key: cord-0051575-glys3zqd
authors: Lipovac, Markus; Herzog, Julia; Imhof, Martin
title: Fallbericht: heterotope Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe nach Adenokarzinom der Cervix uteri
date: 2020-10-14
journal: J Gynakol Endokrinol
DOI: 10.1007/s41974-020-00160-w
sha: d7b033a09b571a4dc30a66db3178e17ca6f8353a
doc_id: 51575
cord_uid: glys3zqd

INTRODUCTION: Retransplantation of cryopreserved ovarian tissue has become an established method of restoring autologous hormone production and fertility after radiotherapy and/or chemotherapy for underlying oncological disease in women of reproductive age and has so far led to more than 170 births worldwide. CASE PRESENTATION AND COURSE: In 2013, the 31-year-old patient developed adenocarcinoma of the uterine cervix, pT1b1V0L0. In January 2014, an extended hysterectomy with lymph node dissection and bilateral adnexectomy were performed. At the patient’s request, ovarian tissue was cryopreserved 2 days previously. In November 2019, the retransplantation of two ovarian tissue pieces along the brachial fascia of the left forearm was performed, with no recurrence for 5 years under ongoing hormone replacement therapy (HRT). At 1 month following retransplantation, the patient stopped taking HRT, and 3 months later proper function of the retransplanted tissue could be demonstrated by checking gonadotropins and E2 levels. There was a clear swelling in the area of the retransplantation site, and three vital follicles could be visualized during an ultrasound examination in May 2020. CONCLUSION: This is the first successful retransplantation of cryopreserved ovarian tissue to restore autologous hormone production in a cervical cancer patient in Austria. Based on blood, ultrasound and cytological examinations, not to mention the patient’s personal well-being, functionality of the retransplanted tissue could be demonstrated even at 6 months after the procedure. Finally, the authors would like to highlight the importance of informing and consulting young patients with tumor diseases on the various possibilities of fertility preservation.

Die Inzidenzen für eine Vielzahl von Krebserkrankungen sind weltweit nach wie vor im Steigen begriffen, gleichzeitig rückt eine spätere Familienplanung aufgrund verbesserter Therapien bei onkologischen Patientinnen und einer dadurch deutlich erhöhten Überlebensrate zunehmend ins Zentrum des Interesses. Eine Chemo-und/oder Strahlentherapie zur Behandlung onkologischer oder autoimmunbedingter Erkrankungen schädigt die Eierstockfunktion meist nachhaltig. Die radikale Reduktion der Eizellreserve führt zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Reproduktionsfähigkeit und der endokrinen Funktion bis hin zum vorzeitigen Versagen der Ovarialfunktion(POF).Die Mehrzahl derjungen Patientinnen, die aufgrund einer Tumorerkrankung eine operative Behandlung und/oder eine Strahlen-oder Chemotherapie erhalten, müssen eine spätere Beeinträchtigung ihrer Fertilität befürchten [1] . Das Potenzial, nach überstandener Erkrankung eigene Kinder zu bekommen, stellt einen wichtigen Bestandteil der von diesen Frauen erhofften späteren Lebensqualität dar [2] . Genauere Information und ausführliche Aufklärung über das eigene zukünftige Fertilitätspotenzial und eventuelle diesbezügliche Einschränkungen durch eine onkologische Therapie sind daher als Teil der Aufklärung der Krebstherapie durch die behandelnden Ärzte notwendig und von einer überwiegenden Mehrheit der Patientinnen ausdrücklich erwünscht (Statement ASCO 2011 [3] ).

Während für die gut etablierte Methode der Kryokonservierung von Eizellen und Embryonen eine Stimulationsbehandlung von etwa 2 Wochen notwendig ist, kann die Entnahme von Ovarialgewebe jederzeit durchgeführt werden und hat damit nicht die Verzögerung der onkologischen Therapie zur Folge. Die operativen Maßnahmen, Indikationen und Voraussetzungen zur Gewinnung von ovariellem Gewebe, die anschließende Kryokonservierung und begleitende Maßnahmen wurden unlängst beschrieben [4] .

Von verschiedenen Arbeitsgruppen wurden weltweit bislang über 170 Lebendgeburten nach Retransplantation von Ovarialgewebe berichtet, 130 davon sind publiziert [5] . 

Einen Monat nach Retransplantation beendete die Patientin die Einnahme der HRT, 3 Monate nach dem Eingriff, Anfang März 2020, konnte, ohne Auftreten von für die Patientin relevanten klimakterischen Beschwerden, mittels Überprüfung der Gonadotropine und E2-Spiegel eine regelrechte Funktion des retransplantierten Gewebes nachgewiesen werden (. Tab. 1).

Einen Monat später bemerkte die Patientin eine beginnende Schwellung am linken Unterarm an der Retransplantationsstelle, die an Größe stetig zunahm. Aufgrund des COVID-19-Lockdowns konnte leider erst Ende Mai 2020 eine Kontrolle unsererseits durchgeführt werden. Es zeigte sich eine 3 cm im Durchmesser haltende und deutlich über dem Hautniveau haltende Schwellung im Bereich der Retransplantationsstelle (. Abb. 1).

Bei der darauffolgenden Ultraschallkontrolle konnten 3 vitale Follikel mit 13,3 × 18,2, 10,6 × 9,9 und 8,1 × 5,1 mm dargestellt werden (. Abb. 2). Eine zytologische Untersuchung aus dem per ultraschallgezielter Punktion der Follikelzysten gewonnenen Punktat zeigte reguläre Follikelzellen, Eizellen waren allerdings nicht nachweisbar. Die zeitgleich erhobenen Blutwerte zeigten einen deutlichen Abfall von FSH und LH und einen mit der Follikelanzahl korrespondierenden E2-Spiegel (. Tab. 1).

Einen Monat später, Ende Juni 2020, hatte die Schwellung deutlich an Größe verloren, im Ultraschall waren erneut 3, wenn auch deutlich kleinere Follikel darzustellen. Die Blutwerte waren mit denen im März 2020 vergleichbar.

Die Kryokonservierung von Ovargewebe mit Retransplantation bei Patientinnen, die sich einer gonadotoxischen Therapie unterziehen müssen, ist mittlerweile eine etablierte Methode der Fertilitätsprotektion geworden, die bislang zu über 170 Lebendgeburten weltweit geführt hat [5] .

Das mittlerweile zur assistierten Reproduktion zugehörige Verfahren kann zu jedem Zykluszeitpunkt erfolgen und führt somit zu keiner relevanten Verzögerung der onkologischen Therapie. Das ideale Intervall zwischen Beendigung der Krebstherapie (oder z. B. Therapien für Krankheiten aus dem rheumatischen Formenkreis), Nachsorgeuntersuchungen und dem Zeitpunkt der Retransplantation ist jedoch noch nicht vollkommen geklärt [6] . Es gilt hier einige Eckpunkte zu berücksichtigen: geringes Rückfallrisiko, bestehendes ovarielles Versagen, vorhandener Kinderwunsch oder primärer Wunsch nach Wiederherstellung der endokrinen Ovarfunktion. Im vorliegenden Fall wurde die Patientin über 5 Jahre von ihrem behandelnden Onkologen engmaschig kontrolliert und betreut, mit allseits unauffälligen Untersuchungsergebnissen. Während dieser Zeit wurde eine orale Hormonersatztherapie verabreicht, da die Patientin unter sehr starken menopausalen Ausfallserscheinungen litt. Das Risiko der ovariellen Streuung bei Vorliegen eines Zervixkarzinoms im Frühstadium wurde mehrfach als sehr gering eingestuft [7] [8] [9] .

Daher konnten wir letztendlich dem Wunsch der Patientin nach Retransplantation nachkommen, zunächst extraabdominal mit zwei Gewebestücken am linken Unterarm, auch um die Funktionalität der Präparate zu überprüfen und weil diese Art von Eingriff praktisch ohne Risiko durchzuführen ist.

Wie in der Literatur beschrieben [9] , konnten auch bei unserer Patientin nach etwa 3 Monaten die ersten Zeichen des Einsetzens einer ovariellen Aktivität mit beginnendem Follikelwachstum beobachtet werden, was sich in einem Abfall von FSH und LH und einem Anstieg von E2 nachweisen ließ. Abhängig von der stark schwankenden Follikelaktivität konnten in den nächsten Monaten wechselnde Hormon-und Gonadotropinspiegel beobachtet werden. Ein Anstieg des AMH-Werts konnte zu keiner Zeit nachgewiesen werden, was einerseits an der geringen Menge an retransplantiertem Gewebe liegen mag, andererseits durchaus mit anderen Berichten korreliert, dass bei nur 9 % der Retransplantationen ein deutliches Ansteigen von AMH bis zur alten Baseline zu beobachten ist [10] .

Es wurde postuliert, dass eine Transplantation zur Wiederherstellung einer langjährigen Ovarialfunktion als Ersatz einer Hormonersatztherapie aufgrund der begrenzten Aktivität des transplantierten Gewebes nicht primär zu empfehlen ist [11] .

Dies mag dem Umstand geschuldet sein, dass nach Transplantation bisweilen ein massiver Verlust an Follikeln beobachtet wurde, der anscheinend durch eine langsame Revaskularisation des Gewebes mit daraus resultierenden Ischämieschäden zu erklären ist 

Hormonelle Rekonstitution · Ovarian tissue banking · Fascia brachialis · Autologes Ovargewebe · Follikelwachstum

Introduction. Retransplantation of cryopreserved ovarian tissue has become an established method of restoring autologous hormone production and fertility after radiotherapy and/or chemotherapy for underlying oncological disease in women of reproductive age and has so far led to more than 170 births worldwide. Case presentation and course. In 2013, the 31-year-old patient developed adenocarcinoma of the uterine cervix, pT1b1V0L0. In January 2014, an extended hysterectomy with lymph node dissection and bilateral adnexectomy were performed. At the patient's request, ovarian tissue was cryopreserved 2 days previously. In November 2019, the retransplantation of two ovarian tissue pieces along the brachial fascia of the left forearm was performed, with no recurrence for 5 years under ongoing hormone replacement therapy (HRT). At 1 month following retransplantation, the patient stopped taking HRT, and 3 months later proper function of the retransplanted tissue could be demonstrated by checking gonadotropins and E2 levels. There was a clear swelling in the area of the retransplantation site, and three vital follicles could be visualized during an ultrasound examination in May 2020. Conclusion. This is the first successful retransplantation of cryopreserved ovarian tissue to restore autologous hormone production in a cervical cancer patient in Austria. Based on blood, ultrasound and cytological examinations, not to mention the patient's personal well-being, functionality of the retransplanted tissue could be demonstrated even at 6 months after the procedure. Finally, the authors would like to highlight the importance of informing and consulting young patients with tumor diseases on the various possibilities of fertility preservation.

Hormonal restoration · Ovarian tissue banking · Brachial fascia · Autologic ovarian tissue · Follicule growth [12] . Hier bleibt abzuwarten, ob die teils vielversprechenden Ergebnisse verschiedener Forschungsgruppen durch Förderung der Angiogenese und Unterstützung antiapoptotischer Mechanismen tatsächlich zu einer Verbesserung der Revaskularisation der Transplantate führen kann [12, 13] .

Ohne diese noch experimentellen Maßnahmen konnte bis dato bei bis zu 67,3 % der Patientinnen ein Jahr nach orthotoper Retransplantation eine aufrechte Funktion des ovariellen Gewebes nachgewiesen werden [14] . Die mittlere Dauer der Ovarfunktion nach Transplantation beträgt im Durchschnitt ca. 4-7 Jahre, ist jedoch abhängig von der ursprünglichen Follikelanzahl im Ovarialgewebe und vom Alter der Frau zum Zeitpunkt der Entnahme [15] .

Zur nachhaltigeren Aufrechterhaltung der endokrinen Funktion der autologen Transplantate ist bei der vorgestellten Patientin in einem nächsten Schritt die heterotope Transplantation von mehreren Gewebsscheiben subperitoneal in die Beckenwand geplant, da mehrfach -zuletzt in einer Fallserienachgewiesen wurde, dass eine intraabdominale Retransplantation einer am Unterarm vorzuziehen ist [16] .

Für eine Transplantation unter das Beckenperitoneum per Laparoskopie sprechen die operativ einfache Durchführbarkeit und die bessere Durchblutung im Bereich des Beckenperitoneums. Auf-Abb. 1 

Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer

Preserving female fertility following cancer treatment: current options and future possibilities

American society of clinical oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients

Update Fertilitätsprotektion bei Mädchen, Adoleszentinnen und Frauen

Fertility preservation in women

Cancer and fertility preservation: international recommendations from an expert meeting

Risk of transferring malignant cells with transplanted frozen-thawed ovarian tissue

The safety of transplanting cryopreserved ovarian tissue in cancer patients: a review of the literature

Practical recommendations for fertility preservation in women by the FertiPROTEKTnetwork.PartII:fertilitypreservation techniques

Safety and usefulness of cryopreservation of ovarian tissue to preserve fertility: a 12-year retrospective analysis

Transplantationofovariantissuetopostponemenopause-isit really more advantageous for women's health than menopause hormone therapy?

Improving posttransplantation survival of human ovarian tissue by treating the hostand graft

Female fertility preservation: past, present and future

Ninety-five orthotopic transplantations in 74 women of ovarian tissue after cytotoxic treatmentinafertilitypreservationnetwork: tissue activity, pregnancyanddeliveryrates

Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the successandworldwideexpansionofthetechnique towards routine clinical practice

Heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue in cancer patients: a case series