieselben gewebespezifischen Chemokine, sodass eine lokalisierte Kompartimentierung der Lymphocytenzirkulation innerhalb des Systems möglich ist. Deshalb kehren T-und B-Effektorzellen, die in den ableitenden lymphatischen Organen des Dünndarms (mesenteriale Lymphknoten und Peyer-Plaques) ihr Priming durchlaufen haben, mit der größten Wahrscheinlichkeit in den Dünndarm zurück; entsprechend wandern die in den Atemwegen primär geprägten Lymphocyten am effektivsten wieder in die dortige Mucosa. Dieses Homing ist offensichtlich hilfreich, denn die antigenspezifischen Effektorzellen gelangen wieder in die mucosalen Organe, in denen sie eine Infektion am wirksamsten bekämpfen oder die Immunantworten gegen fremde Proteine und kommensale Organismen am besten regulieren können. Einige Lymphocyten jedoch, die beispielsweise in den GALT primär geprägt wurden, können als Effektorzellen auch zu anderen mucosalen Geweben wandern, etwa in die Atemwege, den Urogenitaltrakt und die Milchdrüsen der Brust. Diese Überlagerung der mucosalen Zirkulationswege ließ die Vorstellung eines gemeinsamen mucosalen Immunsystems entstehen, das sich von den übrigen Teilen des Immunsystems unterscheidet. Man weiß zwar inzwischen, dass es sich hier um eine zu starke Vereinfachung handelt, aber es ergeben sich daraus doch mehrere wichtige Konsequenzen für die Entwicklung von Impfstoffen, da so die Immunisierung über eine beliebige Schleimhaut möglich sein kann und der Schutz vor Infektionen auch an einer anderen Stelle besteht. Ein wichtiges Beispiel dafür ist das Auslösen der IgA-Antikörper-Produktion in der milchproduzierenden Brust durch eine natürliche Infektion oder Impfung an mucosalen Oberflächen, etwa im Darm. Das liegt daran, dass die Blutgefäße in der milchproduzierenden Brust MAdCAM-1 exprimieren; dieses Phänomen ist ein entscheidender Mechanismus, durch den Säuglinge die Antikörper passiv mit der Milch aufnehmen. Ein weiteres Beispiel dafür ließ sich an Versuchstieren veranschaulichen, bei denen durch eine Immunisierung über die Nase Immunantworten im Urogenitaltrakt gegen HIV primär geprägt werden konnten. Der zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Dendritische Zellen sind wie überall auch in den mucosalen Geweben für die Initiation und Ausformung der Immunantworten von großer Bedeutung. Sie kommen in den sekundären lymphatischen Organen der Schleimhäute vor, sind aber auch verstreut auf allen mucosalen Oberflächen anzutreffen. Innerhalb der Peyer-Plaques kommen dendritische Zellen in zwei Hauptregionen vor. Dendritische Zellen können im subepithelialen Dom von den M-Zellen Antigene aufnehmen (7 Abb. 12.10). Im Darm sind die beiden vorherrschenden Subpopulationen der dendritischen Zellen vertreten (Abschn. 6.1.5 und 9.1.1). Bei Mäusen exprimiert die am häufigsten vorkommende Untergruppe der dendritischen Zellen CD11b (α M -Integrin) und nach ihrer Aktivierung besteht auch die Neigung zur Produktion von IL-23. Dadurch wird die Entwicklung der T H 17-Zellen gefördert und die ILC3-Zellen werden stimuliert. Beide produzieren wiederum IL-17 und IL-22 (Abschn. 3.2.9 und 11.1.2). Diese dendritischen Zellen exprimieren den Rezeptor CCR6 für das von follikelassoziierten Epithelzellen exprimierte CCL20. Im Ruhezustand halten sie sich unterhalb der Epithelien auf und produzieren IL-10 als Reaktion auf die Aufnahme von Antigenen, sodass eine nichtentzündliche Umgebung aufrechterhalten wird. Während einer Infektion mit einem Krankheitserreger wie Salmonella werden dendritische Zellen als Reaktion auf CCL20 schnell zur Epithelschicht des Peyer-Plaques geleitet. Beim Auftreten von Bakterien setzen die Epithelzellen erhöhte Mengen von CCL20 frei. Auch bakterielle Produkte aktivieren die dendritischen Zellen, costimulierende Moleküle zu exprimieren, wodurch sie pathogenspezifische naive T-Zellen anregen, sich zu Effektorzellen zu differenzieren. In der T-Zell-Zone der Peyer-Plaques kommt auch die am wenigsten häufige Untergruppe von CD11b-negativen dendritischen Zellen vor, für deren Entwicklung der Faktor BATF3 notwendig ist; sie produzieren das Cytokin IL-12 (Abschn. 6.1.5 und 9.1.9). CD11b-exprimierende dendritische Zellen besitzen bei vielen Darminfektionen eine Schutzfunktion. Dendritische Zellen kommen auch in der Wand des Dünndarms außerhalb der Peyer-Plaques vor, hauptsächlich in der Lamina propria. Sie nehmen aus dem Lumen und dem umgebenden Gewebe Antigene auf und halten sich im Darm nur relativ kurze Zeit auf, bevor sie mit der afferenten Lymphe zu einem ableitenden mesenterialen Lymphknoten wandern, wo sie den naiven T-Zellen Antigene präsentieren. Die Wanderung der dendritischen Zellen hängt auch hier wie überall vom Chemokinrezeptor CCR7 ab (7 Abb. 9.17). Nach Schätzungen wandern pro Tag 5-10 % der Population der mucosalen dendritischen Zellen zu den mesenterialen Lymphknoten im ruhenden Darm, sodass den T-Zellen ständig Antigene von der Oberfläche des Darms präsentiert werden. Ohne eine Infektion oder Entzündung bringt das Zusammentreffen der wandernden dendritischen Zellen mit naiven T-Zellen in den mesenterialen Lymphknoten antigenspezifische regulatorische FoxP3 + -T-Zellen hervor, die die darmspezifischen Homing-Moleküle CCR9 und das oben beschrie- bene Integrin α 4 :β 7 exprimieren (Abschn. 12.1.4). Diese "primär geprägten" T reg -Zellen verlassen dann den Lymphknoten und kehren zur Dünndarmwand zurück, wo sie entzündliche Reaktionen gegen harmlose Antigene aus der Nahrung unterdrücken. Für die Entwicklung der T reg -Zellen und deren Expression von darmspezifischen Homing-Molekülen ist es notwendig, dass die dendritischen Zellen Retinsäure produzieren, die im Stoffwechsel von Retinal-Dehydrogenasen aus Vitamin A der Nahrung gebildet wird. Retinsäure wird auch von den Stromazellen in den mesenterialen Lymphknoten synthetisiert, wodurch die Wirkung der wandernden dendritischen Zellen weiter verstärkt wird. Retinsäureproduzierende dendritische Zellen kommen auch in den Peyer-Plaques vor und sind wahrscheinlich ebenfalls für die Entwicklung der regulatorischen T-Zellen von Bedeutung, entweder im Peyer-Plaque selbst oder nach der Wanderung in die mesenterialen Lymphknoten. Die Induktion von regulatorischen T-Zellen in den Darmgeweben wird durch den transformierenden Wachstumsfaktor β (TGF-β) unterstützt, der von dendritischen Zellen produziert wird. Wanderende Populationen der dendritischen Zellen, die in den Geweben ständig lokale Antigene aufnehmen und zu den ableitenden Lymphknoten transportieren, kommen ebenfalls im Dickdarm und an anderen mucosalen Oberflächen vor, etwa in der Lunge. Man nimmt zwar an, dass die dendritischen Zellen aus diesen Geweben auch bei der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber harmlosem Material (etwa von kommensalen Bakterien) beteiligt sind, aber sie produzieren keine Retinsäure und es ist nicht bekannt, wie sie die Differenzierung und das Homing der T-Zellen beeinflussen. Die beiden oben beschriebenen vorherrschenden Subpopulationen gehören auch zu den dendritischen Zellen der Lamina propria im Darm. Insgesamt erzeugen die Eigenschaften der dendritischen Zellen des Darms eine vor allem tolerogene Umgebung, die unnötige und zerstörerische Reaktionen auf Nahrungsmittel und kommensale Mikroorganismen verhindert. Das antiinflammatorische Verhalten der mucosalen dendritischen Zellen im gesunden Darm wird von Faktoren gefördert, die in der mucosalen Umgebung konstitutiv produziert werden. Dazu gehören das thymusstromale Lymphopoetin (TSLP), der von dendritischen und epithelialen Zellen produzierte TGF-β, Prostaglandin PGE 2 aus den Stromazellen sowie IL-10, das von Makrophagen und CD4-T-Zellen des Darms gebildet wird. Retinol, das in der Leber gespeichert und über die Gallenflüssigkeit in den Dünndarm transportiert wird, bildet eine weitere Quelle für die lokale Produktion von Retinsäure, um die dendritischen Zellen in der Wand des Dünndarms zu konditionieren. werten Mengen an inflammatorischen Cytokinen oder reaktiven Sauerstoff-oder Stickstoffspezies. Das liegt daran, dass sie konstitutiv große Mengen IL-10 produzieren, wodurch sie Entzündungen begrenzen können, während sie als wirksame Fresszellen (Scavenger) fungieren. Das IL-10 der Makrophagen trägt auch dazu bei, dass die antigenspezifische Toleranz in der Schleimhaut aufrechterhalten wird. Diese ist notwendig, um das Überleben und die sekundäre Vermehrung der FoxP3 + -T reg-Zellen zu ermöglichen, die in den Darm zurückgekehrt sind, nachdem sie von tolerogenen dendritischen Zellen im Lymphknoten primär geprägt wurden. Tatsächlich besitzen sie Eigenschaften beider Populationen und ihre Funktionen sind an die Bedingungen in ihrer lokalen Umgebung angepasst. Makrophagen und dendritische Zellen besitzen im Fließgleichgewicht des Darms unterschiedliche, aber sich ergänzende Funktionen. Die wandernden dendritischen Zellen sorgen für das anfängliche Priming und die Ausformung von T-Zell-Reaktionen in den sekundären lymphatischen Organen, und die sesshaften Makrophagen beseitigen Zellreste und Mikroorganismen und stimmen wahrscheinlich die Aktivitäten von bereits primär geprägten T-Zellen in der Schleimhaut ab. Neben dieser Aktivität im Darmlumen kann IgA anscheinend auch in den Endosomen innerhalb von Epithelzellen bakterielle Lipopolysaccharide und Viren neutralisieren, außerdem durch die Epithelbarriere der Lamina propria, nachdem Bakterien und Viren dort eingedrungen sind. Die entstehenden IgA:Antigen-Komplexe werden in das Darmlumen zurücktransportiert, von wo sie dann aus dem Körper ausgeschieden werden (7 Abb. 12.12). Komplexe, die dimere IgA-Antikörper enthalten und in der Lamina propria gebildet wurden, können auch über den Leber-Gallen-Weg (siehe oben) ausgeschieden werden. Wir haben uns bereits kurz damit beschäftigt, dass es im Darmgewebe eine große Anzahl von intraepithelialen Lymphocyten (IELs) gibt. Im gesunden Dünndarm kommen pro 100 Epithelzellen 10-15 Lymphocyten vor, sodass die IEL-Zellen eine der größten Einzelpopulationen von Lymphocyten im Körper bilden (7 Abb. 12.13). Über 90 % der IELs im Dünndarm sind T-Zellen, und etwa 80 % davon tragen CD8, ganz anders als die Situation in der Lamina propria. IELs kommen auch im Dickdarm vor, wobei sie hier im Verhältnis zu den Epithelzellen in geringerer Anzahl auftreten als im Dünndarm und der Anteil von CD4-T-Zellen zudem größer ist als dort. Die meisten IELs befinden sich wie die Lymphocyten der Lamina propria auch ohne Vorhandensein einer Infektion in einem aktivierten Zustand. Sie besitzen wie die konventionellen cytotoxischen CD8-T-Effektorzellen intrazelluläre Granula, die Perforin und Granzyme enthalten. Die T-Zell-Rezeptoren der meisten CD8-IELs zeigen Anzeichen von Oligoklonalität, es kommt nur eine begrenzte Zahl von V(D)J-Gensegmenten zum Einsatz. Das deutet darauf hin, dass sie sich nur lokal als Reaktion auf eine relativ geringe Anzahl von Antigenen vermehren. Die IEL-Zellen des Dünndarms exprimieren den Chemokinrezeptor CCR9 und das α E :β 7 -Integrin (CD103), das mit E-Cadherin auf Epithelzellen interagiert und so dazu beiträgt, dass die IEL-Zellen im Epithel zurückgehalten werden (7 Abb. 12.9). Es gibt zwei Hauptgruppen der intraepithelialen CD8-T-Zellen -Typ a ("induzierbar") und Typ b ("natürlich"). Sie lassen sich daran unterscheiden, in welcher Form sie CD8 exprimieren. Das Zahlenverhältnis der beiden Gruppen verändert sich in Abhängigkeit vom Alter, von der Fortpflanzungslinie (bei Mäusen) und von der Anzahl der Bakterien im Darm. Die induzierbaren Typ-a-IELs exprimieren α:β-T-Zell-Rezeptoren und das CD8α:β-Heterodimer. Sie gehen aus naiven CD8-T-Zellen hervor und werden in den Peyer-Plaques oder den mesenterialen Lymphknoten durch Antigene aktiviert, und sie fungieren als konventionelle MHC-Klasse-I-restringierte cytotoxische T-Zellen, die beispielsweise virusinfizierte Zellen töten (7 Abb. 12.14, obere Reihe). Sie sezernieren auch Effektorcytokine wie IFN-γ. (Natürliche) CD8-IELs vom Typ b können entweder den α:β-oder den γ:δ-T-Zell-Rezeptor exprimieren, ihr besonderes Merkmal ist jedoch die Expression des CD8α:α-Homodimers. Die γ:δ-T-Zellen im Darm aktivieren nur bestimmte Vγ-und Vδ-Gene und sie unterscheiden sich von den γ:δ-T-Zellen in den übrigen Geweben ( Abb. 12.14 Effektorfunktionen der intraepithelialen Lymphocyten. Darm die Entwicklung von FoxP3-positiven T reg -Zellen. Mit der Phagocytose von Antigenen tragen geweberesidente Makrophagen des Darms zu diesen regulatorischen Vorgängen bei, indem sie aufgrund ihrer Produktion von IL-10 keine Entzündung hervorrufen. Lymphocyten, die in den mucosaassoziierten lymphatischen Geweben primär geprägt werden (Priming), exprimieren spezifische Homing-Rezeptoren, sodass sie als Effektorzellen bevorzugt an die mucosalen Oberflächen zurückkehren können. Die adaptive Immunantwort in mucosalen Geweben ist gekennzeichnet durch die Produktion von sekretorischen IgA-Dimeren und durch das Auftreten von speziellen Populationen von T-Gedächtnis-/Effektorzellen im Epithel der Lamina propria. CD4-T-Zellen in der Lamina propria produzieren proinflammatorische Cytokine wie IL-17 und IFN-γ, selbst wenn gar keine erkennbare Infektion vorhanden ist. Dies wird jedoch normalerweise von IL-10produzierenden T reg -Zellen ausbalanciert. IELs zeigen cytolytische Aktivitäten und weitere angeborene Immunfunktionen, die dazu beitragen, dass eine intakte Epithelbarriere erhalten bleibt. Die wichtigste Funktion der mucosalen Immunantwort ist die Abwehr von Infektionen. Das betrifft alle Formen von Mikroorganismen, Viren bis hin zu vielzelligen Parasiten. Das bedeutet, dass der Körper in der Lage sein muss, ein großes Spektrum von Immunantworten hervorzubringen, die so zugeschnitten sind, dass sie den Besonderheiten der verschiedenen Pathogene Rechnung tragen. Es ist nicht verwunderlich, dass viele Mikroorganismen in der Evolution Mechanismen entwickelt haben, mit denen sie sich an die Wirtsreaktion anpassen und diese unterlaufen. Damit gegenüber Krankheitserregern die geeigneten Reaktionen erfolgen können, muss das mucosale Immunsystem jedes fremde Antigen erkennen und darauf reagieren, darf gegen ein harmloses Antigen (aus der Nahrung oder von den kommensalen Bakterien) aber nicht dieselben Effektorreaktionen entwickeln wie gegen Pathogene. Eine wichtige Funktion des mucosalen Immunsystems besteht darin, das Gleichgewicht zwischen diesen konkurrierenden Anforderungen aufrechtzuerhalten. In diesem Teil des Kapitels wollen wir uns damit beschäftigen, wie das geschieht. Abb. 12.15 Epithelzellen spielen bei der angeborenen Immunabwehr gegen Krankheitserre ger eine entscheidende Rolle. In den intrazellulären Vesikeln oder auf der basolateralen oder apikalen Oberfläche der Epithelzellen befinden sich Toll-like-Rezeptoren (TLRs). Diese erkennen dort verschiedene Bestandteile der eindringenden Bakterien. Die Mustererkennungsrezeptoren NOD1 und NOD2 im Cytoplasma erkennen Zellwandpeptide von Bakterien. TLRs und NOD aktivieren NFκB (7 Abb. 3.15), sodass die Epithelzellen CXCL8, CXCL1 (GROα), CCL1 und CCL2 produzieren, die neutrophile Zellen und Makrophagen anlocken; außerdem produzieren die Epithelzellen CCL20, das unreife dendritische Zellen anlockt, sowie die Cytokine IL-1 und IL-6, die Makrophagen aktivieren. Das Inflammasom kann von einer Reihe verschiedener Zellschädigungen aktiviert werden (Abschn. 3.1.9). Das Inflammasom aktiviert die Procaspase 1 und produziert IL-1 und IL-18. Bakterien, die in das Cytoplasma von Epithelzellen eindringen oder aus den Phagosomen in das Cytosol entkommen, können die Autophagie auslösen. Die Organismen werden dann ubiquitiniert, was zur Rekrutierung von Adaptorproteinen führt, die das Phagophor anlocken, sodass ein Autophagosom entsteht. Nach der Fusion mit Lysosomen wird die Fracht im Autophagosom zerstört. Der Rezeptor NOD2 kann ebenfalls die Bildung des Autophagosoms auslösen, indem er direkt an Adaptorproteine bindet, etwa an das mit Morbus Crohn assoziierte Molekül ATGL16L1. Salmonella Typhimurium heftet sich an die M-Zellen, dringt in sie ein und tötet sie durch Apoptose (links oben). Dann infiziert das Bakterium Makrophagen und Epithelzellen des Darms. Der auf der basalen Membran von Epithelzellen exprimierte TLR-5-Rezeptor bindet das Flagellin der Salmonellen und aktiviert so den NFκB-Weg. Nach der Aufnahme in Makrophagen in der Lamina propria induzieren die invasiven Salmonellen die Aktivierung der Caspase 1 und fördern die Produktion von IL-1 und IL-8. Die infizierten Makrophagen produzieren auch CXCL8 und insgesamt rekrutieren diese Mediatoren neutrophile Zellen und aktivieren sie (links unten). Salmonellen können auch direkt in die Epithelzellen des Darms eindringen, indem sich die Bakterien mit ihren dünnen, fadenförmigen Fortsätzen (den Fimbrien) an die dem Lumen zugewandte Epitheloberfläche heften (oben Mitte). Die zellulären Fortsätze, die einkernige Phagocyten zwischen den Epithelzellen hindurchstrecken, können im Lumen ebenfalls von Salmonellen infiziert werden, wodurch die Epithelschicht sehr effektiv überwunden wird (oben rechts). Dendritische Zellen in der Lamina propria können von infizierten Makrophagen infiziert werden und tragen die Bakterien dann zu den ableitenden mesenterialen Lymphknoten, wo die adaptive Immunantwort in Gang gesetzt wird (unten rechts). Wenn es in den Lymphknoten nicht gelingt, die Infektion einzudämmen, können Salmonellen auch über den Darm und seine Lymphgewebe hinaus vordringen und eine systemische Infektion hervorrufen Bestimmte spezialisierte Populationen von Epithelzellen sind für die angeborene Immunabwehr im Darm von besonderer Bedeutung. Die PanethZellen kommen nur im Dünndarm vor, wo sie antimikrobielle Peptide wie RegIIIγ und Defensine produzieren, wenn sie mit IL-22 in Kontakt kommen, das von CD4-T H 17-oder ILC3-Zellen freigesetzt wird. Sie können auch direkt auf Mikroorganismen reagieren, da sie TLRs und NOD-Rezeptoren exprimieren und stark autophagisch sind. Defekte in der Funktion der Paneth-Zellen führen zu einer geschwächten Abwehr gegen Bakterien und sind wahrscheinlich für die Anfälligkeit von Menschen gegenüber entzündlichen Darmerkrankungen von Bedeutung. Die Becherzellen sind eine weitere Art von spezialisierten Epithelzellen; sie produzieren Schleim als Reaktion auf Cytokine der CD4-T H 2-oder ILC2-Zellen. Der Schleim ist ein komplexes Gemisch aus stark geladenen Glykoproteinen (Mucinen) und bildet in allen mucosalen Oberflächen einen essenziellen Bestandteil der Immunabwehr. Durch seine Dichte, Ladung und Adhäsivität bildet der Schleim eine ausgezeichnete Barriere gegen das Eindringen von Mikroorganismen und anderen Partikeln, die davon festgehalten werden. Zudem dient der Schleim als Gerüst, das IgA-Antikörper und antimikrobielle Peptide bindet, die von dem Epithel in das Lumen freigesetzt werden. Schleim dient zudem als Gleitmittel, sodass darin festgehaltenes Material durch die normale Peristaltik einfach ausgeschieden werden kann. Im Darm besteht der Schleim aus zwei Schichten, aus einer äußeren, aufgelockerten Schicht und einer inneren, viel dichteren Schicht, die vor allem im Dickdarm vorkommt. Bakterien können die aufgelockerte Schleimschicht zwar durchdringen, werden aber normalerweise von der inneren, dichten Schicht von den Oberflächen der Epithelzellen ferngehalten. Defekte in dieser Struktur beeinträchtigen die antimikrobielle Abwehr. Wie bereits besprochen, enthält die Darmschleimhaut auch viele Zellen des angeborenen Immunsystems, die schnell auf eine Infektion reagieren können. Zu diesen gehören Makrophagen, Eosinophile, Mast-, ILC-, MAIT-, NKT-und γ:δ-T-Zellen. Wenn pathogene Bakterien und Viren in den Subepithelialraum gelangen, können sie mit TLRs auf Entzündungszellen in den darunterliegenden Geweben in Wechselwirkung treten. Zusammen mit der Kaskade der Entzündungsmediatoren führt das zu einer erheblichen Veränderung der Umgebung in der Schleimhaut und zu einem anderen Verhalten der lokalen antigenpräsentierenden Zellen, etwa der dendritischen Zellen. Wie in Abschn. 9.1.8 beschrieben, exprimieren aktivierte dendritische Zellen große Mengen an costimulierenden Molekülen und Cytokinen, etwa IL-1, IL-6, IL-12 und IL-23, und fördern die Entwicklung von T-Effektorzellen. Dendritische Zellen, die in den Peyer-Plaques aktiviert werden, wandern in die T-Zell-Zonen ihrer Plaques. Andererseits wandern dendritische Zellen, die in der Lamina propria auf Antigene treffen, von CCR7 gesteuert in die mesenterialen Lymphknoten. Die auf diese Weise aktivierten T-Effektorzellen exprimieren unter dem Einfluss von Retinsäure darmspezifische Homing-Moleküle wie α 4 :β 7 und CCR9, sodass sie sicher in die Darmwand zurückkehren, um dann dort auf eindringende Organismen zu treffen. Entsprechend werden in den Peyer-Plaques und den mesenterialen Lymphknoten IgAproduzierende B-Lymphocyten erzeugt. Daraus gehen Plasmazellen hervor, die sich in der Lamina propria ansammeln. Die Sekretion von IgA in das Lumen wird als Reaktion auf eine Infektion verstärkt, da die pIgR-Expression durch TLR-Liganden und proinflammatorische Cytokine erhöht wird. Bei einigen Infektionen kommen jetzt auch IgG-Antikörper in den Darmsekreten vor; diese stammen jedoch aus dem Serum. Dafür notwendig ist, dass eingedrungene Organismen in die systemischen Immungewebe gelangen. Die aktivierten myeloischen Zellen, die in der entzündeten Schleimhaut auftreten, tragen ebenfalls dazu bei, die Funktionen der T-und B-Effektorzellen aufrechtzuerhalten, nachdem sie in der Schleimhaut angekommen sind. Die von soeben eingetroffenen Monocyten produzierten Cytokine IL-1 und IL-6 sind von großer Bedeutung, um das Überleben und die Funktionen der lokalen T H 17-Zellen zu stabilisieren. Proinflammatorische myeloische Zellen produzieren ebenfalls Mediatoren wie IL-6, TNF-α und Stickstoffmonoxid, die zum IgA-Isotypwechsel und zu einer sekundären Vermehrung der mucosalen B-Zellen beitragen. Nach ihrer Aktivierung verhalten sich die T-Effektorzellen, die sich im Darm ansammeln, wie ihre Gegenstücke in den übrigen Körperregionen, indem sie Cytokine produzieren und cytolytische Aktivitäten entwickeln, die für das jeweilige Pathogen angemessen sind. Der Unterschied besteht darin, dass die schützende Immunantwort im Darm darauf ausgerichtet und zugeschnitten ist, dass die Integrität und Funktion der Epithelbarriere erhalten bleibt. Das wird, abhängig von der Art des Krankheitserregers, auf verschiedene Weise erreicht. Bei Virusinfektionen töten die cytotoxischen CD8-T-Zellen, die zu den intraepithelialen Lymphocyten gehören, infizierte Epithelzellen (7 Abb. 12.14) und bewirken, dass diese durch nichtinfizierte Zellen ersetzt werden, die aus den sich schnell teilenden Stammzellen in den Krypten hervorgehen. Bei anderen Formen der schützenden Immunantworten kann es zu einem ähnlichen Prozess kommen. Antigene aus der Nahrung und von kommensalen Bakterien lösen normalerweise keine entzündliche Immunantwort aus, obwohl für sie keine zentrale Toleranz besteht (7 Abb. 12.18). Die Umgebung des mucosalen Immunsystems ist in sich tolerogen. Dies stellt eine Barriere dar für nichtlebende Impfstoffe, die lokale regulatorische Mechanismen überwinden müssen. Nahrungsproteine werden im Darm nicht vollständig verdaut; nicht vernachlässigbare Mengen werden in einer immunologisch relevanten Form durch Absorption in den Körper aufgenommen. Die Standardreaktion auf die orale Aufnahme eines Proteinantigens ist die Entwicklung eines Phänomens, das man als orale Toleranz bezeichnet. Dabei handelt es sich um eine Form der peripheren Toleranz, die dazu führt, dass das systemische und das mucosale Immunsystem auf dasselbe Antigen relativ unempfindlich reagieren. Das lässt sich im Experiment zeigen, indem man Mäuse mit einem fremden Protein, beispielsweise Ovalbumin, füttert (7 Abb. 12.19). Wenn den Tieren dann dieses Antigen auf einem nichtmucosalen Weg verabreicht wird, etwa durch eine Injektion in die Haut oder in das Blut, ist die zu erwartende Immunantwort stark geschwächt. Diese Unterdrückung der systemischen Immunantwort erfolgt langfristig und antigenspezifisch: Reaktionen auf andere Antigene sind davon nicht betroffen. Eine ähnliche Unterdrückung einer späteren Immunantwort lässt sich nach der Verabreichung von Proteinen in die Atemwege beobachten. Daraus leitete man für die normale Reaktion auf solche Antigene, die über eine Schleimhautoberfläche in den Körper gelangen, den Begriff der mucosalen Toleranz ab. Wenn man einem Menschen Proteinantigene verabreicht, zu denen er noch keinen Kontakt hatte, lassen sich systemische T-Zell-Reaktionen unterdrücken. Die orale Toleranz kann alle Elemente der peripheren Immunantwort beeinflussen, beispielsweise die T-Zell-abhängigen Effektorreaktionen und die IgE-Produktion. Reaktionen der T-Effektorzellen in den Schleimhäuten werden durch die orale Toleranz ebenfalls abgeschwächt, wobei man bei Menschen geringe Mengen von IgA-Antikörpern nachweisen kann, die gegen Proteine aus der Nahrung gerichtet sind, aber nicht zu einer Entzündung führen. Wahrscheinlich sind für die orale Toleranz gegenüber Proteinantigenen mehrere verschiedene Mechanismen verantwortlich, beispielsweise Anergie, die Ausdünnung antigenspezifischer T-Zellen und die Entwicklung regulatorischer T-Zellen, die in den mesenterialen Lymphknoten ausgelöst wird. So werden dann durch Retinsäure und TGF-β, die von wandernden dendritischen Zellen (Abschn. 12.1.7) produziert werden, antigenspezifische FoxP3-positive T reg -Zellen gebildet, die in den Darm zurückkehren. Man weiß zwar, dass diese Vorgänge für die Unterdrückung von systemischen Immunantworten essenziell sind, aber die Mechanismen, die für diese Kopplung zwischen mucosalem und peripherem Immunsystem verantwortlich sind, kennt man noch nicht. Gelegentlich kann die orale Toleranz auch versagen, wie bei der Zöliakie (Abschn. 14.3.4) oder bei Allergien gegen Erdnüsse (Abschn. 14.2.5 und 14.2.7) vermutet wird. Mithilfe der mucosalen Toleranz lassen sich Entzündungskrankheiten zwar in experimentellen Tiermodellen für Diabetes mellitus, Arthritis und Encephalomyelitis unterdrücken, aber klinische Studien am Menschen waren weniger erfolgreich. Hier werden inzwischen andere Therapieformen bevorzugt, etwa mit monoklonalen Antikörpern (Kap. 16). Die Schutzfunktion der kommensalen Mikroflora zeigt sich besonders drastisch an den Nebenwirkungen von Breitbandantibiotika. Diese Antibiotika können die kommensalen Darmbakterien in großer Zahl abtöten und erzeugen dadurch eine ökologische Nische für Bakterien, die normalerweise nicht in der Lage wären, erfolgreich im Darm zu bestehen. Ein Beispiel für ein Bakterium, das sich nach einer Antibiotikabehandlung im Darm vermehren kann, ist Clostridium difficile (7 Abb. 12.20) . Dieser Mikroorganismus stellt in Ländern, in denen Breitbandantibiotika vielfach angewendet werden, zunehmend ein Problem dar. Es produziert Toxine, die schweren Durchfall und Schädigungen der Schleimhaut hervorrufen. Durch Übertragung von Fäzes einer gesunden Person lässt sich eine Infektion mit C. difficile behandeln. Die Bedeutung der lokalen Abwehrmechanismen gegen kommensale Bakterien für die Gesundheit zeigt sich bei Experimenten mit Tieren, denen einer oder mehrere der beteiligten Faktoren fehlen. So dringen bei Mäusen, die keine sekretorischen Antikörper exprimieren, kommensale Bakterien in größerer Zahl in die Darmschleimhaut ein und breiten sich jenseits der ableitenden Lymphgewebe aus. Auch die Zusammensetzung der Mikroflora ist bei diesen Mäusen verändert, die Anzahl der Bakterien nimmt zu, die Vielfalt der Spezies nimmt hingegen ab. Eine ähnliche Dysbiose hat man bei Mäusen festgestellt, die keine regulatorischen FoxP3 + -T-Zellen oder eosinophilen Zellen besitzen. Abb. 12.23 Die Mikroflora beeinflusst lokale und systemische Immunantworten. Die Mikroflora hat lokale und entfernt liegende Auswirkungen auf die Immunfunktion, wobei bis jetzt nur einige wenige Organismen und Mechanismen bekannt sind. Die segmentierten filamentösen Bakterien (SFBs) induzieren recht wirksam SFB-spezifische TH17-Zellen, möglicherweise indem sie Epithelzellen anregen, das Serumamyloid-A-Protein (SAA) zu produzieren, das auf dendritische Zellen einwirken kann. Das bakterielle Flagellin stimuliert TLR-5 auf mucosalen CD11b-exprimierenden dendritischen Zellen und begünstigt so TH17-und IgA-Reaktionen. Die Mikroflora ist zudem für die Entwicklung der isolierten Lymphfollikel und der ILC-Zellen erforderlich, insbesondere der ILC3-Zellen, hemmt aber andererseits die Ansammlung von invarianten NKT-Zellen (iNKT-Zellen). Die Mikroflora liefert nicht nur energiereiche Moleküle, beispielsweise Butyrat und andere SCFAs, für die Enterocyten des Dickdarms, sondern stimuliert zudem die Entwicklung von FoxP3 + -T reg -Zellen, wobei die molekularen Mechanismen noch unbekannt sind. Clostridien regen auch die Produktion von TGF-β durch die Epithelzellen an. Das Polysaccharidantigen (PSA) von Bacteroides fragilis stimuliert die Produktion von regulatorischen T-Zellen, möglicherweise durch Bindung an TLR-2 auf CD4 + -T-Zellen. Noch unbekannte Vertreter der Mikroflora sind anscheinend notwendig, um die Produktion von TSLP, IL-25, IL-33 und Retinsäure aufrechtzuerhalten Zusammenhänge zu bestätigen und herauszufinden, ob es bei weiteren Krankheiten ähnliche Effekte gibt. Gut durchdachte Experimente in den 1990er-Jahren führten zu der inzwischen allgemein anerkannten Vorstellung, dass die potenziell aggressiven T-Zellen, die auf kommensale Bakterien reagieren können, in Tieren normalerweise immer vorkommen, aber durch eine aktive Regulation in Schach gehalten werden ( gungen des Darms auf kommensale Bakterien zurückzuführen, können aber durch die Verabreichung von Antibiotika verhindert werden und treten nicht bei keimfreien Tieren auf. Patienten mit Morbus Crohn und der verwandten Colitis ulcerosa weisen eine Dysbiose auf und beherbergen im Darm ungewöhnliche Populationen der Mikroflora. Jedoch ist es mit Ausnahme der oben erwähnten enteroadhäsiven Escherichia coli noch nicht gelungen, einzelne Spezies der kommensalen Bakterien als Ursache für Schädigungen zu identifizieren. Zudem gibt es experimentelle Befunde, dass lokale Reaktionen auf bestimmte pathogene Viren oder Parasiten wie Toxoplasma gondii die "Zuschaueraktivierung" von T-Effektorzellen auslösen, die für kommensale Organismen spezifisch sind, und dadurch eine dauerhafte Entzündung hervorrufen. Das Immunsystem in der Schleimhaut muss zwischen potenziellen Krankheitserregern und harmlosen Antigenen unterscheiden, indem es gegen Krankheitserreger starke Effektorreaktionen auslöst, aber gegenüber Antigenen aus der Nahrung und von kommensalen Bakterien unempfindlich ist. Nahrungsproteine verursachen im systemischen und im mucosalen Immunsystem eine aktive Form von immunologischer Toleranz, die durch regulatorische T-Zellen, die IL-10 und/oder TGF-β produzieren, vermittelt werden kann. Das Immunsystem erkennt auch kommensale Bakterien, was sich jedoch auf die Mucosa und dessen ableitende Lymphgewebe beschränkt, da die kommensalen Antigene den T-Zellen durch noch unvollständig gereifte dendritische Zellen präsentiert werden, die aus der Darmwand in die mesenterialen Lymphknoten wandern, welche die Lymphe aufnehmen. So entsteht eine aktive mucosale Toleranz und es werden lokale IgA-Antikörper produziert, die die Besiedlung durch Mikroorganismen begrenzen, aber diese Antigene werden vom systemischen Immunsystem "ignoriert". Da die kommensalen Bakterien viele vorteilhafte Auswirkungen für den Wirt haben, sind diese immunologischen Vorgänge sehr wichtig, damit die Bakterien in einer Coexistenz mit dem Immunsystem leben können. Wenn die normalen Regulationsmechanismen versagen, werden lokale dendritische Zellen vollständig aktiviert und regen in den mesenterialen Lymphknoten die Differenzierung von naiven T-Zellen zu T-Effektorzellen an. Dies ist für den Immunschutz gegen Pathogene von großer Bedeutung, wenn es jedoch unter unpassenden Bedingungen geschieht, kann es zu einer entzündlichen Erkrankung kommen, beispielsweise zu Morbus Crohn oder einer Zöliakie. Folge dieser gegensätzlichen aber ineinandergreifenden Anforderungen an die Immunantwort ist, dass der Darm normalerweise das Erscheinungsbild einer physiologischen Entzündung zeigt, die dazu beiträgt, seine eigene normale Funktion wie auch die des Immunsystems aufrechtzuerhalten. Diesem Vorgang liegt die Notwendigkeit zugrunde, die Mikroflora des Darms unter Kontrolle zu halten, ohne sie vollständig zu beseitigen und ohne eine schädliche Entzündung hervorzurufen. Dabei kommt es koordiniert zur Produktion von IgA, zur Aktivierung regulatorischer T-Zellen und T-Effektorzellen und zu verschiedenen Reaktionen der angeborenen Immunität. Durch Anomalien bei den Reaktionen des Wirtes können sich die Zusammensetzung und das Verhalten der Mikroflora ändern, und Veränderungen der Mikroflora können die Entwicklung und den Verlauf vieler Krankheiten außerhalb des Darms beeinflussen. Das mucosale Immunsystem ist eine große und komplexe Maschinerie, die für die Gesundheit von grundlegender Bedeutung ist, nicht allein dadurch, dass physiologisch lebensnotwendige Organe geschützt werden, sondern auch dadurch, dass es den Charakter des gesamten Immunsystems reguliert und Krankheiten abwendet. Die peripheren lymphatischen Organe, mit denen sich die meisten Immunologen heute beschäftigen, sind möglicherweise eine vor Kurzem erfolgte Spezialisierung einer ursprünglichen Form, die sich im Verlauf der Evolution in den Schleimhautgeweben entwickelt hat. Die Schleimhautoberflächen des Körpers sind für Infektionen außerordentlich anfällig und verfügen über ein komplexes Repertoire von angeborenen und adaptiven Mechanismen der Immunität. Das adaptive Immunsystem der mucosaassoziierten lymphatischen Gewebe unterscheidet sich in mehrfacher Hinsicht vom übrigen peripheren lymphatischen System: in der unmittelbaren Nähe des mucosalen Epithels zum Lymphgewebe, in der Ausbildung eines unstrukturierten lymphatischen Gewebes und stärker strukturierter lymphatischer Organe, in spezialisierten Mechanismen zur Antigenaufnahme und verschiedenen dendritischen Zellen und Makrophagen, in der Vorherrschaft von aktivierten und Gedächtnislymphocyten und verschiedenen angeborenen lymphatischen Zellen, selbst wenn keine Infektion vorliegt, in der Produktion von dimerem, sekretorischem IgA als hauptsächlichem Antikörper sowie in der Abschwächung der Immunantworten auf harmlose Antigene, wie Nahrungsantigene oder kommensale Mikroorganismen. Auf diese Antigene ist normalerweise keine systemische Immunantwort festzustellen. Pathogene Mikroorganismen lösen hingegen starke Immunantworten aus. Der zentrale Faktor, der zwischen Toleranz und der Entwicklung von wirkungsvollen adaptiven Immunantworten entscheidet, ist der Kontext, in dem die Antigene den T-Lymphocyten im mucosalen Immunsystem präsentiert werden. Liegt keine Entzündung vor, präsentieren die dentitischen Zellen die Antigene gegenüber den T-Zellen und regen dadurch die Differenzierung regulatorischer T-Zellen an. Pathogene Mikroorganismen hingegen, die die Schleimhaut passieren, lösen in den Geweben eine Entzündungsreaktion aus, die die Reifung der antigenpräsentierenden Zellen und die Expression ihrer costimulierenden Moleküle in Gang setzt, und es kommt zu einer schützenden T-Zell-Reaktion. Dieser entscheidende Vorgang wird vor allem dadurch reguliert, auf welche Weise die spezialisierten dendritischen Zellen auf ihre Umgebung reagieren, bevor sie zu wandern beginnen und den naiven T-Zellen Antigene präsentieren. Die mutualistische Rückkopplung zwischen der Immunantwort der Körpers und der lokalen Mikroflora ist für die Aufrechterhaltung der Gesundheit und bei der Entwicklung von Krankheiten von entscheidender Bedeutung. The habitat, double life, citizenship, and forgetfulness of IgA Lung dendritic cells imprint T cell lung homing and promote lung immunity through the chemokine receptor CCR4 Differentiation and homing of IgAsecreting cells On the road to tolerancegeneration and migration of gut regulatory T cells Intrarectal immunization and IgA antibodysecreting cell homing to the small intestine Induction of secretory immunity and memory at mucosal surfaces. Vaccine Mucosal delivery routes for optimal immunization: targeting immunity to the right tissues Lung dendritic cells induce migration of protective T cells to the gastrointestinal tract Intestinal macrophages and dendritic cells: what's the difference? Segmented filamentous bacteria antigens presented by intestinal dendritic cells drive mucosal Th17 cell differentiation Division of labor between lung dendritic cells and macrophages in the defense against pulmonary infections Bile retinoids imprint intestinal CD103 + dendritic cells with the ability to generate guttropic T cells Gut CD103+ dendritic cells express indoleamine 2,3dioxygenase which influences T regulatory/T effector cell balance and oral tolerance induction IRF4 transcription factordependent CD11b+ den dritic cells in human and mouse control mucosal IL17 cytokine responses. Immunity 2013 CCR2 + CD103 -intestinal den dritic cells develop from DCcommitted precursors and induce interleukin17 production by T cells Loss of integrin α V β 8 on dendritic cells causes autoimmunity and colitis in mice Unique lamina propria stromal cells imprint the functional phenotype of mucosal dendritic cells Comparative transcriptional and func tional profiling defines conserved programs of intestinal DC differentiation in hu mans and mice Constant replenishment from circulating mono cytes maintains the macrophage pool in adult intestine Division of labor between lung dendritic cells and macrophages in the defense against pulmonary infections Intestinal tolerance requires gut homing and expansion of FoxP3 + regulatory T cells in the lamina propria Microbiotadependent crosstalk between macrophages and ILC3 promotes intestinal homeostasis Contributions of dendritic cells and macrophages to intestinal homeostasis and immune defense Intestinal villous M cells: an anti gen entry site in the mucosal epithelium Oral tolerance can be established via gap junction transfer of fed antigens from CX3CR1 + macrophages to CD103 + dendritic cells Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine Antigen sampling in the small intestine Human neonatal Fc receptor mediates trans port of IgG into luminal secretions for delivery of antigens to mucosal dendritic cells Abschnitt 12 Acquisition of a multifunc tional IgA + plasma cell phenotype in the gut Foxp3 T cells regulate immunoglobulin A selection and facilitate diversification of bacterial species responsible for immune homeost asis IgA subclass switch re combination in human mucosal and systemic immune compartments Structure and function relationships in IgA IgAproducing plasma cells originate from germinal centers that are induced by Bcell receptor engagement in humans Adaptive immune re gulation in the gut: T celldependent and T cellindependent IgA synthesis Opening the crypt: current facts and hypotheses on the func tion of cryptopatches Intraepithelial lymphocytes: exploring the Third Way in immunology Recognition of gut microbiota by NOD2 is essential for the homeostasis of intestinal intraepithelial lymphocytes Exogenous stimuli maintain intraepithelial lym phocytes via aryl hydrocarbon receptor activation Clonal deletion and the fate of autoreactive thymocytes that survive negative selection Paneth cells: maestros of the small intestinal crypts Atg16l1 is required for auto phagy in intestinal epithelial cells and protection of mice from Salmonella infection Identification of an innate T helper type 17 response to intestinal bacterial pathogens Atg16L1 T300A variant decreases selective autophagy resulting in altered cytokine signaling and decreased antibacterial defense An epithelial armamentarium to sense the microbiota Nlrp3 activation in the intestinal epithelium protects against a mucosal pathogen Macrophages in intestinal homeostasis and inflamma tion Luminal bacteria recruit CD103+ dendritic cells into the intestinal epithelium to sample bacterial antigens for presentation Dendritic cell subsets in the intestinal lamina propria: Ontogeny and function CCR6mediated dendritic cell activation of pathogenspecific T cells in Peyer's patches Detection of pathogenic intestinal bac teria by Tolllike receptor 5 on intestinal CD11c + lamina propria cells Accelerated intestinal epithelial cell turnover: a new mechanism of parasite ex pulsion Interleukin 23 production by intestinal CD103 + CD11b + dendritic cells in response to bacterial flagellin enhances mucosal innate immune defense Thelper 17 responses, and control of bacterial infection in mice. Gastroenterology 2013 Functional biology of the IL22IL22R pathway in regulating immunity and inflammation at barrier surfaces IL22 mediates goblet cell hyperplasia and worm expulsion in intestinal helminth infection Guttropic T cells that express integrin α 4 β 7 and CCR9 are required for induction of oral immune tole rance in mice A functionally specialized population of mucosal CD103 + DCs induces Foxp3 + regulatory T cells via a TGFβ and retinoic aciddependent mecha nism Randomized trial of pea nut consumption in infants at risk for peanut allergy Control of T cell fates and immune tolerance by p38α signaling in mucosal CD103 + dendritic cells Immunological respon ses to fed protein antigens in mice. I. Reversal of oral tolerance to ovalbumin by cyclophosphamide Metabolites produced by commensal bac teria promote peripheral regulatory Tcell generation T reg induction by a rationally selected mix ture of Clostridia strains from the human microbiota Role of the microbiota in immunity and inflammation Treatment of diver sion colitis with shortchainfatty acid irrigation Plasticity of Th17 cells in Peyer's patches is responsible for the induc tion of T celldependent IgA responses The role of the adaptive immune system in regulation of gut microbiota Microbial influences on epithelial inte grity and immune function as a basis for inflammatory diseases Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system IgA response to sym biotic bacteria as a mediator of gut homeostasis Inducible Foxp3 + regulatory Tcell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis Macrophagerestricted inter leukin10 receptor deficiency, but not IL10 deficiency, causes severe spontaneous colitis Paneth cells as a site of origin for intestinal inflammation Microbiota activation and regulation of innate and adaptive immunity Clinical implications of enteroadherent Escherichia coli Gut immune maturation depends on colonization with a hostspecific microbiota IL1β mediates chronic intestinal inflammation by promoting the ac cumulation of IL17A secreting innate lymphoid cells and CD4 + Th17 cells Advances in inflammatory bowel disease pathogenesis: linking host genetics and the microbiome Intestinal epithelial cells: regula tors of barrier function and immune homeostasis Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis CD4 + Tcell subsets in intestinal inflamma tion Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin22