key: cord-0050149-y8k325nt authors: Lentze, Michael J.; Zimmer, Klaus-Peter; Naim, Hassan Y. title: Kongenitale Diarrhö date: 2013 journal: Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung DOI: 10.1007/978-3-642-24710-1_6 sha: 8060911a89cf68f9b5880508a5166ac9fdcc4c90 doc_id: 50149 cord_uid: y8k325nt Im Folgenden werden die derzeit bekannten Transporterdefekte des Gastrointestinaltrakts beschrieben und in 2 Kategorien eingeteilt (Tab. 6.1): - solche, deren genetische Mutation bekannt ist, - jene, bei denen das verantwortliche Chromosom identifiziert wurde, das betroffene Gen aber noch nicht bekannt ist. Allen Krankheitsbezeichnungen gemeinsam ist die zuständige OMIM-Nummer, mit deren Hilfe die klinische und genetische Entität in ausführlicher Beschreibung in der oben genannten Datenbank im Internet abgerufen werden kann. Diese Art der Darstellung erleichtert es dem Leser, auch sehr seltene Krankheiten erwähnt zu finden und weiterführende Information zu erhalten. z Ätiologie Die Aufnahme von Fruktose, die entweder durch die Hydrolyse von Saccharose bedingt ist oder durch den Verzehr von fruktosehaltigem Obst oder fruktosehaltigen Säften stattfindet, erfolgt durch erleichterten Transport mit Hilfe des Glukosetransporters 5 (GLUT5), der wie der SGLT1 in der apikalen Membran der Enterozyten lokalisiert ist. Es lag nahe zu vermuten, dass die Fruktosemalabsorption durch eine Dysfunktion des GLUT5 hervorgerufen sein könnte bzw. durch Mutationen desselben bewirkt wird. Molekulargenetische Untersuchungen konnten jedoch bislang keine Mutation im Gen des GLUT5 feststellen. Die Fruktosemalabsorption wird wahrscheinlich dadurch hervorgerufen, dass die GLUT5-Anzahl auf der Dünndarmoberfläche geringer ist als bei Individuen, die Fruktose gut vertragen. Die Malabsorption für Fruktose ist häufig und betrifft etwa 5 % der Bevölkerung (Wassermann et al. 1996) . z Klinisches Bild Ähnlich wie beim Saccharase-Isomaltase-Mangel (s. unten) treten bei den betroffenen Kindern und Erwachsenen nach dem Genuss von Fruktose wässrige Durchfälle auf, meist nach Verzehr von Säften (Apfelsaftdiarrhö) oder fruktosehaltigen Früchten. Hinweise auf die Fruktosemalabsorption gibt die Ernährungsanamnese bzw. die Nachfrage nach Art und Menge der getrunkenen Flüssigkeiten. Oft trinken die betroffenen Kinder größere Mengen fruktosehaltiger Säfte. z Therapie Hilfreich ist die Reduktion bzw. Elimination von Fruktose aus der Ernährung bzw. die Kombination mit saccharose-oder glukosehaltigen Früchten oder Säften, da durch die Aktivität des SGLT1 große Mengen von Glukose in die Zellen transportiert werden. Wenn dann gleichzeitig Fruktose im Lumen vorhanden ist, wie dies typischerweise bei der Hydrolyse von Saccharose der Fall ist, resultiert kein Durchfall, weil die Fruktose aufgrund elektrochemischer Konstellationen mit in die Zellen geschleust wird ("solvent drag"; . Abb. 6.1). z Ätiologie Diese autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung tritt bereits pränatal auf und ist durch schwere, profuse, wässrige Durchfälle mit Gedeihstörung nach der Geburt gekennzeichnet. Sie kommt hauptsächlich in Finnland vor. Ursache ist eine Störung des Chloridtransports aufgrund einer Beeinträchtigung des DRA-Chloridtransporters, der in unmittelbarer Nachbarschaft des "cystic fibrosis transmembrane conductance regulator" (CFTR) auf Chromosom 7q22-q31 liegt (Hoglund et al. 1994 Diese Erkrankung tritt autosomal-rezessiv mit einer geschätzten Inzidenz von 1 : 400.000 bis 1 : 500.000 Lebendgeborenen auf. Bei Patienten, die bei der Geburt hypotroph sind und in den ersten Lebensmonaten Durchfälle entwickeln, können Gesichtsdysmorphien mit prominenter Stirn, breiter Nase und Hypertelorismus ausgebildet sein. Ferner fallen eine Haaranomalie (Trichorrhexis nodosa) und ein Immunmangel in Form einer defekten T-Zell-Funktion und Antikörperreaktion sowie abnormer Befunde antigenspezifischer Hauttests auf. Molekulargenetisch liegt ein Defekt des Thespin (TTC37), einem Tetratricopeptid-Repeat-Protein, vor, der sich auf verschiedene Bürstensaumtransportproteine auswirkt. Beim tricho-hepato-enterischen Syndrom steht eine Symptomatik mit therapieresistenter Diarrhö (auch im Sinne einer "Crohn-ähnlichen" Erkrankung) und Haaranomalien (wollige, wenig pigmentierte Haare, Haarausfall) im Vordergrund. Etwa die Hälfte der Patienten entwickelt eine Hämosiderose mit Leberfibrose /-zirrhose. Ferner wurden bei Patienten mit tricho-hepato-enterischem Syndrom Herzfehler (Fallot-Tetralogie, Atriumseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt), Hypopigmentierungen, Nabel-/ Leistenhernien, eine Sekretionsstörung von α-Granula der Thrombozyten, mentale Retardierung und Pubertas tarda beschrieben. Pränatal fallen neben einer Wachstumsretardierung ein Polyhydramnion und eine Plazentahyperplasie auf. Zudem ist eine Hypermethioninämie nachweisbar. Es gibt weniger stark betroffene Patienten mit diesem Syndrom, die im Verlauf von der parenteralen Ernährung entwöhnt werden können. Bei der enterischen Anendokrinose (Mutationen des NEU-ROG3-Gens) tritt eine generalisierte Malabsorption mit Erbrechen, Diarrhö, Gedeihstörung, Dehydrierung und Acidose auf; diagnostisch kann mit Anti-Chromogranin-Antikörpern das Fehlen von neuroendokrinen Zellen in der Darmmukosa nachgewiesen werden. Bei der kongenitalen Form der intestinalen Lymphangiektasie stehen eine Eiweißverlustenteropathie mit Ödemen und Aszites, eine Malabsorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen mit Steatorrhö und eine Lymphopenie im Vordergrund. Die angeborene Form tritt häufig zusammen mit dem Turner-, Noonan-oder Klippel-Trenaunay-Weber-Syndrom auf. Sekundäre Formen der Lymphangiektasie werden z. B. bei konstriktiver Perikarditis, Herzinsuffizienz, abdominaler Tuberkulose und retroperitonealer Fibrose und Malignombildung beobachtet. Der (Gugatschka et al. 2005) . Nach der Hydrolyse von Stärke durch Amylase spaltet Saccharase-Isomaltase, das mengenmäßig bedeutendste Glykoprotein des Bürstensaums, nicht nur Saccharose (in Glukose und Fruktose), sondern auch Isomaltose, α-Grenzdextrine, Glukosebindungen der Maltose und Maltotriose sowie Glukosepolymere bis zu 6 Glukosemolekülen (▶ Abschn. 3.5 und 4.1). 80 % der Maltaseaktivität werden von der Saccharase-Isomaltase und 20 % von der Maltase-Glukoamylase übernommen. Ein Disaccharidasenmangel führt zur osmotischen Diarrhö, bei der im Stuhl Osmolarität und osmotische Lücke zunehmen und der pH-Wert unter 6,0 abfällt. Die im Dünndarm nicht resorbierten Disaccharide werden im Dickdarm von Bakterien unter der Bildung von Wasserstoff, Methan, Kohlendioxid, Laktat und volatilen, kurzkettigen Fettsäuren (Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-und Isovalerinsäure) fermentiert. Es gibt insgesamt 4 Formen der Laktoseintoleranz /-malabsorption: transienter Laktasemangel bei Frühgeborenen, kongenitaler Laktasemangel, adulte Hypolaktasie, sekundäre Laktoseintoleranz. Verschiedene Faktoren sind für die phänotypische Heterogenität der Disaccharidmalabsorption verantwortlich: mit zunehmendem Alter geringer werdende Symptomatik (jedoch stärker werdende Symptomatik bei der adulten Hypolaktasie). Als Komplikationen sind beim kongenitalen Laktasemangel wie auch bei schweren Formen des Saccharase-Isomaltase-Mangels neben einer Gedeihstörung eine metabolische Acidose, eine Hyperkalzämie und eine Nephrokalzinose möglich. z Diagnostische Aspekte der Disaccharidmalabsorption Die Nahrungsanamnese gibt erste Hinweise auf einen Disaccharidasenmangel. Beispielsweise sind bewusste oder unbewusste diätetische Auslassversuche wegweisend, wobei das Kausalitätsbedürfnis der Eltern nicht zu unterschätzen ist. Die Symptomatik, die oft heterogen ausgeprägt ist, macht sich bei jüngeren Kindern in der Regel stärker bemerkbar als bei älteren bzw. Erwachsenen, insbesondere wenn ein Colon irritabile vorliegt -möglicherweise im Zusammenhang mit der kürzeren intestinalen Transitzeit. Die Symptomatik umfasst: -Übelkeit und Erbrechen, -Bauchschmerzen, -Meteorismus, -Durchfall. Zur Diagnostik des Disaccharidasenmangels werden überwiegend nichtinvasive Tests benutzt: -Stuhluntersuchungen: pH-Wert, Nachweis reduzierender Substanzen mittels Hydrolyse, -Atemtest (oraler Toleranztest) mit belastungsabhängiger Symptomatik, -Enzymaktivitätsbestimmung (bei spezieller Indikation), -Nachweis klinischer Symptomfreiheit bei Disaccharidelimination. > Der Begriff "Intoleranz" bezieht die klinische Relevanz der Disaccharidmalabsorption ein. Bei der Durchführung des oralen Belastungstests bzw. Atemtests ist das Beschwerdebild des Patienten unbedingt zu berücksichtigen. Wegweisend für die Therapieentscheidung ist eine während eines positiv ausfallenden Atemtests manifest werdende Symptomatik. Beim Frühgeborenen besteht bis zur 36. Schwangerschaftswoche -im Gegensatz zu anderen Disaccharidasen -ein relativer Mangel an Laktase. Die adulte Hypolaktasie (autosomal-rezessiv vererbt) entspricht einem physiologischen Prozess, der nach dem Abstillen beginnt und sich im Kleinkind-bis zum Erwachsenenalter manifestiert. Bei Skandinaviern (2 %), Kaukasiern (20-25 %), Afroamerikanern (80 %) und Südostasiaten (100 %) ist diese Form der Laktoseintoleranz unterschiedlich stark ausgeprägt (Swallow 2003) . Molekulargenetisch ist die adulte Hypolaktasie mit einem T / C-Polymorphismus, 13.910 Basenpaare oberhalb des Laktasegens auf Chromosom 2q21-22 gelegen, assoziiert, über den die Expression der Laktase reguliert wird (. Abb. 6.4; Enattah et al. 2002) . Der Genotyp 13.910 C / C liegt bei etwa 21 % der Deutschen und 27 % der Österreicher vor. In Nordeuropa dagegen bleibt die Aktivität der Laktase bei der überwiegenden Mehrheit der Bevölkerung bestehen, so dass Laktose lebenslang verdaut wird; diese Laktasepersistenz ist autosomal-dominant determiniert. Man geht davon aus, dass die adulte Hypolaktasie in vorargrarischer Zeit weit verbreitet war und die Laktasepersistenz bzw. Laktosetoleranz erst mit der Entwicklung der Landwirtschaft und von Milcherzeugnissen einen Selektionsvorteil darstellte. Der kongenitale Laktasemangel wird autosomal-rezessiv vererbt und wurde insbesondere in Finnland beschrieben. Die Inzidenz liegt bei 1 : 60.000. Molekulargenetisch trat neben 4 seltenen Mutationen eine Nonsense-Mutation (Y1390X) besonders häufig auf (Kuokkanen et al. 2006) . z Klinisches Bild Beim kongenitalen Laktasemangel entsteht kurz nach dem Beginn des Stillens oder der Zufuhr laktosehaltiger Formelnahrung eine lebensbedrohliche Symptomatik mit schweren Durchfällen, Dehydration, Acidose und Gewichtsverlust. Die adulte Hypolaktasie entwickelt sich erst nach dem Abstillen, wobei die Symptomatik (Bauchschmerzen, Meteorismus, Durchfall) bei stetig abfallender Enzymaktivität mit dem Alter zunimmt. Etwa 30 % der Patienten mit Laktosemalabsorption, aber auch 12 % der laktosetoleranten Probanden lehnen Laktose ab (Bayless et al. 1975) . Etwa 60-75 % der Malabsorber entwickeln innerhalb von 3-4 h nach oraler Zufuhr von 12 g Laktose (etwa 240 ml Milch) Symptome (Bauchschmerzen, Meteorismus, Durchfall), wobei nicht auszuschließen ist, dass einzelne Malabsorber bereits bzw. erst bei kleineren (3 g) bzw. größeren (>24 g) Mengen Beschwerden empfinden. Auch Laktaseaktivität und Symptomatik korrelieren nicht streng miteinander. (Newton et al. 1996) . Das klinische Spektrum des kongenitalen Saccharase-Isomaltase-Mangels reicht von schwerer Diarrhö und Gedeihstörung bereits im Säuglingsalter über eine chronisch-unspezifische Diarrhö ohne Gedeihstörung bis zu rezidivierenden Bauchschmerzen und Colon irritabile des Jugendlichen und Erwachsenen. Mit dem Alter bildet sich die Symptomatik tendenziell zurück. z Diagnostik Nahrungsanamnese, Beschwerdebild, Nachweis reduzierender Substanzen im Stuhl (Kerry-Test) und Saccharosetoleranztest bzw. Atemtest (mit Monitoring der Symptomatik) sind diagnostisch wegweisend. Mit der Bestimmung der Enzymaktivität in der duodenalen Mukosa bzw. im proximalen Jejunum (. Abb. 6.5) wird der isolierte Defekt der Saccharase-Isomaltase bei normalem histologischem Befund der Mukosa nachgewiesen bzw. eine sekundäre Saccharoseintoleranz bei Villusatrophie ausgeschlossen. In den meisten Fällen fehlt die Aktivität der Saccharase wie auch der Isomaltase komplett. Die Aktivität der Isomaltase ist in einigen Fällen nur partiell vermindert. Möglicherweise gibt es auch Fälle, bei denen (regulatorisch?) zusätzlich die Aktivität der Maltase-Glukoamylase vermindert ist. Differenzialdiagnostisch sind insbesondere Nahrungsmittelallergien, zystische Fibrose und Zöliakie abzugrenzen. z Therapie und Prognose Therapie der Wahl ist eine saccharosearme bis -freie Diät; das Ausmaß der Einschränkung richtet sich nach dem Schweregrad des Beschwerdebildes. Nahrungsmittel mit hohem Gehalt an Rohrzucker sind beispielsweise Rote Beete, Erbsen, Honig, Sojabohnen und Zwiebeln. Obwohl die Patienten Stärke besser tolerieren als Saccharose -insbesondere wenn die Isomaltaseaktivität erhalten ist -, ist es in den ersten Lebensjahren hilfreich, Nahrungsmittel mit hohem Gehalt an Amylopektin bzw. Glukosepolymeren (z. B. Weizen, Kartoffeln) zu meiden. Reis und Mais werden noch am besten vertragen. Eine lebenslange Saccharoserestriktion ist effektiv und kostengünstiger als eine Supplementierung mit Saccharase. Saccharaseaktivität kann in Form von Saccharomyces cerevisiae (Sacrosidase) und Invertase (Sucraid) zugeführt werden; allerdings ist die Hydrolyse von 1,6-α-glykosidischen Bindungen eingeschränkt. z Epidemiologie und Genetik Der Maltase-Glukoamylase-Mangel kommt sehr selten vor und ist molekularbiologisch noch wenig charakterisiert. Es wurde bisher erst ein Fall mit primärem Maltase-Glukoamylase-Mangel molekulargenetisch charakterisiert. Allerdings waren bei diesem Patienten auch die Saccharase-und die Laktaseaktivtät vermindert, und funktionell konnte bei der In-vitro-Expression dieser Punktmutation kein Effekt demonstriert werden. z Epidemiologie und Genetik Ein angeborener Trehalasemangel wurde erstmalig im Jahr 1971 beschrieben. Es wird ein autosomal-rezessiver Erbgang angenommen. In Grönland sind etwa 8 % der Bevölkerung von einem Trehalasemangel betroffen. z Klinisches Bild Trehalose kommt in Pilzen, Algen, Insekten, Ascaris lumbricoides und Salinenkrebsen vor. Zudem wird sie als Zusatzstoff bei der Nahrungsmittelherstellung benutzt. Ein Trehalasemangel wird durch eine Bauchschmerzsymptomatik (mit Meteorismus und Durchfall) nach Verzehr von Pilzen auffällig. z Diagnostik Trehalosebelastung und Atemtest erwiesen sich diagnostisch als ungeeignet. Wichtigster diagnostischer Parameter ist die Bestimmung der Trehalaseaktivität (<8 U / g Protein) im duodenalen Biopsat. Allerdings wurden 2 Patienten mit Trehalasemangel beschrieben, die unter Trehalosebelastung keine Symptomatik entwickelten. z Therapie Ob eine diätetische Einschränkung von Pilzen angezeigt ist, hängt wesentlich von der klinischen Antwort unter Trehalosebelastung bzw. -entzug ab (Naim u. Zimmer 2008) . z Klinisches Bild Die Maltase-Glukoamylase kann bei verminderter Isomaltaseaktivität deren verminderte Funktion bei der Hydrolyse von Stärke, Maltose und Glukosepolymeren kompensieren. Sie trägt allerdings nur 20 % zur gesamten Maltaseaktivität bei. Ein primärer Mangel an Maltase-Glukoamylase sollte vermutet werden, wenn sich nach Einführung von Stärke eine Bauchschmerzsymptomatik mit Meteorismus und Diarrhö entwickelt. Eine verminderte Maltase-Glukoamylase-Aktivtät wurde bei Kindern mit chronischer Diarrhö und Dyspepsie festgestellt, die einen normalen duodenalen Histologiebefund aufwiesen, bei denen allerdings auch die Aktivitäten anderer Disaccharidasen reduziert waren. z Diagnostik Eine orale Belastung mit 2-4 g Stärke / kg KG ist diagnostisch wegweisend. Die Verdauungskapazität von 13 C-markierter Stärke kann über die Ausscheidung von 13 CO 2 im Atemtest ermittelt werden. Entscheidend ist die Bestimmung der Enzymaktivität im duodenalen Biopsat. Diagnostisch hilfreich ist eine Eliminationsdiät über 3-4 Wochen, bei der Stärke und Glukosepolymere sowie Laktose ausgeschlossen sind. z Therapie Eine Restriktion von Stärke und Glukosepolymeren hängt davon ab, ob bzw. unter welcher Zufuhrmenge der Patient symptomfrei bleibt. . Abb. 6.5 a Normaler Bürstensaum mit reichlichem Nachweis von Saccharase-Isomaltase; b Bürstensaum bei einem Patienten mit Saccharase-Isomaltase-Mangel 6.5 • Disaccharidasenmangel 201 Defective jejunal brush-border Na + / H + exchange: a cause of congenital secretory diarrhoea Paternal isodisomy for chromosome 7 is compatible with normal growth and development in a patient with congenital chloride diarrhea Mutations in SPINT2 cause a syndromic form of congenital sodium diarrhea Colonic electrolyte transport in health and in congenital chloride diarrhea Congenital chloride diarrhea. Clinical analysis of 21 Finnish patients Mutation spectrum of human SLC39A4 in a panel of patients with acrodermatitis enteropathica Acrodermatitis enteropathica: a lethal inherited human zinc deficiency disorder Neonatal nephrocalcinosis in association with glucose-galactose malabsorption Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular Mg2 + resorption Nephrolithiasis in a child with glucose-galactose malabsorption Isolation of a candidate gene for Menkes disease and evidence that it encodes acopper-transporting ATPase Molecular analysis of the fructose transporter gene (GLUT5) in isolated fructose malabsorption Localization of the ileal sodium-bile acid cotransporter gene (SLC10A2) to human chromosome 13q33 Molecular basis for glucose-galactose malabsorption Microvillous inclusion disease: an evolving condition Congenital enteropathy involving intestinal mucosa developement Intractable diarrhea of infancy with epithelial and basement membrane abnormalities MYO5B mutatins cause microvillus inclusion disease and disrupt epithelial cell polarity Familial microvillous atrophy: a clinicopathological survey of 23 cases Periodic acid-Schiff staining abnormality in microvillous atrophy: photometric and ultrastructural studies Autophagocytosis of the apical membrane in microvillus inclusion disease Successful pregnancy outcome in tufting enteropathy Intractable diarrhea of infancy with epithelial and basement membrane abnormalities Congenital enteropathy involving intestinal mucosa developement Identification of EpCAM as the gene for congenital tufting enteropathy Intractable infant diarrhea associated with phenotypic abnormalities and immunodeficiency Congenital enteropathy involving intestinal mucosa developement Mutations in TTC37 cause trichohepatoenteric syndrome (phenotypic diarrhea of infancy) Rare inborn defects causing malabsorption Lactose and milk intolerance: clinical implications Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia Molecularly-defined lactose malabsorption, milk consumption and anthropometric differences in adult males Mutations in the translated region of the lactase gene (LCT) underlie congenital lactase deficiency Congenital disease of dysfunction and absorption. 1. Genetically determined disaccharidase deficiency Glucose polymer as a cause of protracted diarrhea in infants with unsuspected congenital sucrase-isomaltase deficiency Novel mutations in the human sucrase-isomaltase gene (SI) that cause congenital carbohydrate malabsorption Genetics of lactase persistence and lactose intolerance Laktose-und Fruktosemalabsorption