key: cord-0052602-azeji2tr authors: Teichler, Anne; Mücke, Anna title: Nutzen und Risiken sorgsam abwägen date: 2020-11-18 journal: Dtsch Dermatolog DOI: 10.1007/s15011-020-3341-4 sha: 5e7d96e6bb7c9b57233f93d6f44b265f2c4e8ac6 doc_id: 52602 cord_uid: azeji2tr nan U nter einer Off-Label-Therapie versteht man die Verordnung eines Fertigarzneimittels außerhalb des genehmigten Gebrauchs bezüglich Indikation, Dosierung, Behandlungsdauer und Alter. Die Prüfung von Medikamenten im Rahmen klinischer Studien ist bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen aus wirtschaftlichen und ethischen Gründen erschwert. In der Pädiatrie kommt dem Off-Label-Use (OLU) daher ein besonderer Stellenwert zu; er nimmt hier mit abnehmendem Alter der Patienten zu und ist in der stationären Versorgung verbreiteter als im ambulanten Bereich [1, 2] . Dermatologische Topika und antiinflammatorische Wirkstoffe gehören zu den am häufigsten off-label eingesetzten Medikamenten [3] . Weil beim OLU der in klinischen Studien nachgewiesene Beleg für die Unbedenklichkeit eines Medikamentes fehlt, muss von einem erhöhten Risiko für das Auftreten unerwünschter, eventuell auch schwerer Arzneimittelwirkungen ausgegangen werden [4, 5] . Der Einsatz von Medikamenten außerhalb der Zulassung birgt daher neben der Unsicherheit für Eltern und Patienten auch ein rechtliches Problem für die behandelnden Ärzte. Da sich Resorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung von Medikamenten bei Kindern von der Pharmakokinetik bei Erwachsenen unterscheiden, sind Therapiestrategien zudem nicht einfach übertragbar. Die kutane Resorption von Externa ist etwa bei Säuglingen aufgrund der dünneren Epidermis und der im Verhältnis zum Körpergewicht zweieinhalb-bis dreimal größeren Körperoberfläche deutlich erhöht. Probleme bei der Anwendung von Arzneimitteln ergeben sich außerdem aus den oftmals fehlenden kindgerechten Formulierungen und mangelnden Informationen, die dem behandelnden Arzt beim OLU zur Verfügung stehen. Der vorliegende Artikel soll dazu beitragen, solche Informationslücken auf dem Gebiet der pädiatrischen Dermatologie zu schließen und die Therapiesicherheit zu erhöhen. Mit einer Prävalenz von etwa 15 % gehört das atopische Ekzem (AE) zu den häufigsten chronischen Erkrankungen des Kindesalters. Nachdem sich über viele Jahre bei den therapeutischen Optionen nicht viel getan hat, gibt es inzwischen neue Entwicklungen und Therapieansätze. Bislang stehen in der antientzündlichen Lokaltherapie in Deutschland für Kinder nur zwei Wirkstoffklassen zur Verfügung: topische Kortikosteroide (TCS, Tab. 1) und topische Calcineurininhibitoren (TCI, Tab. 2). Die meisten betroffenen Kinder können wir mit diesen Substanzen wirksam und sicher behandeln, aber ihre Anwendung ist teilweise auch mit Einschränkungen verbunden. TCS können insbesondere bei Anwendung in Problemarealen wie Gesicht und Windel-beziehungsweise Genital-bereich mit einer erhöhten transkutanen Resorptionsrate und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Hautatrophie sowie einer steroidinduzierten Rosazea einhergehen. Pimecrolimus und Tacrolimus kommen als Alternative zu TCS besonders in Problemarealen zur Anwendung, sind jedoch erst ab einem Alter von zwei Jahren zugelassen. Diese Anwendungsbeschränkung ist vor allem deswegen relevant, weil sich das atopische Ekzem gerade im Säuglings-und Kleinkindalter oftmals als Gesichtsekzem manifestiert. Auch in der aktuellen Leitlinie zur Neurodermitis wird die Anwendung von TCI als First-Line-Therapie bei schweren, chronischen Gesichtsekzemen bei Säuglingen empfohlen [6] . Der Einsatz von TCI wird nicht nur durch die Altersbeschränkungen er- [7] . Auch in anderen Untersuchungen ergab sich kein Anhalt für ein erhöhtes Malignomrisiko [8, 9] . TCI sind ausschließlich für die Behandlung des AE zugelassen. Sie sind aber auch sehr gut wirksam und einsetzbar bei anderen entzündlichen Dermatosen, insbesondere solchen, die sich im Gesichts-oder Genitalbereich manifestieren. Dies gilt zum Beispiel für Schuppenflechte [3] , Vitiligo sowie den genitalen und extragenitalen Lichen sclerosus et atrophicus (LSA). Insbesondere topisches Tacrolimus wird also nicht nur im Sinne der Altersbeschränkung off-label eingesetzt, sondern auch indikationsbezogen. Bei der Vitiligo im Gesichtsbereich hat die zweimal tägliche Anwendung von Tacrolimussalbe 0,1 % über sechs Monate zum Teil sehr gute Effekte gezeigt [10, 11, 12] . Beim genitalen und extragenitalen LSA kommen sowohl stark wirksame TCS wie Mometasonfuroat als auch TCI zum Einsatz [13, 14] . Während bei Jungen mit einem rezidivierenden LSA eine Zirkumzision die (meist kurative) Therapie der ersten Wahl ist, sind bei Mädchen oft wiederholte Anwendungen topisch-antiinflammatorischer Externa erforderlich. Um das Risiko einer Atrophie zu reduzieren, empfiehlt sich bei häufigen Rezidiven der Einsatz von Tacrolimussalbe, auch wenn diese weder für die Indikation noch für den Einsatz auf Schleimhäuten zugelassen ist. Bei etwa 4-5 % der pädiatrischen Patienten mit AE reicht eine alleinige Lokaltherapie nicht aus, um die Erkrankung zu kontrollieren. Für diese Patienten mit schwerem und therapierefraktärem Ekzem gab es lange kein zugelassenes Systemtherapeutikum. Inzwischen ist aber seit August 2019 mit Dupilumab das erste Biologikum für Kinder ab einem Alter von zwölf Jahren mit mittelschwerem bis schwerem AE zugelassen. Auch bei jüngeren Kindern konnte bereits die Sicherheit und Wirksamkeit nachgewiesen werden [15] , sodass in den USA die Zulassung für Kin-der ab sechs Jahren bereits im Mai 2020 durch die FDA erfolgte. In Europa wird die Zulassung für Kinder ab sechs Jahren in absehbarer Zeit erwartet. Aktuell laufen außerdem Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab bei Kindern ab sechs Monaten. Dupilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der sich gegen die α-Kette der Interleukin(IL)-4-und -13-Rezeptoren richtet und damit die Signalwege von IL-4 und IL-13 blockiert, zweier Schlüsselzytokine der Th2-Entzündungsreaktion. Dupilumab wird subkutan alle zwei Wochen verabreicht und zeigte in den Zulassungsstudien eine deutliche Reduktion der Krankheitsaktivität [16] . Häufigste [17] . Außerdem sollte die Therapie nicht länger als ein Jahr fortgeführt werden, um eine inakzeptable Erhöhung des Hautkrebsrisikos zu vermeiden. Weitere für Kinder mit AE nicht zugelassene Immunsuppressiva sind Azathioprin, Mycophenolatmofetil und Methotrexat (MTX). Leitsymptom des AE ist der oft quälende Juckreiz. Dieser kann zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Daher scheint es nicht verwunderlich, dass viele Eltern und auch Ärzte auf die Anwendung von H1-Antihistaminika, auch sedierender Antihistaminika der ersten Generation wie Dimetinden zur antipruriginösen Behandlung zurückgreifen. Diese H1-Antihistaminika der ersten Generation können im Gegensatz zu denen der zweiten die Blut-Hirn-Schranke passieren und besitzen somit bereits bei üblicher Dosierung neben der antihistaminergen und antiallergischen Komponente auch eine lang anhaltende sedativ-hypnotische Wirkung. Sie können die kognitive Leistung, Erinnerung, Psychomotorik und Schlafqualität beeinträchtigen und insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern bis zum dritten Geburtstag paradoxe Reaktionen mit Unruhe-und Erregungszuständen hervorrufen oder sogar zu Atemdepression führen [18] , sodass in der europäischen Leitlinie vor dem langfristigen Einsatz bei Kindern gewarnt wird [19] . Nicht sedierende H1-Antihistaminika der zweiten Generation wie Cetirizin und Desloratadin sind gegenüber den zentral dämpfenden Wirkstoffen zu bevorzugen (Tab. 3). Dies gilt auch für den Einsatz bei der akuten und chronischen Urtikaria und den kutanen Mastozytoseformen. Cetirizin ist in Europa ab dem dritten Lebensjahr, in den USA bereits ab dem Alter von sechs Monaten [20] , Desloratadin ab dem zweiten Lebensjahr zugelassen. Die Anwendung bei jüngeren Kindern ist möglich, stellt jedoch einen OLU dar und ist insbesondere im Säuglingsalter kritisch zu bewerten. Sowohl Cetirizin-als auch Desloratadinlösung enthalten als zusätzlichen Inhaltsstoff das Lösungs-und Konservierungsmittel Propylenglykol, welches neurotoxisch wirken und zu einer metabolischen Azidose oder Nierenversagen führen kann [21] . Von einer Anwendung bei Neugeborenen ist daher dringend abzuraten. In der europäischen Leitlinie zum Urtikariamanagement wird nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei Kindern als Erstlinienbehandlung der Urtikaria die Anwendung moderner H1-Antihistaminika der zweiten Generation bis zu einer vierfachen Dosierung empfohlen, wobei die Dosierung gewichtsund altersadaptiert erfolgen sollte [22] . Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin, Levocetirizin, Rupatadin, Bilastin und Loratadin werden in der Leitlinie als in der Behandlung von Kindern gut etablierte und sichere Antihistaminika herausgestellt. Kontrollierte Studien zur stufenweisen Aufdosierung bis zu einer Vierfachdosis fehlen bei Kindern jedoch und es handelt sich -wie bei Erwachsenen auch -um einen OLU. Die Psoriasis gehört zu den häufigsten chronischen Hauterkrankungen in der pädiatrischen Dermatologie: In etwa einem Drittel der Fälle manifestiert sie sich im Kindes-und Jugendalter [23] . Für detaillierte Erläuterungen der Psoriasistherapie im Kindesalter verweisen wir auf die 2019 aktualisierte Leitlinie "Therapie der Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen". Zur antientzündlichen Therapie dienen in der Regel stark wirksame TCS der Klasse III (z. B. Mometasonfuroat), bevorzugt mit einem günstigen therapeutischen Index (TIX). Die Anwendung hochpotenter Kortikoide der Klasse IV sollte bei Kindern grundsätzlich vermieden werden. Im Bereich der Intertrigines und genital sind lediglich TCS der Klasse II für maximal ein bis zwei Wochen empfehlenswert. Die Behandlung mit TCS ist langsam auszuschleichen, um einen Rebound zu vermeiden. TCI müssen bei der Therapie der Psoriasis im OLU eingesetzt werden (Tab. 2). Die zugelassenen topischen Vitamin-D-Derivate Calcipotriol, Calcitriol und Tacalcitol werden trotz begrenzter Zulassung im Kindesalter als sicher betrachtet und für die primäre Therapie zusammen mit TCS und als Folgetherapie nach dem Ausschleichen der Therapie mit TCS empfohlen [24] . Das Risiko einer systemischen Hyperkalzämie lässt sich durch eine nur begrenzte Anwendung auf maximal 30 % der Körperoberfläche minimieren. Aufgrund der nur einmal täglichen Anwendung kann die vorhandene Fixkombination aus Calcipotriol und Betamethason die Compliance verbessern und somit -trotz des enthaltenen Betamethasons (niedriger TIX) -im OLU eingesetzt werden. Als First-Line-Medikament wird Adalimumab ab vier Jahren (Tab. 5) von der neuen Leitlinie empfohlen. Die Behandlung der schweren chronischen Plaque-Psoriasis erfolgt mit dem TNFα-Antagonisten on-label. Für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis besteht hingegen keine Zulassung. Ein Vorteil der Therapie mit Adalimumab gegenüber der mit MTX ist -insbesondere im Kindesalter -das weniger umfangreiche Monitoring während der Therapie. Demgegenüber stehen jedoch die höheren Therapiekosten. Laut Leitlinie werden Etanercept und Ustekinumab bei nicht ausreichendem Therapieerfolg, Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Adalimumab oder MTX empfohlen. Der IL-12/23-Antikörper Ustekinumab erhielt in diesem Jahr eine Zulassungserweiterung und kann seither, wie auch Etanercept, on-label bereits ab einem Alter von sechs Jahren eingesetzt werden (Tab. 5) [2] . Seit Sommer 2020 sind außerdem die IL-17A-Antikörper Ixekizumab und Secukinumab als First-Line-Medikamente ab einem Alter von sechs Jahren zugelassen [1] . Insgesamt entspricht das Sicherheitsprofil der IL-17A-Hemmer bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis dem bei Erwachsenen. Trotz der im Vergleich zu den IL-17-Inhibititoren längeren Dauer bis zum Wirkeintritt und der geringeren PASI-90-Ansprechrate muss bei der Therapieauswahl im Kindesalter beachtet werden, dass bezüglich der Anwendung von Adalimumab längere klinische Erfahrung vorliegt. Zudem liegen Erfahrungen in der On-Label-Behandlung der Uveitis und der juvenilen idiopathischen Arthritis bereits ab dem Alter von zwei Jahren mit Adalimumab vor. Im Hinblick auf die Komorbidität muss bedacht werden, dass ein Morbus Crohn bei Kindern mit einer Psoriasis assoziiert sein kann. Die TNF-α-Antagonisten -außer Etanercept -sind bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gut wirksam, während dieses Krankheitsspektrum eine Verschlechterung unter der Therapie mit Anti-IL-17 erfährt. [28] . Griseofulvin war jahrzehntelang das einzige für Kinder in Deutschland zugelassene Systemantimykotikum und somit lange der Goldstandard in der Therapie der Tinea capitis. Im Jahr 2018 wurde das Medikament jedoch aus wirtschaftlichen Gründen in Deutschland vom Markt genommen und ist seither nur noch über die internationale Apotheke zu beziehen. Nachteilig bei der Anwendung von Griseofulvin gegenüber anderen Antimykotika ist außerdem die vergleichsweise lange Behandlungsdauer von sechs bis zwölf Wochen und die häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen [29] . Fluconazol ist lediglich für die Behandlung von Hefepilzinfektionen, nicht aber bei Dermatophytosen zugelassen. Terbinafin fin zeigt [33] . Itraconazol ist Terbinafin bei Infektionen mit Microsporum spp. sogar überlegen. Die Dosierung beträgt 5 mg/kg KG pro Tag, die Tageshöchstdosis sollte bei Kleinkindern jedoch 100 mg/Tag nicht übersteigen (Tab. 6). Bei der überwiegenden Mehrheit der kindlichen Hämangiome besteht keine Therapienotwendigkeit, sodass die spontane Rückbildung abgewartet werden kann. Für die Behandlung komplizierter infantiler Hämangiome gilt inzwischen die systemische Therapie mit Propranolol, seit 2014 für diese Indikation zugelassen, als Goldstandard [34] . Die Behandlung ist für Säuglinge im Alter zwischen fünf Wochen und fünf Monaten zugelassen und wird in der Regel über sechs Monate durchgeführt. Ein Therapiebeginn nach dem vollendeten fünften Lebensmonat kann zum Beispiel bei später auftretenden Komplikationen wie sekundären Ulzerationen sinnvoll sein. Eine Therapienotwendigkeit bei kleineren Säuglingen ergibt sich in der Regel nicht, da das Hämangiomwachstum meist erst nach dem ersten Lebensmonat signifikant zunimmt. Bedenken gegenüber einer Propranololtherapie bestehen insbesondere aufgrund möglicher negativer Langzeitfolgen auf die kindliche Gehirnentwicklung, auch wenn sich hierfür bisher kein Anhalt fand [34, 35] . Als lipophiler Betablocker hat Propranolol die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden [36] . Studien an Erwachsenen haben Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, der Psychomotorik und der Stimmungslage gezeigt [37] . Als Alternative wurde deswegen Atenolol, ein hydrophiler, selektiver ß1-Blocker, off-label erfolgreich zur Hämangi-omtherapie eingesetzt [38] , kontrollierte klinische Studien hierzu fehlen allerdings. Eine Dosisanpassung bei kleinen Kindern ist allerdings schwierig, da Atenolol nicht in flüssiger Formulierung zur Verfügung steht. Eine topische Therapie mit Timolol, das in der Behandlung des kindlichen Glaukoms Anwendung findet, wird gern zur Behandlung kleiner, flacher und oberflächlicher Hämangiome zum Beispiel des Gesichts als Alternative zur abwartenden Haltung angeboten, insbesondere wenn die Eltern eine Behandlung wünschen. Hierbei handelt es sich jedoch um einen OLU, bei dem die Sicherheitslage aus kinderdermatologischer Sicht noch nicht ausreichend geklärt ist. Insbesondere bei sehr kleinen Säuglingen und bei periokulärer Anwendung kann die Resorption über die Schleimhaut und die Umgehung des First-Pass-Effekts bei topischer Anwendung zu erhöhten Blutspiegeln und systemischen Nebenwirkungen des signifikant potenteren Timolols führen [39, 40] . Daher sollte die Indikation zur topischen Therapie mit Timolol sehr zurückhaltend gestellt werden, zumal es sich in der Regel um eine ästhetische Indikation handelt. Mit Beginn der Coronapandemie konnte man den Eindruck gewinnen, dass die zuletzt beobachtete Skabieswelle überwunden sei. In letzter Zeit scheinen sich die Skabiesinfestationen aber -möglicherweise in Zusammenhang mit den zunehmenden Lockerungen der Kontaktverbote -wieder zu häufen. Behandlung der ersten Wahl bei Kindern ist eine topische Therapie mit Permethrincreme 5 %, die ab einem Alter von zwei Monaten zugelassen ist. Fallberichte und kleine Fallserien zur An-wendung bei kleineren Säuglingen weisen auf eine gute Verträglichkeit auch in dieser Altersgruppe hin [41] . Für Neugeborene empfehlen wir die Anwendung von 2,5%iger Permethrincreme (durch Verdünnung mit Unguentum emulsificans aquosum). Topische Therapiealternativen zu Permethrin sind Benzylbenzoat (als 10%ige Formulierung zugelassen ab dem zweiten Lebensjahr) und Crotamiton, die jedoch weniger wirksam und stärker hautirritierend wirken [42, 43] . Zudem enthalten die zur Verfügung stehenden Präparate das für Säuglinge problematische Propylenglykol. Unter dem Druck der zunehmenden Skabiesinfestationen in Deutschland wurde 2016 Ivermectin für die orale Therapie ab einem Körpergewicht von 15 kg zugelassen. Auch bei dieser Therapie gibt es zunehmend Hinweise für eine gute Verträglichkeit auch bei kleineren Kindern und Säuglingen, die jedoch im OLU angewendet werden muss [44] . Die Dosierung erfolgt gewichtsadaptiert mit 200 µg/kg KG als Einzeldosis. Neurologische Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel und Tremor sind theoretisch möglich; tatsächlich treten im Rahmen der Skabiestherapie bei adäquater Dosierung in der Regel allenfalls milde Nebenwirkungen wie Erbrechen, Durchfall und Ekzemverschlechterung auf, sodass Ivermectin p.o. neben Permethrin als Therapie der ersten Wahl bei einer Skabiesinfestation gilt. Viele Therapien in der Kinderdermatologie sind insbesondere aufgrund der Altersbeschränkungen nur im OLU möglich. Das rechtliche Risiko für den behandelnden Arzt kann ebenso wie die begrenzte Erstattungsfähigkeit der Therapiekosten dazu führen, dass medizinisch sinnvolle Behandlungsmöglichkeiten nicht wahrgenommen werden. Andererseits ist ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko nicht von der Hand zu weisen, sodass vor einem OLU gründlich geprüft werden sollte, ob der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Ist ein OLU aus medizinischer Sicht indiziert, ist eine umfassende Aufklärung der Eltern und Dokumentation erforderlich. Die DDA gewährleistet, dass die Anonymität der Absender beim Auswerten der Fragen gewahrt wird. Efficacy and safety of ixekizumab in a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study in paediatric patients with moderate-tosevere plaque psoriasis Ustekinumab for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis in paediatric patients (≥ 6 to < 12 years of age): efficacy, safety, pharmacokinetic and biomarker results from the open-label CADMUS Jr study Tacrolimus ointment is effective for psoriasis on the face and intertriginous areas in pediatric patients Adverse drug reactions to unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study The Safety of Drug Therapy in Children S2k guideline on diagnosis and treatment of atopic dermatitis -short version Association Between Malignancy and Topical Use of Pimecrolimus Risk of lymphoma in patients with atopic dermatitis and the role of topical treatment: a systemtic review and meta-analysis Safety and efficacy of pimecrolimus in atopic dermatitis: a 5-year randomized trial Treatment Outcomes of Topical Calcineurin Inhibitor Therapy for Patients With Vitiligo: A Systematic Review and Meta-analysis Response of vitiligo to once-vs. twice-daily topical tacrolimus: a controlled prospective, randomized, observer-blinded trial Effectiveness of 0.1% topical tacrolimus in adult and children patients with vitiligo Evidence-based (S3) Guideline on (anogenital) Lichen sclerosus British Association of Dermatologists guidelines for the management of lichen sclerosus Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial Dupilumab provides favourable long-term safety and efficacy in children aged ≥ 6 to < 12 years with uncontrolled, severe atopic dermatitis: results from an open-label phase IIa study and subsequent phase III open-label extension study Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II Basics and dynamics of neonatal and pediatric pharmacology Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I Cetirizine use in childhood: an update of a friendly 30-year drug Propylene glycol toxicity in children The EAACI/GA²LEN/EDF/ WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria Incidence of psoriasis in children: a population-based study Efficacy and safety of treatments for childhood psoriasis: a systematic literature review Severe COVID-19 outcomes in patients with psoriasis Lack of Evidence for an Increased Risk of Severe COVID-19 in Psoriasis Patients on Biologics: A Cohort Study from Northeast Italy COVID-19 und Immunregulation -von grundlegenden und translationalen Aspekten zu klinischen Implikationen European Society for Pediatric Dermatology. Guidelines for the management of tinea capitis in children Dermatomycoses: topical and systemic therapy Systemic antifungal therapy for tinea capitis in children: An abridged Cochrane Review Systemic antifungal therapy for tinea capitis in children Tinea capitis in children: a systematic review of management Efficacy and safety of itraconazole use in infants Safety of Oral Propranolol for the Treatment of Infantile Hemangioma: A Systematic Review A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma Tissue levels of several radiolabelled beta-adrenoceptor antagonists after intravenous administration in rats Propranolol and central nervous system function: potential implications for paediatric patients with infantile haemangiomas Oral atenolol therapy for proliferating infantile hemangioma: A prospective study Adverse Events in Young and Preterm Infants Receiving Topical Timolol for Infantile Hemangioma Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas Topical scabies therapy with permethrin is effective and well tolerated in infants younger than two months Treatment of scabies, permethrin 5 % cream vs. crotamiton 10 % cream Treatment of scabies with oral ivermectin in 15 infants: a retrospective study on tolerance and efficacy