key: cord-0053853-i7uw5pd7 authors: Kneitz, Christian; Krüger, Klaus title: Infektionsprophylaxe bei rheumatologischen Erkrankungen date: 2020-12-16 journal: Z Rheumatol DOI: 10.1007/s00393-020-00938-5 sha: 1e9c83a75d94ef7f108c5fc6e7c30bc94b392504 doc_id: 53853 cord_uid: i7uw5pd7 Infections affect morbidity and mortality of patients suffering from rheumatic diseases in an important way. Risk of infection is influenced generally by age and existing comorbidities as well as especially by activity of the rheumatic disease and immunosuppressive treatment. Correspondingly best possible reduction of disease activity and elimination or at least successful treatment of comorbidities are able to reduce infection risk. Patients at high risk of infection should be identified and be monitored in an intensified way. Furthermore risk is influenced by antirheumatic treatment, e.g. enhanced by long-term glucocorticoid treatment, reduced by optimisied use of disease-modifying antirheumatic drugs leading to best possible disease control. Finally protective antibiotic or antiviral treatment (e.g. in case of latent tuberculosis or hepatitis) as well as optimised vaccination status are able to reduce risk of infection further. Infektionen spielen für die Morbidität und Mortalität von Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Das Infektionsrisiko wird zum einen durch allgemeine Faktoren wie das Alter des Patienten und vorhandene Komorbiditäten, zum anderen krankheitsbezogen durch die Aktivität der Grunderkrankung selbst und durch die laufende -insbesondere immunsuppressive -Therapie bestimmt. Dementsprechend zählen zu wichtigsten risikoverringernden Maßnahmen eine optimale Kontrolle über die Krankheitsaktivität und die Erfassung und optimale Behandlung eventuell vorhandener Komorbiditäten. Notwendig ist außerdem die Erkennung und besondere Überwachung von Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko, wie z. B. schweren Infektionen in der Anamnese. Weiterhin kann die Wahl der antirheumatischen Therapie das Risiko beeinflussen: risikosteigernd wirken besonders Glucocorticoide (GC), eher risikosenkend bei guter Krankheitskontrolle und optimiertem Einsatz DMARDs ("disease-modifying anti-rheumatic drugs"). Schließlich sorgen prophylaktische Maßnahmen wie Schutztherapien und optimierter Impfstatus für eine Verringerung des Infektionsrisikos. Infektionsmanagement · Infektionsrisiko · Antirheumatische Medikamente · Impfungen · Komorbiditäten Lernziele Nach Lektüre dieses Beitrages ... sind Sie in der Lage, das Infektionsrisiko eines Patienten mit rheumatischer Erkrankung abzuschätzen, gelingt es Ihnen, individuelle Risikofaktoren für das Auftreten einer Infektion zu identifizieren, können Sie den Einsatz von Antibiotika und Immunglobulinen zur Verminderung des Infektionsrisikos evaluieren, ist es Ihnen möglich, den Impfstatus von Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen zu optimieren. Infections affect morbidity and mortality of patients suffering from rheumatic diseases in an important way. Risk of infection is influenced generally by age and existing comorbidities as well as especially by activity of the rheumatic disease and immunosuppressive treatment. Correspondingly best possible reduction of disease activity and elimination or at least successful treatment of comorbidities are able to reduce infection risk. Patients at high risk of infection should be identified and be monitored in an intensified way. Furthermore risk is influenced by antirheumatic treatment, e.g. enhanced by long-term glucocorticoid treatment, reduced by optimisied use of disease-modifying antirheumatic drugs leading to best possible disease control. Finally protective antibiotic or antiviral treatment (e.g. in case of latent tuberculosis or hepatitis) as well as optimised vaccination status are able to reduce risk of infection further. Infection management · Infection risk · Antirheumatic drugs · Vaccination · Comorbidities ten aufweisen wie Vorliegen Diagnostik Die Diagnose einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) basiert neben klinischen Kriterien auf typischen pulmonalen Infiltraten und im Idealfall auf dem Erregernachweis aus der bronchoalveolären Lavage (BAL), der mikroskopisch erfolgt. Prophylaxe Da die manifeste Erkrankung mit einer hohen Letalität assoziiert ist, wird bei Patienten mit einem erhöhten Risiko (Infobox 1) eine prophylaktische Therapie mit Cotrimoxazol empfohlen [9] . Einschränkend ist anzumerken, dass aufgrund einer ungenügenden Studienlage lediglich für die PJP-Prophylaxe bei Therapie mit Patienten mit ANCA(antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)assoziierten Kleingefäßvaskulitiden mit Cyclophosphamid eine ausreichende Evidenz vorliegt. Weiterhin ist aufgrund der nicht unerheblichen möglichen Nebenwirkungen der antibiotischen Therapie zwischen Nutzen und Risiken abzuwägen. Von mehreren Autoren wird die Ausdehnung auf andere rheumatologische Erkrankungen in Abhängigkeit vom Vorliegen von Risikofaktoren (Infobox 1) und der Intensität der immunsuppressiven Therapie (besonders Höhe der Steroiddosis, Cyclophosphamid, Rituximab) diskutiert [9, 10] . Eine generelle Empfehlung ist aufgrund der begrenzten Datenlage nicht möglich. Eventuell kann eine Minimierung des Risikos von Nebenwirkungen der Therapie mit Cotrimoxazol durch eine niedrigere Dosis erreicht werden. Diagnose und Therapie der latenten Tuberkulose Diagnostik Mit dem Vorliegen einer latenten Tuberkulose ist in Deutschland je nach Region bei 5-10 % der Patienten zu rechnen. Der Zusammenhang zwischen einer Therapie mit TNF(Tumor-Nekrose-Faktor)-Blockern -v. a. mit den Antikörpern gegen TNF-α -und dem Auftreten bzw. der Reaktivierung einer latenten Tuberkulose ist bekannt. Durch geeignete Screeningmaßnahmen (Anamnese, Thoraxröntgenaufnahme, IGRA[Interferon-Gamma-Release-Assay]-Testung) gelingt es, die allermeisten Fälle einer latenten Tuberkulose zu identifizieren und vor Einleitung einer Therapie mit einem Biologikum eine antibiotische Therapie einzuleiten. Hierbei ist zu beachten, dass neben den beiden zur Verfügung stehenden IGRAs und Tb-Elispot-Test, die die Produktion von Interferon-γ mittels eines ELISA ("enzyme-linked immunosorbent assay") messen, nach wie vor auch der Tuberkulinhauttest noch zur Verfügung steht, der allerdings bei gegen Tuberkulose Geimpften aufgrund seiner fehlenden Differenzierung zwischen Antwort auf den Impfstoff und eine Infektion nicht verwendet werden sollte. -Lymphopenie, CD4-Verminderung -CYC-, RTX-oder Anti-TNF-Therapie -GC >60 mg Therapie Hierdurch konnte das Risiko einer TB(Tuberkulose)-Reaktivierung stark vermindert werden. Als Substanzen zur prophylaktischen Therapie sind Isoniazid ( Ein durch B-Zell-depletierende Therapien ausgelöster Immunglobulinmangel kann mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert sein. Vor allem Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie, die eine Behandlung mit Cyclophosphamid und Rituximab erhalten haben, weisen gehäuft ein deutlich erniedrigtes Ig(Immunglobulin)G auf. So zeigt eine Studie von Puechal bei Patienten mit GPA nach 2-jähriger Erhaltungstherapie mit Rituximab in 58 % eine signifikante Erniedrigung des IgG, bei 7 % war es zu einer schweren Verminderung mit einem IgG von unter 4 g/dl gekommen [12] . Eine internationale Expertengruppe stellte kürzlich eine Konsensusempfehlung für die Immunglobulinersatztherapie ("immunglobulin replacement therapy" [IGRT]) bei sekundärer Hypogammaglobulinämie unter B-Zell-gerichteter Therapie (in der Regel Rituximab) bei rheumatologischen Erkrankungen vor [13] . Das Ausmaß der Hypogammaglobulinämie, das Auftreten von schweren Infektionen, der Nachweis einer gestörten Antikörperreaktionen auf Polysaccharidantigene und schlechtes Ansprechen auf eine Antibiotikaprophylaxe werden als Kriterien für die Einleitung einer Substitutionstherapie aufgeführt und können so einen Anhalt für die Therapieentscheidung in der Praxis liefern. Die Entscheidung, eine Immunglobulinsubstitutionstherapie zu beginnen, hängt demnach nicht nur vom Ausmaß des IgG-Mangels ab, wobei ab einem IgG unter 4 g/dl von einer schweren Immunglobulinverminderung auszugehen ist. Ein optimierter Impfstatus ist eine der wichtigsten Waffen gegen das erhöhte Infektionsrisiko des immunsupprimierten Rheumatikers. Die Tab. 1 gibt einen Überblick darüber, welche Impfungen im Einzelnen zu diesem optimierten Status zu rechnen sind. Grundlage dafür sind die jährlich aktualisierten Empfehlungen der STIKO (Ständige Impfkommission), die in der Regel auch den Zulassungsstatus der einzelnen Impfungen definieren [14] . Weitere Hilfe bieten die kürzlich aktualisierten Impfempfehlungen der EULAR (European League Against Rheumatism) [15] . Leider ist bisher in Deutschland in der Realität nur ein kleiner Teil der immunsupprimierten Patienten tatsächlich mit dem notwendigen Impfschutz versehen, wie mehrere Untersuchungen zeigen (Beispiele [16, 17] ). Optimalerweise sollte der Impfstatus vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie aktualisiert und komplettiert werden [15] . Es wird dadurch gewährleistet, dass die Impfantwort nicht durch eine laufende derartige Therapie reduziert wird (s. unten). In der Realität werden jedoch viele Patienten bereits unter Therapie stehen, wenn erstmals Impfungen geplant werden bzw. regelmäßige Impfungen (z. B. Influenza) wieder anstehen -glücklicherweise ist auch unter laufender Gabe bei vielen Immunsuppressiva die Impfantwort ausreichend (s. unten). Vorzugsweise sollte nicht in Phasen hoher Krankheitsaktivität geimpft werden [15] . Es empfiehlt Indikationsimpfung FSME Frühsommer-Meningoenzephalitis sich, den Impfstatus des einzelnen Patienten jährlich zu überprüfen. Ein Recall-System in der Patientendatenbank mit Verweis auf anstehende Impfungen bedeutet zwar initial mehr Arbeit, hat sich in unseren Zentren aber als auf die Dauer zeitsparend und sehr nützlich erwiesen. 7 Merke Vorzugsweise sollte eine Optimierung des Impfstatus vor Beginn der immunsuppressiven Therapie erfolgen, unter fast allen Immunsuppressiva (abgesehen von Rituximab) kann aber auch während der Therapie geimpft werden. Lebendimpfstoffe sind unter laufender immunsuppressiver Therapie in der Regel kontraindiziert. Bei Lebendimpfung vor einer solchen Therapie sollte der Therapiebeginn frühestens nach 4 Wochen erfolgen. Ist bei laufender Immunsuppression eine Lebendimpfung geplant (z. B. Gelbfieberimpfung bei vorgesehener Reise), muss das Immunsuppressivum vorher ausreichend lange abgesetzt werden. Dies kann bei einzelnen Substanzen mit langer Wirkdauer (z. B. Rituximab, Leflunomid) große Probleme bereiten und ist nach Therapie mit Rituximab frühestens nach 12 Monaten möglich (ausführliche Übersicht bei [18] ). In jüngster Zeit wird diskutiert, ob eine Masern-Mumps-Röteln-Impfung unter bestimmten Bedingungen bei Immunsupprimierten möglich ist, in der Pädiatrie hat sich diese Maßnahme als unproblematisch erwiesen [19] . Die obligatorisch oder unter bestimmten Voraussetzungen sinnvollen Impfungen mit abgetöteten Vakzinen für den Rheumapatienten unter (oder vor) Immunsuppression sind in Infobox 2 zusammengefasst. Als immunsupprimiert gelten alle Patienten unter DMARD-Therapie mit Ausnahme von Hydroxychloroquin und Sulfasalazin, allerdings gilt nach Expertenkonsensus auch niedrig dosiertes Methotrexat als gering immunsuppressiv [18] . Für die Glukokortikoid(GC)-Therapie gilt laut EULAR Empfehlungen [15] eine Dosis ab 20 mg Prednisolon-Äquivalent ab einer Therapiedauer von 2 Wochen als immunsuppressiv. Grundregeln für die Impfung von immunsupprimierten Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen. (Mod. nach [15] ) -Impfstatus und Indikationen für Impfungen sollten jährlich evaluiert werden -Der Patient sollte über den Impfplan und die Indikationen dafür aufgeklärt werden, Impfungen sollten auf der Basis einer partizipativen Entscheidungsfindung erfolgen -Impfungen sollten möglichst in einer Phase guter Krankheitskontrolle erfolgen -Nach Möglichkeit sollten Impfungen vor Beginn der immunsuppressiven Therapie durchgeführt werden, dies gilt insbesondere bei geplanter B-Zell-depletierender Therapie -Impfungen mit Totvakzinen können auch bei laufender DMARD-und GC-Therapie durchgeführt werden -Lebendimpfungen sollten unter immunsuppressiver Therapie (bis auf Ausnahmen, s. Text) nicht erfolgen CME Die in den übergeordneten Prinzipien der EULAR-Empfehlungen klargestellten Grundregeln sind in Infobox 2 kurz zusammengefasst. Können Impfungen beim Rheumatiker negative Auswirkungen haben? Impfungen können mit unerwünschten Wirkungen verbunden sein, das gilt grundsätzlich für Nicht-Immunsupprimierte ebenso wie für Patienten unter Immunsuppression. Ein gesteigertes Risiko unter Immunsuppression wurde immer wieder diskutiert, konnte aber in Studien nie belegt werden [18, 20] . Nach derzeitigem Stand des Wissens sind somit Impfungen bei Rheumapatienten unbedenklich möglich, insbesondere wenn sie in einer Phase der guten Krankheitskontrolle durchgeführt werden. Welche DMARD-Therapie hat relevante Auswirkungen auf die Impfantwort Nach B-Zell-depletierender Therapie mit Rituximab ist von einer anhaltend deutlich verringerten und vermutlich für einige Impfstoffe meist unzureichenden Impfantwort auszugehen. Wie lange dieser Zustand anhält, ist von Patient zu Patient verschieden. Hier ist besonders wichtig, den Impfstatus möglichst vor Therapiebeginn zu optimieren, was für alle empfohlenen Totvakzine gilt. Im Unterschied dazu wird in der Regel bei laufender Therapie mit den meisten anderen b("biological")DMARDs eine ausreichende Impfantwort auf die in Tab. 1 als obligatorisch eingestuften Impfungen entwickelt. Unter Abatacept scheint die Impfantwort geringer und bei einzelnen Patienten nicht ausreichend zu sein [21] . Unter den cs("conventional synthetic")DMARDs kann Methotrexat die Immunogenität der Influenza-wie auch Pneumokokkenimpfung in geringem Maße negativ beeinflussen [22] . Möglicherweise wirkt sich hier eine kurze, z. B. 2-wöchige Therapiepause, die in der Regel die Stabilität der Krankheitseinstellung nicht gefährdet, positiv aus [23] . In der Gruppe der ts("targeted systemic")DMARDs ist die Impfantwort unter Tofacitinib auf Pneumokokken-Konjugat-Vakzin (PCV-13) und Tetanus-Toxoid-Vakzin -untersucht bei Psoriasispatienten -bei den meisten Patienten gut [24] . Eine entsprechende Untersuchung unter Baricitinib ergab eine gute Impfantwort auf PCV-13 bei 68 %, einen über 2fachen Anstieg des Antitetanustiters bei 74 % der Patienten [25] . Im Gegensatz zu den empfohlenen Standardimpfungen ist die Datenlage bei den nur unter bestimmten Bedingungen empfohlenen Impfungen deutlich schlechter -nach den wenigen existierenden Daten könnte z. B. die Impfantwort bei Hepatitisund FSME(Frühsommer-Meningoenzephalitis)-Impfung unter dem empfohlenen Impfschema zu gering sein und zusätzliche Gaben erfordern [26, 27] . Unter Immunsuppression sollten daher die Impftiter nach diesen Impfungen überprüft und ggf. höhere Impfdosen verwendet werden [28] . Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person-to-person transmission of SARS-CoV-2 and COVID-19: a systematic review and meta-analysis Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study Impact of Sustained Remission on the Risk of Serious Infection in Patients With Rheumatoid Arthritis Poor Survival in Rheumatoid Arthritis Associated with Bronchiectasis: A Family-Based Cohort Study Ageing and infection Treatment benefit or survival of the fittest: what drives the time-dependent decrease in serious infection rates under TNF inhibition and what does this imply for the individual patient Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis prevents severe/life-threatening infections following rituximab in antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis Pneumocystis and glucocorticoid use: to prophylax or not to prophylax (and when?); that is the question Prophylactic effect of trimethoprim-sulfamethoxazole for pneumocystis pneumonia in patients with rheumatic diseases exposed to prolonged high-dose glucocorticoids Interpretation of tuberculosis and hepatitis screening before immunosuppressive treatment Rituximabforinductionandmaintenance therapy of granulomatosis with polyangiitis: a single-centre cohort study on 114 patients Recommendations for the management of secondary hypogammaglobulinaemia due to B cell targeted therapies in autoimmune rheumatic diseases, epub ahead of. print, Bd Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases Vaccination survey in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study Low vaccination rates among patients with rheumatoid arthritis in a German outpatient clinic Impfen bei Immundefizienz Bundesgesundheitsbl doi Live attenuated MMR/V booster vaccines in children with rheumatic diseases on immunosuppressive therapy are safe: Multicenter, retrospective data collection Vaccination in adult patients with auto-immune inflammatory rheumatic diseases: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidencebased recommendations for vaccination in adult patients with auto-immune inflammatory rheumatic diseases Vaccines and Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Practical Implications for the Rheumatologist A Systematic Review and MetaanalysisofAntirheumaticDrugsandVaccineImmunogenicityinRheumatoid Arthritis Effect of short-term methotrexate discontinuation on rheumatoid arthritis disease activity: post-hoc analysis of two randomized trials T-cell-mediated immune response to pneumococcal conjugate vaccine (PCV-13) and tetanus toxoid vaccine in patients with moderate-to-severe psoriasis during tofacitinib treatment Evaluationofpneumococcal and tetanus vaccine responses in patients with rheumatoid arthritis receiving baricitinib: results from a long-term extension trial substudy Efficacy and safety of hepatitis B vaccination in rheumatoid arthritis patients receiving diseasemodifying antirheumatic drugs and/or biologics therapy Tick-Borne encephalitis (TBE) vaccine tomedicallyimmunosuppressedpatientswithrheumatoidarthritis: aprospective, open-label, multi-centre study Vaccination in patients under monoclonal antibody treatment: an updated comprehensive review Zu den Kursen dieser Zeitschrift: Scannen Sie den QR-Code oder gehen Sie auf www.springermedizin.de/kurse-zeitschrift-fuer-rheumatologie Diese Fortbildung wurde von der Ärztekammer Nordrhein für das "Fortbildungszertifikat der Ärztekammer" gemäß § 5 ihrer Fortbildungsordnung mit 3 Punkten (Kategorie D) anerkannt und ist damit auch für andere Ärztekammern anerkennungsfähig.