key: cord-0050152-vmad2tb0 authors: Wirth, Stefan; Bialek, Ralf; Baumann, Ulrich title: Hepatitiden date: 2013 journal: Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung DOI: 10.1007/978-3-642-24710-1_18 sha: bb7c28a770c3f6aea300ca54155943ccff30af22 doc_id: 50152 cord_uid: vmad2tb0 Die Hepatitis-A-Virus-Infektion wird in der Regel enteral, d. h. fäkal-oral durch kontaminiertes Wasser, verunreinigte Nahrungsmittel oder auch direkten Kontakt mit Infizierten übertragen. Neben den 5 Hepatitisviren A bis E wurden in den vergangenen Jahren durch die neuen molekularbiologischen Untersuchungstechniken weitere hepatotrope Viren (Hepatitis-G-, TT-, SEN-Virus) identifiziert (. Tab. 18.1). Die Hepatitisviren A bis E sind molekularbiologisch im Detail charakterisiert und die klinischen Verläufe gut bekannt. Die sog. neuen Hepatitisviren sind häufig auch bei gesunden Individuen nachweisbar und haben bei Immunkompetenten keine klinisch relevante Bedeutung. Zum differenzialdiagnostischen Spektrum müssen sie daher, von Einzelfällen möglicherweise abgesehen, nicht berücksichtigt werden. In . Tab. 18.1 ist das aktuelle "Hepatitisalphabet" zusammengefasst. Die Hepatitis-A-Virus-Infektion wird in der Regel enteral, d. h. fäkal-oral durch kontaminiertes Wasser, verunreinigte Nahrungsmittel oder auch direkten Kontakt mit Infizierten übertragen. Sie ist weltweit verbreitet und vor allem in südlichen Ländern sowie in Ländern mit niedrigem sozioökonomischem Status endemisch. Da meistens bereits Kinder infiziert werden, die eine geringe bis fehlende klinische Symptomatik aufweisen, beträgt die Durchseuchung in diesen Ländern bei Erwachsenen teilweise bis zu 100 %. Für die Bevölkerung westlicher Länder ist die Hepatitis A eine Erkrankung des Erwachsenenalters und eine typische Reisekrankheit. Die Seroprävalenz beträgt nur noch etwa 10-30 %, bei Jugendlichen unter 18 Jahren <10 %. z Pathophysiologie Das Hepatitis-A-Virus (HAV) gehört zur Familie der Picornaviren und scheint selbst nur gering zytopathogen zu sein. Die klinische Symptomatik wird durch zytotoxische T-Zellen bedingt und damit durch die Immunreaktion des Wirts verursacht. Zirkulierende Anti-HAV-Antikörper blockieren wahrscheinlich die Reinfektion von Hepatozyten und führen schließlich zur Elimination des Virus. Während der Inkubationszeit und der frühen Erkrankungsphase ist eine Virämie nachweisbar, die in Einzelfällen mehrere Wochen andauern kann. Die Virustiter im Stuhl sind während der Inkubationsphase sehr hoch und bestehen nach Krankheitsausbruch im Allgemeinen nur wenige Tage bis max. 2 Wochen. z Klinisches Bild Die Inkubationszeit beträgt im Durchschnitt 4 Wochen (2-7 Wochen). Der klinische Verlauf ist u. a. vom Alter des Patienten abhängig -besonders jüngere Kinder sind sehr häufig asymptomatisch oder weisen nur geringe Krankheitszeichen auf. Die Hepatitis A verläuft akut oder subakut und kann in seltenen Fällen einen protrahierten Verlauf nehmen, wird jedoch nie chronisch und führt nicht zur Entwicklung dauerhafter Leberschäden. Fulminante Verläufe der Hepatitis A sind bekannt, stellen jedoch insbesondere im Kindes-und Jugendalter eine absolute Ausnahme dar. Sollte es zu einem fulminanten Verlauf kommen, ist die Überlebensrate mit >60 % vergleichsweise gut, so dass eine Lebertransplantation nur selten erforderlich ist. Die Erkrankung beginnt mit uncharakteristischen Krankheitszeichen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit einem Ikterus. Fieber, Appetitlosigkeit und Abgeschlagenheit sind ebenfalls häufige Symptome. Extrahepatische Manifestationen wie Arthritis und Vaskulitis kommen vor, sind aber selten. Meistens gehen die klinischen Symptome innerhalb von 2-4 Wochen deutlich zurück. Bei 20 % der Patienten können allerdings protrahierte oder rezidivierende Verläufe beobachtet werden. Diese sind durch eine anhaltende Aktivitätssteigerung der Transaminasen mit undulierendem Verlauf bzw. einem Wiederauftreten des Ikterus charakterisiert. Diese besonderen Verlaufsformen sind klinisch meist mild und heilen immer aus. z Diagnostik Der primäre Verdacht ergibt sich durch die klinische Symptomatik. Mit dem Nachweis von Anti-HAV-Antikörpern lässt sich die Diagnose rasch und zuverlässig sichern. In der akuten Phase, als Zeichen einer frisch ablaufenden HAV-Infektion lässt sich Anti-HAV-IgM nachweisen, während zeitlich etwas versetzt die Anti-HAV-IgG-Konzentration ansteigt; dieser IgG-Titer persistiert in der Regel lebenslang und schützt damit vor einer Reinfektion. Bei cholestatischen oder protrahierten Verläufen persistiert Anti-HAV-IgM teilweise über Monate. Die Serumaktivitäten der Transaminasen sind stark erhöht. Je nach Ausprägung des Ikterus findet sich eine Hyperbilirubinämie mit Konzentrationsanstieg des direkten Bilirubins und der Gallensäuren im Serum. z Differenzialdiagnostik Differenzialdiagnostisch kommen andere Virushepatitiden, aber auch eine Epstein-Barr-Virus-Infektion, eine Autoimmunhepatitis und mittelfristig Stoffwechselerkrankungen infrage -allerdings nur dann, wenn die spezifischen Antikörper nicht nachweisbar sind. z Therapie Die Therapie der Hepatitis A erfolgt symptomatisch. Nur in seltenen Fällen ist eine stationäre Behandlung notwendig. Bettruhe und spezielle Diäten haben keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und sind daher nicht indiziert. In der symptomatischen Phase sollte die körperliche Belastung allerdings der Selbstregulation des Kindes überlassen werden. Die Wiederzulassung zu Gemeinschaftseinrichtungen kann 2 Wochen nach den ersten Krankheitssymptomen erfolgen. z Prophylaxe Es stehen eine passive und eine aktive Immunisierung zur Verfügung. Die Aktivimpfung ist ab dem 2. Lebensjahr zugelassen und besteht aus 2 Injektionen im Abstand von 6 Monaten; diese können aber bei Bedarf auch rascher verabreicht werden. Die Antikörper entstehen rasch, so dass es sinnvoll ist, die aktive Immunisierung bei Kindern und Jugendlichen mit engem Kontakt zu Hepatitis-A-Erkrankten als "Riegelungsimpfung" bzw. "Inkubationsimpfung" durchzuführen. Bereits 2 Wochen nach der ersten Impfung sind mehr als 95 % der Impflinge geschützt. Bei sofortiger Impfung kann auf eine zusätzliche passive Immunisierung verzichtet werden. Die langfristige protektive Wirkung hält für mindestens 15 Jahre an. Werden Immunglobuline gegeben, muss dies innerhalb der ersten 10 Tage nach dem Kontakt erfolgen, um den klinischen Verlauf möglicherweise abzumildern. Die aktive Immunisierung ist bei Auslandsreisenden in Epidemiegebiete sowie bei Kindern und Jugendlichen mit chronischen Lebererkrankungen indiziert. Es steht auch eine Kombinationsimpfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B zur Verfügung. z Epidemiologie Die Hepatitis B ist eine akute oder chronisch verlaufende entzündliche Lebererkrankung, die durch das Hepatitis-B-Virus (HBV), ein Hepadnavirus, hervorgerufen wird. Sie stellt mit weltweit etwa 250 Mio. chronischen HBsAg-(Hepatitis-B-Surface-Antigen-)Trägern eine epidemiologisch außerordentlich bedeutsame Infektionserkrankung dar. Die betroffenen Menschen bilden ein Virusreservoir und sind damit eine persistierende Infektionsquelle. In Deutschland sind derzeit etwa 0,4 % der Bevölkerung HBsAg-positiv. Die Meldefrequenz akuter Hepatitis-B-Erkrankungen war in den letzten Jahren weiter rückläufig. Für das Jahr 2010 wurden vom Robert-Koch-Institut etwa 750 akute Hepatitis-B-Fälle registriert. Die Übertragung des HBV erfolgt bei Kindern ganz überwiegend mittels vertikaler Infektion -ohne Immunisierung liegt die Infektionsrate bei HBeAg-(Hepatitis-Be-Antigen-)positiven Müttern bei >90 % und bei Anti-HBe-Antikörper-positiven Müttern zwischen 15 und 25 %. Bei aktiver und passiver Immunisierung lässt sich das Infektionsrisiko auf etwa 3-10 % senken, da ein Teil der Kinder bereits intrauterin infiziert ist und ein geringer Teil wahrscheinlich durch HBsAg-Escape-Varianten (▶ Abschn. Es werden zwei Phasen der chronischen Hepatitis B unterschieden (. Abb. 18.1). Die erste Phase ist durch den Nachweis von HBsAg und HBeAg sowie hohe Konzentrationen der HBV-DNA charakterisiert. In dieser Zeit lassen sich zwischen 10 9 und 10 10 Viren pro ml Serum nachweisen. In der zweiten Phase der Erkrankung sind HBsAg, Anti-HBe-Antikörper und HBV-DNA in deutlich niedrigeren Konzentrationen vorhanden. Manchmal ist die HBV-DNA auch mit der empfindlichen Polymerasekettenreaktion nicht mehr nachweisbar. Die Konzentrationen liegen üblicherweise bei <10 5 Viren/ml Serum. Die Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe-Antikörpern tritt in einem im Einzelfall nicht prognostizierbaren Zeitraum nach der Infektion auf und beträgt jährlich etwa 8-15 %. Die Viruselimination mit dem Nachweis von Anti-HBs-Antikörpern ist bei einem chronischen Verlauf ausgesprochen selten (<0,1 %/Jahr). Die jährliche Serokonversionsrate zu Anti-HBe-Antikörpern wird vom Infektionsweg und von der entzündlichen Aktivität der Krankheit beeinflusst. Kinder mit vertikaler Transmission zeigen eine sehr viel geringere spontane Serokonversionsrate als Kinder mit horizontaler Infektion und deutlich erhöhten Serumtransaminasenaktivitäten. Langzeitkomplikationen der chronischen Hepatitis B sind die Leberzirrhose in 5-20 % nach einer Inkubationszeit von etwa 25-30 Jahren und, basierend auf der Leberzirrhose, die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Für diese Komplikation ist es wesentlich, ob eine Serokonversion zu Anti-HBe-Antikörpern erreicht wurde, da HBeAg-positive HBsAg-Träger dauerhaft stärker gefährdet sind. Je nach Immuntoleranz des Organismus gegenüber dem Virus sind die Serumaktivitäten der Transaminasen in der HBeAg-positiven Phase normal oder erhöht; bei Patienten mit vertikaler Infektion liegen sie in der Regel über mehrere Jahre im Normbereich. Solange die Transaminasen bei HBeAg-positiven Patienten normal sind, spricht man von der immuntoleranten und, wenn sie erhöht sind, von der immunreaktiven Phase. Sind die Serumaktivitäten der Transaminasen nach Serokonversion zu Anti-HBe-Antikörpern erhöht, ist dies prognostisch langfristig eher ungünstig, da möglicherweise eine sog. HBeAg-Minusvariante vorliegt. Die Mutationsrate des HBV ist aufgrund der extrem hohen Virusreplikation hoch. Wichtige Mutationen wurden im Prä-C-Bereich sowie im S-Bereich nachgewiesen. Durch einen Basenaustausch kann im Prä-C-Bereich ein Stoppkodon entstehen, das die Transkription des HBeAg verhindert. Dieser Basenaustausch an Position 1896 des HBV-Genoms wird bei Erwachsenen sehr häufig beobachtet und besteht in einem hohen Prozentsatz nach Serokonversion zu Anti-HBe-Antikörpern. Im Kindes-und Jugendalter ist die Rate dieser Mutantenträger relativ gering (<5 %). Häufig tritt die Mutante auch gemeinsam mit dem Wildtyp auf, so dass im weiteren Verlauf die Mutante im Replikationszyklus die Oberhand gewinnen kann. Von weiterem besonderen Interesse ist die seltene Mutation im Bereich der A-Determinante des HBsAg, welche die Bindung des neutralisierenden Anti-HBs-Antikörpers verhindert. Man bezeichnet diese als Escape-Mutante, die dazu führen kann, dass trotz einer aktiven und passiven Immunisierung eine chronische Hepatitis B entsteht. z Therapie der chronischen Hepatitis B Die Behandlung mit α-Interferon führt bei Erwachsenen und Kindern zu einer höheren Konversionsrate von HBeAg zu Anti-HBe-Antikörpern, die je nach Höhe der Transaminasenaktivitäten zwischen 25 % und 45 % beträgt. Etwa 6-10 % der behandelten Patienten werden im weiteren Verlauf HBsAgnegativ. In . Abb. 18.2 ist dargestellt, dass die Therapie die spontane Serokonversion zu Anti-HBe-Antikörpern zeitlich nach vorn verlagert und die absolute Rate nicht erhöht. Das Hauptargument für eine Therapie ist die Möglichkeit der vorgezogenen Anti-HBe-Antikörper-Serokonversion im Erfolgsfall und die damit verbundene geringe Infektiosität mit einem niedrigeren Risiko einer progredienten Lebererkrankung. Nach internationalem Konsens werden nur Patienten mit erhöhten Serumtransaminasenaktivitäten mit α-Interferon in einer Dosis von 5 Mio. IE/m 2 KOF (Maximaldosis: 9 Mio. IE pro Dosis) 3-mal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt. Heute wird die Therapie allerdings mit Peg-Interferon-α durchgeführt. Der Vorteil besteht darin, dass lediglich einmal pro Woche injiziert werden muss. Nach den bisherigen Daten ist die Ansprechrate vergleichbar. Es wird bei Verwendung des pegylierten α-Interferons 2b eine Dosis von 1,5 μg/kg KG/Woche über einen Zeitraum von 6-12 Monaten empfohlen. Eine Zulassung besteht ebenfalls nicht. Es ist mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen, insbesondere müssen auch Autoimmunphänomene wie die Bildung von antinukleären und Schilddrüsenantikörpern kontrolliert werden. Neben den erhöhten Transaminasenaktivitäten ist eine niedrige HBV-DNA-Konzentration ein prognostisch günstiger Parameter, während Kinder mit einer vertikalen Transmission und sehr hoher Virusreplikation (>100 Mio. Viren/ ml) besonders schlecht ansprechen. Das Wirkungsmaximum von α-Interferon liegt zwischen der 8. und der 16. Behandlungswoche. Bei Erwachsenen wird zunehmend eine Behandlung mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga (Lamivudin, Adefovir, Telbivudin, Entecavir, Tenofovir) durchgeführt. Zweifellos lässt sich mit diesen Medikamenten die Virusreplikation dramatisch senken. Auch ist die Progredienz der Erkrankung damit positiv zu beeinflussen. Die Jahresserokonversionsrate zu Anti-HBe-Antikörpern ist allerdings mit etwa 15-25 % niedrig und hängt auch hier von den Serumaktivitäten der Transaminasen ab. Bei Patienten mit hohen Werten (>100 U/l) ist die Serokonversionsprognose günstiger und der Einsatz der Nukleosid-/Nukleotidanaloga vertretbar. Unter der Gabe von Lamivudin kommt es nach einem Jahr bereits bei etwa 20 % der behandelten Patienten zu einer Resistenzentwicklung. Tritt während einer Lamivudinbehandlung eine Serokonversion zu Anti-HBe-Antikörpern ein, wird noch für 3 Monate weiterbehandelt, um diesen Status zu stabilisieren. Aufgrund der hohen Resistenzentwicklung wird Lamivudin nicht mehr als Therapie der ersten Wahl betrachtet. Für Kinder sind Zulassungsstudien für Tenofovir und Entecavir im Gange. Bisher muss mit allen Päraparaten "off label" behandelt werden. Deutschland für Kinder und Jugendliche zugelassen. Die deutsche Bevölkerung weist derzeit eine Prävalenz von etwa 0,4 % chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektionen mit nachweisbarer HCV-RNA auf. Ähnlich wie bei der Hepatitis B findet sich eine deutlich höhere Seroprävalenz bei Risikogruppen wie Drogenabhängigen oder multitransfundierten Patienten. Nachdem die Übertragung nicht mehr parenteral durch Blut oder Blutprodukte stattfindet, ist die vertikale Infektion bei Kindern der praktisch ausschließliche Infektionsweg. Das Gesamtrisiko für ein Neugeborenes, von einer HCV-RNApositiven Mutter eine Infektion zu akquirieren, liegt bei 1-6 %. Bei rückläufigen Zahlen wurden für das Jahr 2010 vom Robert-Koch-Institut noch mehr als 5000 akute Hepatitis-C-Fälle registriert. Für Kinder ist aufgrund des Infektionsweges eine weitere Reduktion der Prävalenz zu erwarten. z Pathophysiologie Das HCV-Genom besteht aus einem Strang und hat eine Länge von etwa 10.000 Basenpaaren. Es werden das Nukleokapsidprotein sowie mehrere Hüllproteine und Nichtstrukturproteine kodiert. Die genetische Heterogenität ist sehr ausgeprägt, was die Impfstoffentwicklung sehr schwer macht. Durch Sequenzanalysen werden 6 wesentliche HCV-Genotypen unterschieden. Die Virusreplikation ist, verglichen mit dem HBV, wesentlich niedriger und die Zahl der Viruspartikel pro ml Serum liegt lediglich zwischen 10 4 und 10 7 . z Klinisches Bild Nach einer Inkubationszeit von 2-26 Wochen (Mittelwert: 8 Wochen) kann es zu Krankheitszeichen kommen, die nicht von einer Hepatitis A oder B unterscheidbar sind. Die meisten Infektionen verlaufen relativ symptomlos. Eine akute Hepatitis C stellt im Kindes-und Jugendalter eine Ausnahme dar. Während der akuten Krankheitsphase stehen uncharakteristische Krankheitszeichen im Vordergrund, und nur etwa bei 25 % der Erwachsenen kommt es zu einem Ikterus. Extrahepatische Manifestationen (Arthritis, Urtikaria, Glomerulonephritis) sind sowohl bei der akuten als auch bei der chronischen Verlaufsform beschrieben. z Diagnostik Die Hepatitis C wird durch den Nachweis von Anti-HCV-Antikörpern diagnostiziert. Eine höhere Spezifität kann durch einen rekombinanten Immunoblot-Assay erreicht werden. Bei einem positiven Anti-HCV-Titer ist zur Sicherung der Diagnose die HCV-RNA nachzuweisen. Es ist notwendig, gleichzeitig eine Genotypisierung vorzunehmen. Die Serumaktivitäten der Transaminasen können erhöht, aber auch normal sein; oft wird ein undulierender Verlauf mit erheblich schwankenden Werten innerhalb weniger Monate beobachtet. z Therapie und Prognose Unbehandelt entwickelt sich aus einer akuten Hepatitis C in über 60 % der Fälle ein chronischer Verlauf. Es ist daher empfehlenswert, bei nachgewiesener akuter Hepatitis C eine Therapie mit pegyliertem α-Interferon über einen Zeitraum von 24 Wochen durchzuführen. Damit kann eine Chronizitätsentwicklung in bis zu 90 % der Fälle verhindert werden. Ob auch bei einer akuten Hepatitis C die Kombination mit Ribavirin eine weitere Verbesserung erbringt, müssen künftige Studien zeigen. Von einer chronischen Hepatitis C wird dann gesprochen, wenn HCV-RNA über einen Zeitraum von mehr als 6 Mona-ten nachweisbar ist. Die Serumaktivitäten der Transaminasen können normal oder erhöht sein und haben bezüglich der Aktivität der Erkrankung nur einen sehr begrenzten Aussagewert. Die chronische Hepatitis C verläuft im Kindes-und Jugendalter in der Regel mild, wobei histologisch nur eine geringe entzündliche Aktivität nachgewiesen wird. Das Leberzirrhoserisiko bis zum Erreichen des Erwachsenenalters überschreitet 5-10 % nicht. Nach einer Inkubationszeit von mehreren Jahrzehnten besteht allerdings ein erheblich höheres Leberzirrhoserisiko, auf dessen Boden sich das gefürchtete Leberzellkarzinom entwickeln kann. z Therapie und Prognose Die spontane Viruselimination nach vertikaler Infektion beträgt über viele Jahre sicherlich nicht mehr als 6-25 %. Wie bei Erwachsenen ist die Behandlung mit pegyliertem α-Interferon-2b (60 mg/m² KOF/Woche) und Ribavirin (15 mg/kg KG/Tag in 2 Dosen) auch für Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 3 Jahren zugelassen. Für Ribavirin gibt es eine Saftzubereitung. Der wesentliche Aspekt besteht dabei darin, dass der histologische Befund und die Aktivitäten der Transaminasen keine wesentlichen Entscheidungskriterien darstellen, da Kinder und Jugendliche mit normalen Transaminasenaktivitäten genauso gut ansprechen wie Kinder mit erhöhten Werten. Die Erfolgsrate der dauerhaften Viruselimination nach einer antiviralen Behandlung wird stark durch den Genotyp bestimmt. Bei Patienten, die mit einem Genotyp 2 oder 3 infiziert sind, kann man in mehr als 90 % der Fälle von einer dauerhaften Viruselimination ausgehen, während beim Genotyp 1 nur in etwa 50 % der Fälle damit zu rechnen ist. Weitere prädiktive Faktoren sind die Viruslast und bei Erwachsenen auch der Nachweis des CC-Genotyps beim IL28B-Polymorphismus. Die Behandlung wird zwar in fast allen Fällen gut toleriert, bedarf aber einer guten Kontrolle, da es zu einer autoimmunen Aktivierung kommen kann. In 15-20 % der Fälle ist damit zu rechnen, dass ein Konzentrationsanstieg des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) mit Nachweis von Schilddrüsenautoantikörpern auftritt, was ggf. ebenfalls behandelt werden muss. Kinder tolerieren die Behandlung besser als Erwachsene. Eine Behandlung während des pubertären Wachstums sollte, wenn möglich, vermieden werden, da die Wachstumsrate während der Therapie vermindert sein kann. z Prophylaxe Eine aktive Immunisierung gegen die Hepatitis C steht nicht zur Verfügung. Aktuelle Empfehlungen der nationalen Stillkommission raten einer chronisch HCV-infizierten Mutter nicht vom Stillen ab. Sicherlich muss eine individuelle Beratung erfolgen. Für die Unterscheidung, ob eine Infektion vor oder nach der Geburt stattfand, kann die HCV-RNA-Bestimmung gegen Ende der ersten Lebenswoche erfolgen. Für die Befundung einer stattgehabten Infektion sollte die HCV RNA im Alter von etwa 6 Monaten bestimmt werden. Eine eventuelle antivirale Behandlung wird nicht vor dem vollendeten 3. Lebensjahr durchgeführt. Antinukleäre Antikörper (ANA) sind charakteristisch für den Typ I der Autoimmunhepatitis. Antikörper gegen glatte Muskulatur ("smooth muscle antibodies", SMA) kommen meist zusammen mit ANA vor. SLA-("soluble liver antigen antibodies") und Leber-Pankreas-Antikörper ("liver pancreas antibodies", LP-Antikörper) sind identische Antikörper. Die Antikörper gegen Leber-und Nierenmikrosomen vom Typ I ("liver kidney microsome type 1 antibodies", LKM1-Antikörper) sind charakteristisch für den Typ II der Autoimmunhepatitis (. z Therapie und Prognose Ist die Diagnose einer Autoimmunhepatitis gestellt, muss unverzüglich mit einer immunsuppressiven Behandlung begonnen werden. Für Kinder und Jugendliche kommt zwar eine Monotherapie mit Glukokortikoiden infrage; erfahrungsgemäß lässt sich aber durch die Kombination von Steroiden mit Azathioprin eine Remission rascher und anhaltender erreichen. Auf jeden Fall sollte zusätzlich zu einem Steroid Azathioprin gegeben werden, wenn die Transaminasenaktivitäten 3 Monate nach Therapiebeginn noch nicht im Normbereich liegen. Prednisolon wird mit 2 mg/kg KG/ Tag (max. 60 mg/Tag) und Azathioprin mit 1,5-2 mg/kg KG/ Tag (max. 3 mg/kg KG/Tag) dosiert. Normalerweise bessern sich die Serumaktivitäten der Transaminasen innerhalb von 3-8 Wochen, so dass über 2-3 Monate eine stufenweise Reduktion der Steroidmedikation auf eine Erhaltungsdosis von 0,1-0,25 mg/kg KG/Tag erfolgen kann. Bei anhaltender Normalisierung der Transaminasenaktivitäten sollten Prednisolon-Tagesdosen von 2,5-5 mg angestrebt werden. Die Azathioprindosis sollte man unverändert belassen und an das im Laufe der Zeit zunehmende Körpergewicht anpassen. Selbst bei Rezidivfreiheit wird die Primärtherapie über einen Zeitraum von 3-5 Jahren durchgeführt, da mit einer hohen Rückfallrate zu rechnen ist. Es ist empfehlenswert, vor Absetzen der Behandlung eine Leberbiopsie durchzuführen, um das Ausmaß der verbleibenden entzündlichen Aktivität im Lebergewebe zu beurteilen. Mehr als 80 % der Kinder und Jugendlichen mit Autoimmunhepatitis reagieren auf eine immunsuppressive Behandlung. Bei Nichtansprechen kann ein Versuch mit Ciclosporin oder Mycophenolatmofetil unternommen werden. Auch im Langzeitverlauf kann man bei Unverträglichkeit von Azathioprin auf Ciclosporin wechseln. Bei Erwachsenen wird aktuell auch Budesonid als Alternative zu Prednisolon in Kombination mit Azathioprin für die Initialtherapie vorgeschlagen. Man kann dieses Regime möglicherweise weniger effektiv auch bei Kindern versuchen; das Ziel muss aber unverändert sein, die Remission nach 3 Monaten Behandlungsdauer zu erreichen. Unter einer suffizienten immunsuppressiven Behandlung ist die Prognose zunächst gut. Man muss allerdings bei zahlreichen Patienten mit dem Übergang in eine Leberzirrhose rechnen. In Einzelfällen kann ein hepatozelluläres Karzinom auftreten. Im Langzeitverlauf muss auf die Entstehung von Ösophagusvarizen geachtet werden. Bei progredienter Leberinsuffizienz kann man eine Lebertransplantation in Betracht ziehen; das Rezidivrisiko liegt bei 25-40 %. Eine autoimmune Cholangitis, die zusätzlich entzündliche Veränderungen im Bereich der Gallengänge aufweist, kann histologisch beurteilt und letztlich durch die bildgebende Darstellung der Gallenwege gesichert werden. Manche Experten empfehlen daher, zur genauen Einordnung grundsätzlich ein MR-Cholangiogramm im Rahmen der Diagnostik durchzuführen. Serologisch lassen sich bei ca. 75 % atypische perinukleäre ANCA (pANCA bzw. "perinuclear antibody against neutrophil nuclear antigen", pANNA) nachweisen. Die immunsuppressive Therapie wird dann durch die Gabe von Ursodesoxycholsäure ergänzt. AIH Autoimmunhepatitis; ANA antinukleäre Antikörper; IgG Immunglobulin G; LKM "liver kidney microsome"; SLA "soluble liver antigen"; SMA "smooth muscle antibodies". Es gibt Krankheitsverläufe, bei denen eine klare Zuordnung zur Autoimmunhepatitis oder zur sklerosierenden Cholangitis nicht möglich ist. Das Autoantikörperspektrum kann gemischt sein, und die histologische Untersuchung zeigt Merkmale beider Erkrankungen. Hier sollte man das therapeutische Vorgehen an der Autoimmunhepatitis orientieren, wobei die Kombination der immunsuppressiven Behandlung mit Ursodesoxycholsäure u. U. sinnvoll ist. Auch bei diesen Patienten ist mit einer guten Remissionsrate zu rechnen. Es ist unklar, ob es sich hier um eine eigene Entität handelt, die man treffender als autoimmune Cholangitis bezeichen würde (▶ Abschn. 18.2.2), oder ob die juvenile autoimmune Form der sklerosierenden Cholangitis und die Autoimmunhepatitis zwei verschiedene Aspekte der gleichen Grunderkrankung sind. Das autoimmune polyglanduläre Syndrom ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine Mutation im AIRE-1-Gen ("autoimmune regulator type 1 gene") auf dem langen Arm von Chromosom 21 verursacht wird. Eine chronische Hepatitis kommt bei 10-20 % der Patienten vor. Charakteristische Krankheitszeichen sind Hypoparathyreoidismus, M. Addison, eine wechselnd ausgeprägte mukokutane Candidiasis und eine ektodermale Dystrophie. Laborchemisch ist der Nachweis eines Antikörpers gegen CYP 1 A ein spezifischer, aber wenig sensitiver Marker für die APECED-assoziierte Lebererkrankung. Mikroorganismen können auf 3 Wegen in die Leber gelangen: hämatogen, über die Lymphbahnen und retrograd über die Gallengänge. Das Erregerspektrum ist vielfältig und abhängig vom Lebensalter, von Risikofaktoren wie Nabelgefäßkathetern oder Immunsuppression, Expositionen wie Tier-und Gewässerkontakten sowie Aufenthalten in Endemiegebieten. Während bakterielle Leberabszesse bei Frühgeborenen eine Letalität von bis zu 75 % aufweisen, heilen andere Leberinfektionen bei frühzeitiger adäquater Therapie typischerweise folgenlos ab. Bakterien können im Rahmen von infektiösen Prozessen "streuen" und hämatogen in die Leber gelangen, wo sie Abszesse verursachen. Typische Erreger sind Staphylokokken und Salmonellen, insbesondere Salmonella typhi, aber auch Kinder mit Leberabszessen sind meist klinisch beeinträchtig, sie weisen Fieber sowie evtl. Schüttelfrost, Abgeschlagenheit und Schmerzen im rechten Oberbauch oder im Epigastrium auf. Die Konzentration des C-reaktiven Proteins (CRP) ist üblicherweise stark erhöht, eine Leukozytose kann bestehen, und die Aktivitäten der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase sowie die Konzentration des Bilirubins können, müssen aber nicht deutlich erhöht sein. Da die klinischen und laborchemischen Zeichen wenig spezifisch sind, wird die Verdachtsdiagnose mittels Sonographie und ggf. Computertomographie weiter erhärtet. Die kalkulierte Therapie mit initial i.v. applizierten Antibiotika muss gegenüber möglichen β-Laktamasen stabil und gegen Anaerobier wirksam sein. In Betracht kommen Piperacillin sowie Cephalosporine wie Cefotaxim und Ceftriaxon oder Carbapeneme wie Imipenem in Kombination mit Metronidazol. Eine perkutane Drainage, einerseits zum Erregernachweis, andererseits zur Therapie, wird meistens durchgeführt, wenngleich Leberabszesse auch allein konservativ zur Ausheilung gebracht werden können. Bei multiplen Abszessen wird häufig eine zusätzliche chirurgische Sanierung empfohlen. Bei Erregeridentifizierung mittels Antibiogramm kann eine gezielte Antibiotikatherapie für insgesamt (4-)6-8 Wochen durchgeführt werden. Bei Frühgeborenen mit Nabelgefäßkathetern können neben Staphylokokken und Darmbakterien auch Hefepilze wie Candida spp. Leberabszesse hervorrufen, die einer Therapie mit Amphotericin B, einem Azolderivat oder einem Echinocandin bedürfen. Bei Neugeborenen mit ggf. septischem Krankheitsbild, aber zumindest einer Hepatopathie, muss differenzialdiagnostisch noch an Leberabszesse durch Treponema pallidum bei konnataler Syphilis gedacht werden sowie an eine durch Listerien verursachte Granulomatosis infantiseptica (Mikroabszesse u. a. in der Leber). Eine entsprechende Immundiagnostik respektive Blutkulturuntersuchung beweist die Ätiologie. Während die konnatale Lues einer Penicillintherapie bedarf, wird die Listeriose mit einem Aminopenicillin wie Ampicillin in Kombination mit einem Aminoglykosid oder mit Cotrimoxazol behandelt. Im Rahmen einer Miliartuberkulose kann es zu Absiedlungen von Mycobacterium tuberculosis in die Leber kom-men, bei Immunsupression auch von Umweltmykobakterien wie Mycobacterium avium intracellulare. Eine Leberbeteiligung wird im Rahmen folgender bakterieller Infektionen beobachtet: Da die Erreger der genannten Erkrankungen meist schwer oder nicht kultivierbar sind, werden immundiagnostische Verfahren zum Antikörpernachweis im Serum und Methoden der Polymerasekettenreaktion zum Nachweis spezifischer DNA aus Untersuchungsmaterialien zur Diagnostik eingesetzt. Bezüglich der Therapie wird auf Lehrbücher der Infektiologie verwiesen. Eine Leberbeteiligung wird auch bei der Leptospirose -verursacht durch diverse Serovare von Leptospira interrogans -in Form einer Hyperbilirubinämie und mäßig bis deutlich erhöhten Transaminasenaktivitäten beobachtet. Auch in Deutschland können Leptospiren nach direktem Kontakt mit Nagern wie Mäusen und Ratten sowie indirekt über Kontakt mit durch Nagerurin kontaminierten Gewässern über Schleimhäute oder verletzte Haut in den Organismus gelangen. Nach einigen Tagen rufen sie eine fieberhafte Erkrankung hervor, die meist spontan abheilt. In etwa 10-20 % der Fälle kommt es nach einigen Tagen erneut zu Fieber sowie zu einer Nieren-und Lebererkrankung (Weil-Krankheit). Da der Erregernachweis in Blut und Urin Spezialmedien erfordert und langwierig sein kann, wird die Diagnose über den Nachweis spezifischer DNA im Urin oder im Blut gestellt. In Betracht kommt auch der Nachweis spezifischer Antikörper im Serum, frühestens ab der 2. Krankheitswoche. Es werden Penicillin oder Cephalosporine in der ersten Krankheitsphase eingesetzt, um die Organmanifestationen zu verhindern, wenngleich kontrollierte Studien zur Effektivität fehlen. Bei immunsupprimierten, insbesondere neutropenischen Kindern und Jugendlichen kann es zu Pilzinfiltraten in der Leber kommen. Am häufigsten sind Infektionen mit Hefepilzen der Gattung Candida, die im Rahmen von Fungämien in die Leber gelangen. Des Weiteren kommen Schimmelpilze, insbesondere Aspergillus spp., aber auch Mucorales-und Fusariumarten, in Betracht. Nach Aufenthalten in Endemiegebieten vor allem auf dem amerikanischen Kontinent kann es im Rahmen einer endemischen Systemmykose, wie Blastomykose, Histoplasmose, Kokzidioido-und Parakokzidioidomykose, zu einer Hepatomegalie kommen. Vergleichbar mit der Leishmaniasis kommt es über den Befall des Monozyten-Makrophagen-Systems zum Befall der Leber. Die radiologisch gestellte Verdachtsdiagnose kann über histopathologische Untersuchungen von Biopsaten, sofern möglich, weiter erhärtet werden. Eine Identifizierung der verursachenden Pilze ist nur begrenzt möglich. Eine Anzucht gelingt in <50 % der Fälle. Hilfreich können ergänzende Polymerasekettenreaktionsuntersuchungen des Gewebes sowie Antigen-und Antikörpernachweise im Serum sein. Therapeutisch kommen neben Amphotericin B, Azolderivate wie Fluconazol, Voriconazol und Posaconazol sowie Echinocandine, wie Caspofungin oder Micafungin in Betracht. Entamoeba histolytica ist weltweit verbreitet, wird aber vor allem in subtropischen und tropischen Ländern unter unzureichenden Hygienebedingungen fäkal-oral übertragen. Nach Ingestion vermehren sich die Amöben im Darmlumen. Nach Wochen, aber auch noch nach Monaten und Jahren kann sich die gewebeinvasive Magnaform bilden, welche die Darmwand penetriert und über den Blutstrom in die Leber gelangt. Bisher ist ungeklärt, was die Entwicklung von Magnaformen begünstigt, die für den Parasiten keine Vorteile hat. Die von ihnen verursachte fortschreitende Nekrose, die als Leberabszess bezeichnet wird, verursacht Fieber, Oberbauchschmerzen und laborchemisch nachweisbare Entzündungszeichen. Sonographisch stellt sich der Amöbenleberabszess als hypodenser Rundherd dar, gelegentlich mit Binnenreflexen wie beim bakteriellen Abszess, meist zwerchfellnah im rechten Leberlappen lokalisiert. Im sehr frühen Krankheitsstadium kann gelegentlich ein Computertomogramm zum Nachweis erforderlich sein. Bei perinatal infizierten Neugeborenen sind eher eine Hypothermie sowie eine deutliche Erhöhung der CRP-Konzentration, aber keine Leukozytose nachweisbar. Die aufgrund der Reiseanamnese oder des Herkunftslandes -bei Neonaten der Mutter -und radiologischer Verfahren gestellte Verdachtsdiagnose wird durch den notfallmäßig durchzuführenden Nachweis spezifischer Antikörper im Serum bewiesen. Die Diagnose erfordert eine umgehende i.v. oder orale Therapie mit Metronidazol in einer Dosierung von 3-mal 10 mg/kg KG/Tag für 10 Tage oder mit Tinidazol in einer Do-sierung von 20-30 mg/kg KG/Tag als Einzeldosis für 5 Tage. Eine Abszesspunktion oder eine chirurgische Intervention ist meist nicht erforderlich. Der direkte Erregernachweis gelingt im Abszesspunktat fast nie, und üblicherweise sind auch im Stuhl keine Amöben nachweisbar. Entsprechend schließt der fehlende direkte Erregernachweis die Diagnose keinesfalls aus. Der Therapieerfolg zeigt sich an der raschen Besserung der klinischen und laborchemischen Entzündungszeichen. Der sonographische Befund normalisiert sich meist erst innerhalb von Monaten bis Jahren. Diese Erkrankung ist im Mittelmeerraum, in arabischen Ländern, auf dem indischen Subkontinent, in tropischen ostafrikanischen Ländern sowie in Mittel-und Südamerika endemisch. Leishmanien sind Einzeller, die durch Schmetterlingsmücken übertragen werden. Hauptreservoir sind Hunde, wildlebende Säugetiere und der Mensch. Leishmanien können sich in den Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems vermehren und führen bei Disseminierung zu einer Hepatosplenomegalie. Die typischerweise mit täglich auftretendem Fieber einhergehende systemische Erkrankung führt innerhalb von Monaten zu Panzytopenie und Hypergammaglobulinämie und muss differenzialdiagnostisch von einer malignen Erkrankung, insbesondere einer Leukämie, abgegrenzt werden. Die Diagnose wird mittels Biopsie, Nachweis spezifischer Antikörper im Serum sowie Nachweis spezifischer DNA in Gewebeproben und seltener im peripheren Blut gestellt; die Anzucht wird in nur wenigen spezialisierten Laboratorien durchgeführt. Die 2-4 μm großen, unbegeißelten Leishmanien sind histologisch in Leberbiopsaten als intrazelluläre Einschlüsse nachweisbar. Wesentlich für die Diagnose sind das "Daran-Denken" und die Reiseanamnese. Unbehandelt verläuft die viszerale Leishmaniasis meist innerhalb von 6-8 Monaten letal. Die Therapie der Wahl ist i.v. appliziertes liposomales Amphotericin B in einer Dosierung von 3-4 mg/kg KG/Tag für 5 Tage und erneut an Tag 10. Für importierte viszerale Leishmaniosen aus der "Neuen Welt" wird eine Therapie in der genannten Dosierung für 10 Tage empfohlen. Die zu den Kokzidien zählenden Einzeller sind weltweit verbreitet, sie kommen auch bei Haus-, Nutz-und Wildtieren vor und werden fäkal-oral übertragen. Humanpathogene Bedeutung haben Cryptosporidium hominis (vormals Cryptosporidium parvum Genotyp II oder humaner Genotyp) sowie die insbesondere bei Rindern vorkommende Art Cryptosporidium parvum. Die ausgeschiedenen Zysten bleiben in der Umwelt, meist in Gewässern, monatelang infektiös. Nach Ingestion exzystieren die Erreger, um sich in den Darmepithelzellen durch Teilung zu vermehren. Sie liegen zwar intrazellulär, aber extrazytoplasmatisch und sind mit der Zelle über eine sog. Feeder-Organelle verbunden. Sie verursachen beim Immungesunden selbstlimitierende, wässrige, selten von leichtem Fieber begleitete Diarrhöen. Bei Kindern mit angeborenem Hyper-IgM-Syndrom sowie bei HIV-Infizierten mit ausgeprägtem Immundefekt führen sie zu anhaltenden, Schistosomen sind Schnecken, in denen sich die aus ausgeschiedenen Eiern geschlüpften Wimpernlarven zu infektiösen Zerkarien entwickeln. Nach Verlassen der Zwischenwirte schwimmen sie für einige Tage im Wasser und penetrieren bei Kontakt die intakte Haut des Menschen. Innerhalb von Wochen reifen sie zu getrenntgeschlechtlichen adulten Würmern heran, die sich in den Blutgefäßen des Darms (Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum, Schistosoma intercalatum) oder der Blase (Schistosoma haematobium) paaren und mit Hilfe von Kopf-und Bauchsaugnäpfen liegen bleiben. Die Weibchen der nur bis 20 mm langen und 1 mm breiten Würmer produzieren täglich bis zu 3000 Eier, die durch die Gefäßwand in das Darmlumen (oder in die Harnblase) wandern und eine granulomatöse Entzündungsreaktion hervorrufen. Die Lebensspanne der Würmer wird mit bis zu 40 Jahren angegeben. Durch Einschwemmung der Eier in die Leber kann es zu einer granulomatösen Hepatopathie und langfristig zu einer Leberfibrose mit portaler Hypertension kommen. Sonographisch sind die Granulome in der Leber bei ausgeprägtem Befall anhand des "Pfeffer-und-Salz-Musters" erkennbar bzw. in Form einer "Tabakspfeife" bei ausgeprägter Fibrose des Leberhilus. Die Diagnose wird über den Nachweis spezifischer Antikörper im Serum sowie den mikroskopischen Nachweis von Wurmeiern in angereicherten Stuhlproben, "gequetschten" Darmschleimhautbiopsaten oder Leberbiopsaten gestellt. Die Therapie mit Praziquantel in einer Dosierung von 40(-60) mg/ kg KG/Tag für 3 Tage hat eine Erfolgsrate von >95 %. Eine Kontrolle und ggf. eine Wiederholung der Therapie sind erforderlich. Als Prävention sollte in Endemiegebieten der Kontakt zu begrünten Ufern von Binnengewässern gemieden werden. Die primären Immundefektsyndrome sind eine große und heterogene Gruppe von Erkrankungen mit angeborener Störung der humoralen oder zellulären Abwehrmechanismen. Die Prognose dieser Kinder hat sich durch antibiotische Therapie, durch die Substitution von Immunglobulinen und letztlich durch die Möglichkeiten der Stammzelltransplantation deutlich verbessert. Trotzdem haben bis zu einem Drittel der betroffenen Kinder und Jugendlichen biochemische oder klinische Hinweise auf eine Leberbeteiligung, die heute meist auf rekurrente virale, bakterielle oder opportunistische Infektionen zurückgeführt werden. Die häufigste Komplikation ist die sklerosierende Cholangitis. z Epidemiologie Die Prävalenz einer Leberbeteiligung bei allen primären Immundefizienzsyndromen (PIDS) wird mit 24-37 % angegeben. Für einzelne Erkrankungen, wie das Louis-Bar-Syndrom oder den CD40-Liganden-Defekt, liegt der Anteil bei über 70 %. Vermutlich etwa die Hälfte aller Patienten mit septischer Granulomatose entwickeln Leberabszesse, umgekehrt liegt bei mindestens einem Viertel aller Kinder mit Leberabszess eine septische Granulomatose zugrunde. z Pathophysiologie Die Bandbreite der PIDS ist ausgesprochen groß und eine gemeinsame Pathogenese der Lebererkrankung lässt sich deshalb nicht feststellen. In den meisten Fällen lässt sich die Lebererkrankung durch eine Infektion erklären. Ein typischer Erreger ist Cryptosporidium parvum, das sich der Standardprophylaxe von Immunglobulinsubstitution und Antibiotikatherapie entzieht. Insbesondere Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom (CD40-Liganden-Mangel) sind betroffen. Der Erreger führt neben der akuten, sklerosierenden Schädigung des Gallengangepithels auch zu dysplastischen Veränderungen und vermutlich zur Malignombildung. Aufgrund der reduzierten Immunreaktion der betroffenen Patienten führen Viruserkrankungen, insbesondere durch Adeno-oder Hepatitis-C-Viren zu schwereren Verläufen, als dies bei immunkompetenten Patienten der Fall ist. Neben einer rein infektiologisch erklärten Leberschädigung werden auch autoimmunologisch vermittelte Prozesse diskutiert. Bei einigen kombinierten Immundefekten wie dem Louis-Bar-Syndrom ist wiederholt das Auftreten einer Venenverschlusskrankheit ("veno-occlusive disease") beschrieben worden, ohne dass diese auf eine medikamententoxische Wirkung zurückgeführt werden konnte. z Klinisches Bild Die Symptome der Leberbeteiligung bei PIDS können mild sein und sich auf eine Hepatomegalie beschränken. Bei fortschreitender Leberschädigung kann sich eine portale Hypertension mit Splenomegalie entwickeln. Die portale Hypertension ist dabei nicht immer auf eine fortschreitende Leberfibrose zurückzuführen, sondern kann auch durch Kompression der Pfortader durch erheblich erweiterte Gallenwege hervorgerufen werden (. Abb. 18.3). Diese Gallenwegerweiterungen wiederum können entstehen als Folge einer sklerosierenden Cholangitis. Neben den unspezifischen Symptomen einer fortschreitenden Leberinsuffizienz ist besonders der Pruritus als Folge des Gallestaus bei sklerosierender Cholangitis zu nennen. z Diagnostik Auch bei bekanntem PIDS sollten bei ersten Anzeichen einer Leberbeteiligung andere primäre Lebererkrankungen ausgeschlossen werden. Im Weiteren sollte bei Verdacht auf einen Immundefekt nach typischen Erregern gesucht werden. Aus dem Muster der nachweisbaren Erreger lassen sich mitunter Rückschlüsse auf den zugrunde liegenden Immundefekt ziehen. So finden sich Cryptosporidien typischerweise beim CD40-Liganden-Defekt oder beim Interleukin-(IL-)21-Rezeptor Defekt, während dies bei einer familiären oder erworbenen hämophagozytierenden Lymphohistiozytose unwahrscheinlich ist. Bei sonographischen Hinweisen auf eine Gallengangerweiterung ist ggf. ein Magnetresonanzcholangiogramm sinnvoll. Die konventionelle endoskopische retrograde Cholangiographie erfasst sklerosierende Läsionen noch sensitiver, diese sollte aber wegen der möglichen Komplikationen in der Regel nur zur therapeutischen Intervention bzw. zum gezielten Erregernachweis durchgeführt werden. > Bei Patienten mit Leberabszess sollte möglichst rasch eine septische Granulomatose ausgeschlossen werden, da der Abszess die Erstmanifestation der Erkrankung sein kann und weil sich aus der Diagnose therapeutische Konsequenzen ergeben. z Therapie und Prognose Für die Therapie einer Lebererkrankung bei PIDS ist in Abhängigkeit von der Grunderkrankung die Kontrolle von Infektionen wichtig. Dazu gehören die Primärprophylaxe durch das Trinken von abgekochtem Wasser ebenso wie passive Impfungen mit Immunglobulinen oder eine antibiotische Prophylaxe. Bei Leberabszessen bei septischer Granulomatose sind ggf. Granulozytentransfusionen sinnvoll. Therapieversuche mit Anti-Cryptosporidium-parvum-haltigem Kolostrum oder mit Il-2 zur Therapie einer Cryptosporidium-parvum-Infektion haben nicht den erhofften Erfolg gezeigt. Ursodeoxycholsäure ist zur Verbesserung des Galleflusses wiederholt eingesetzt worden. Bei terminaler Leberschädigung sind wiederholt isolierte Lebertransplantationen durchgeführt worden. Aufgrund einer hohen Rückfallquote der Patienten muss inzwischen von einem solchen Vorgehen in der Regel abgeraten werden. Es erscheint vielmehr sinnvoll, bei Patienten mit Anzeichen einer fortschreitenden Lebererkrankung frühzeitig zu klären, ob eine isolierte Knochenmarktransplantation bei Vorliegen einer Leberzirrhose noch komplikationsarm durchgeführt werden kann. Häufig kommt es bei Kindern und Jugendlichen mit dem Vollbild einer Zirrhose nach allogener Knochenmarktransplantation zu schweren und z. T. unbeherrschbaren infektiösen Komplikationen. Bei den betroffenen Kindern und Jugendlichen ist dann ggf. eine kombinierte sequenzielle Leber-gefolgt von einer Knochenmarktransplantation indiziert. Outcome of chronic hepatitis B in caucasian children during a 20-year observation period Diagnosis and clinical features of infection with hepatitis A and hepatitis E viruses. Transmission through drinking water and foodstuffs The German guideline for the management of hepatitis B virus infection: short version Running like water -the omnipresence of hepatitis E Hepatitis B virus infection -natural history and clinical consequences Hepatitis B und C im Kindesalter Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States: patient selection and therapeutic options Aktuelle Statistik meldepflichtiger Infektionskrankheiten Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection Current treatment options and response rates in children with chronic hepatitis C Peginterferon-alpha-2b and ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C High sustained virologic response rates in children with chronic hepatitis C receiving peginterferon alfa-2b plus ribavirin Guidance for clinical trials for children and adolescents with chronic hepatitis C Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis Utility of simplified criteria for the diagnosis of autoimmune haepatitis in children Diagnosis and management of autoimmen hepatitis Autoimmune hepatitis in chidlren: What is different from adult AIH? 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Thieme, Stuttgart Informationen im Internet Leitlinien der Deutschen Tropenmedizinischen Gesellschaft zu Amöbiasis, Schistosomiasis und viszeraler Leishmaniasis Recognizing gastrointestinal and hepatic manifestations of primary immunodeficiency diseases Correction of the hyper-IgM syndrome after liver and bone marrow transplantation Liver disease in children with primary immunodeficiencies