key: cord-0050121-k9c5un7k
authors: Wölfle, J.; Holterhus, P.-M.; Oppelt, P. G.; Wünsch, L.; Semler, J. O.; Schönau, E.; Petersen, C.
title: Endokrinologie interdisziplinär
date: 2019
journal: Pädiatrie
DOI: 10.1007/978-3-662-57295-5_26
sha: 873ac080ee849bedc62566193b394b3c5d333785
doc_id: 50121
cord_uid: k9c5un7k

Die Kinderendokrinologie beschäftigt sich mit der Physiologie und Pathophysiologie der Synthese und Wirkung von Hormonen. Endokrine Störungen des Kindesalters können dabei primär oder sekundär im Rahmen anderer Grunderkrankungen auftreten. Viele dieser Erkrankungen sind chronischer Natur. In den letzten Jahren konnte durch die rasante Entwicklung der molekulargenetischen Diagnostik eine erhebliche Verbesserung des Verständnisses endokriner Störungen des Kindesalters erreicht werden. Gleichzeitig wurde durch technischen Fortschritt eine deutliche Verbesserung in der Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus erreicht. Im vorliegenden Kapitel wird ein aktueller Überblick über das Fachgebiet der Kinderendokrinologie und Diabetologie gegeben. Dieser umfasst u. a. Physiologie und Pathophysiologie von Wachstum, Pubertät, der Funktion von Schilddrüse, Nebenschilddrüse, des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels, der Nebenniere, der Hypothalamus-Hypophysen-Achse, der Gonaden sowie von Fehlbildungen der Genitalorgane. Ein ausführliches Kapitel behandelt die verschiedenen Formen des Diabetes mellitus im Kindes und Jugendalter.

Somatisches Längenwachstum ist ein komplexer Prozess der durch nichtendokrine und endokrine Einflussfaktoren beeinflusst wird. Es ist zu einem hohen Anteil genetisch determiniert. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass mehr als 700 Gene für die erreichte Erwachsenengröße relevant sind; trotz des Wissenszuwachses durch moderne genomweite Analysen können aber derzeit nur etwa 20% des genetischen Beitrags zum Körperwachstum erklärt werden. Viele der Effekte der bislang identifizierten Genvarianten werden durch Wachstumshormon (WH) und den insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1 ("insulin-like growth factor-1", IGF-1) vermittelt. Auf tierexperimentellen Untersuchungen basierend wurde geschätzt, dass bei Fehlen von WH und IGF-1 weniger als 20 % des normalen Körperwachstums erreicht werden können.

Pulsatil sezerniertes hypophysäres Wachstumshormon gelangt in die Zirkulation und bindet an den Wachstumshormonrezeptor (GHR). Hierdurch wird eine intrazelluläre Kaskade aktiviert und u. a. in der Leber die Synthese von IGF-1 induziert, das dann gebunden an das Protein "insulin-like growth factor binding protein 3" (IGFBP-3) in einem ternären Komplex maßgeblich die endokrine Wirkung von Wachstumshormon vermittelt. Zusätzlich üben WH und IGF-1 auch lokal am Knochen wachstumsstimulierende Effekte aus (. Abb. 26.1).

Anatomisch ist die sog. Wachstumsfuge des langen Röhrenknochens wichtigster Ort des Geschehens; sie integriert zirkulierende endokrine und nichtendokrine Signale, lokale parakrine Effekte mit inflammatorischen Signalen und Einflüssen der extrazellulären Matrix und vermittelt durch die Chondrozytenproliferation das Wachstum der langen Röhrenknochen (. Abb. 26.2) .

Die Regulation des Längenwachstums wird in Abhängigkeit der Lebensphase in der Kindheit durch unterschiedliche Einflussfaktoren dominiert: So unterliegt nach dem ICP-Modell von Karlberg (1989) das Wachstum im Kleinkindesalter (sog. Infancy-Komponente kindlichen Wachstums) überwiegend nutritiven Einflüssen und dem jeweiligen genetischen Hintergrund. In der anschließenden Childhood-Komponente mit deutlich abnehmender Wachstumsgeschwindigkeit scheint die Wachstumshormon-IGF-1-Achse eine dominante Rolle zu spielen. Anschließend kommt es in der Pubertätsphase unter dem Einfluss der Sexualsteroide zu einem geschlechtsunterschiedlichen Wachstumsschub, bevor das Längenwachstum zum Abschluss kommt.

Bei der Beurteilung des kindlichen Wachstums ist eine longitudi nale Erhebung von Körperlänge (Messung im Liegen, typischerweise in einer Meßschale) bzw. Körperhöhe (Messung im Stehen) mit einem geeigneten Messinstrument (Stadiometer) notwendig. Diese erfolgt in bestimmten Altersphasen standardisiert vorgegeben im Rahmen der kinderärztlichen Vorsorgeuntersuchungen.

j Wachstumskurven und Bewertung von Wachstumsdaten Die erhobenen Meßwerte werden nach Eintragen in geeignete populationsspezifische Perzentilkurven eingetragen. Während die weiterhin gebräuchlichen Wachstumskurven nach Brandt-Reinken auf einer longitudinalen Erhebung von Wachstumsdaten einer Population basieren sind die aktuelleren Kurven des Robert-Koch-Instituts Während die grafische Darstellung der altersbezogenen Körperhöhe bei der Einordnung der Körperhöhe im Verhältnis zur Referenzpopulation hilft und sich hierdurch ein Perzentilrang bestimmen lässt, ist für die Einschätzung, ob ein auffälliges und womöglich pathologisches Wachstum vorliegt die Bestimmung der Wachstumsgeschwindigkeit von größerer Bedeutung. Diese setzt zwei Messungen der Körperhöhe in einem Abstand von mindestens sechs (besser 12 Monaten) mit einem geeigneten Messinstrument voraus.

Darüber hinaus können Abweichungen der Längenentwicklung vom Wachstum der Referenzpopulation durch das Berechnen sog. "standard deviation scores" (SDS) erfassen:

gemessene K rpergr e-mittlere altersbezogene K rperg ö öß ö r r e (P50) altersbezogene Standardabweichung öß Dabei umfasst der Normalbereich sämtliche Körperhöhen zwischen -2 bis +2 SDS. Der SDS-Wert erlaubt eine Bewertung der Körperhöhe auch außerhalb der Verwendung von Perzentilen; longitudinal kann auch eine Veränderung der altersbezogenen SDS-Werte Hinweis auf eine Wachstumsstörung sein.

j Körperproportionen Insbesondere bei der Einschätzung, ob eine syndromale Wachstumsstörung vorliegt kommt der Bestimmung von Körperproportionen eine wichtige Rolle zu. Hierbei werden u. a. die Körperhöhe im Sitzen auf einem standardisierten Sitzhocker ("Sitzhöhe"), das Verhältnis Oberlänge zu Unterlänge und die Armspannweite herangezogen. Die Bewertung erfolgt mittels Heranziehen geeigneter Referenzdaten.

j Knochenreifung Ein weiterer wichtiger Parameter bei der Einschätzung kindlichen Längenwachstums ist die biologische Reife des Individuums; diese wird erhoben durch das sog. "Knochenalter". Konfiguration und Größe der Knochen von Handwurzel und Fingern werden dabei entweder mit historischen Referenzaufnahmen verglichen (z. B. Knochenatlas von Greulich und Pyle) oder automatisiert analysiert (z. B. BoneExpert). Aus der Summe des jeweiligen Knochenreifungszustands wird ein "Knochenalter" ermittelt, dieses mit dem chronologischen Alter in Beziehung gesetzt und hierdurch Hinweise auf das verbleibende Wachstumspotenzial gewonnen.

j Endlängenprognose Eine Abschätzung der Erwachsenengröße eines Kindes kann mit verschiedenen Prognosemodellen vorgenommen werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass diese Prognosen umso ungenauer sind, je jünger das Kind ist, da ggf. während der weiteren Entwicklung des Kindes noch wachstumsrelevante Einflüsse wie verfrühter oder verspäteter Pubertätsbeginn, psychische oder physische Belastungen mit dem Wachstumspotenzial interferieren können. a. Genetische Zielgröße ("target height"): Der körperhöhenrelevante genetische Hintergrund eines Kindes bildet sich in den Körperhöhen der biologischen Eltern ab: Die Zielgröße des Kindes nach Tanner ist die mittlere Körperhöhe beider Eltern, zu der bei Jungen 6,5 cm addiert und von der bei Mädchen 6,5 cm subtrahiert werden. Allerdings ist der Streubereich dieser Zielgröße mit ±8,5 cm erheblich. b. Projizierte Endlänge: eine recht grobe Abschätzung der Erwachsenenlänge ist möglich unter Verwendung des präpubertären Körperlängen SDS-Werts. Bei Übereinstimmung von Lebensalter und biologischer Reife lässt sich bei Verwendung Obwohl die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung und die Mehrzahl der Fälle eines familiären Kleinwuchses als Normvarianten angesehen werden, bei denen eine Endlänge im Bereich der familiären Zielgröße erreicht wird, so kann u. U. doch eine psychologisch/psychotherapeutische Unterstützung mit dem Ziel eines verbesserten Adaptationsprozesses hinsichtlich Kleinwuchs merkmalsbedingter Stressbewältigung hilfreich sein. Ergänzend sollte insbesondere bei den Kleinwuchsformen, die mit anderen assoziierten Problemen verknüpft sind oder bei denen das Risiko einer Alltagsbehinderung besteht eine Anbindung an eine der Selbsthilfegruppen angeraten werden (z. B. Bund kleinwüchsiger Menschen und ihre Familien "BKMF", Ullrich-Turner-Syndrom-Vereinigung Deutschland, etc.).

Endokrine Therapien sind in Form einer STH-Therapie für folgende Indikationen verfügbar: 4 hypophysärer Wachstumshormonmangel (Substitutionstherapie), 4 vorgeburtliche Wachstumsverzögerung (SGA) ohne postnatales Aufholwachstum (supraphysiologisch), 4 Ullrich-Turner-Syndrom (supraphysiologisch), 4 Prader-Willi-Syndrom (supraphysiologisch), 4 SHOX-Defizienz (supraphysiologisch), 4 Kleinwuchs bei chronischer Niereninsuffizienz (supraphysiologisch).

Darüber hinaus ist für die seltenen Formen der Wachstumshormoninsensitivität eine Therapie mit rekombinantem IGF-1 möglich. Bei verschiedenen Formen des ossären Kleinwuchses kann in Abhängigkeit der individuellen Befunde in Einzelfällen eine operative Verlängerung von insbesondere Ober-und Unterschenkel durchgeführt werden. Darüber hinaus sind derzeit medikamentöse Therapien der FGFR3-vermittelten Skelettdysplasien in klinischer Erprobung (7 Kap. 1). Die medikamentöse Therapie erfolgt durch eine supraphysiologische Verabreichung von Sexualsteroiden. Hierdurch wird ein früherer und rascherer Verlauf der Pubertät induziert und dadurch ein vorzeitiger Epiphysenfugenschluss erreicht. Allerdings gibt es Hinweise, dass eine wachstumsattenuierende Therapie zu einer reduzierten Fertilität behandelter Mädchen führen könnte. Eltern und Jugendliche sollten daher ausführlich über die Effektivität und Nebenwirkungen der Therapie aufgeklärt werden.

Chirurgisch steht die beidseitige Epiphysiodese als Therapiealternative zur medikamentösen Therapie zur Verfügung. Diese kann insbesondere bei Patienten mit dysproportioniertem Hochwuchs zu einer Normalisierung der Körperproportionen beitragen; größere Fallserien behandelter Patienten stehen allerdings noch nicht zur Verfügung.

Die Pubertät ist die Lebensphase die sich an die Kindheit anschließt und in der sich die Geschlechtsreife entwickelt. Sie ist charakterisiert durch ausgeprägte körperliche, kognitive, emotionale und psychosoziale Veränderungen. Sie wird reguliert durch eine komplexe Interaktion inhibierender und aktivierender Faktoren. Die Pubertät wird ausgelöst durch eine Re-Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, die nach frühen Phasen der Aktivierung in der Mittschwangerschaft und postnatal in der sog. Minipubertät mit ca. 6 Monaten in eine Ruhephase übergeht. Obwohl sich unser Verständnis der Regulation dieses Netzwerks deutlich vergrößerte sind die Mechanismen der Pubertätsauslösung nicht vollständig bekannt.

Der Zeitpunkt des Pubertätsbeginns und des Pubertätsfortschritts variiert abhängig von familiärem Hintergrund, Ethnizität und von Umweltfaktoren; er unterlag in den letzten 150 Jahren einem deutlichen säkularen Trend, der sich aber zumindest in Deutschland in den letzten zwei Jahrzehnten deutlich abgeschwächt hat.

Bei der (Re)aktivierung des sog. Pubertätsgenerators, die den Pubertätsbeginn markiert, kommt es zu einer zunächst vorwiegend nächtlichen pulsatilen Freisetzung von GnRH im Hypothalamus, das über 

Das isolierte vorzeitige Auftreten von Sekundärbehaarung wird als prämature Pubarche bezeichnet (Pubarche bei Mädchen vor dem 8., bei Jungen vor dem 9. Geburtstag).

Eine prämature Pubarche scheint bei Kindern gehäuft aufzutreten, die mit für das Gestationsalter zu niedrigen Geburtsmaßen zur Welt kamen (SGA). Bei diesen Kindern scheint die prämature Pubarche zusätzlich mit einem erhöhten Risiko für metabolische Folgeerkrankungen sowie dem Auftreten eines polyzystischen Ovarsyndroms (PCOS) assoziiert zu sein.

Die prämature Pubarche ist Folge einer prämaturen Aktivierung der Nebennierenrindenaktivität (Adrenarche); deren biochemisches Merkmal ist der laborchemische Nachweis erhöhter Konzentrationen von DHEA und DHEAS.

Klinisch können milde Zeichen einer Hyperandrogenämie wie unreine Haut oder verfrüht auftretender Schweißgeruch bemerkt werden. Es besteht oft kein oder nur eine geringe Akzeleration der Skelettentwicklung ohne Beschleunigung des Längenwachstums. Abzugrenzen sind Erkrankungen mit erhöhter adrenaler Androgenproduktion (z. B. nichtklassisches adrenogenitales Syndrom, androgenproduzierende Tumoren, etc.).

Eine Verlaufsbeobachtung über 6-12 Monate ist hilfreich, um eine Pubertas präcox sicher abgrenzen zu können.

Eine Therapie ist nicht erforderlich. Bei ehemaligen SGA-Kindern mit prämaturer Pubarche sollte eine Verlaufsbeobachtung hinsichtlich der genannten Risiken angeraten werden. j Klinik Neben der vorzeitigen Pubertätsentwicklung findet sich ein beschleunigtes Längenwachstum als Ausdruck der sexualsteroidvermittelten Zunahme der Wachstumshormonsekretion. Allerdings kommt es durch die Beschleunigung der Knochenreifung, die sich radiologisch als Knochenalterakzeleration manifestiert, zu einem vorzeitigen Verschluss der Epiphysenfugen und damit zum Risiko einer adulten Kleinwüchsigkeit unterhalb des individuellen familiären Zielgrößenbereichs. Die frühe Ausbildung der Geschlechtsmerkmale kann in Abhängigkeit des Manifestationsalters und der individuellen Situation zu einer erheblichen psychosozialen Belastung führen.

j Diagnose Biochemisch ist eine Messung der basalen Gonadotropinkonzentration aufgrund deren pulsatiler Sekretion meist nicht weiterführend. Im GnRH-Test lassen sich aber bei Vorliegen einer zentralen Pubertas präcox die Gonadotropine auf pubertäre Werte mit einer Dominanz von LH gegenüber FSH stimulieren (LH/FSH-ratio >1). Typischerweise finden sich erhöhte Serumkonzentrationen für die Sexualsteroide Östradiol oder Testosteron.

Radiologisch zeigt die Kochenalterbestimmung ein akzeleriertes Knochenalter; sonographisch lassen sich beim Mädchen eine Maturierung des Uterus sowie Follikelzysten der Ovarien nachweisen. Zur Abklärung einer organischen Ursache sollte bei allen Jungen und bei Mädchen mit Manifestion vor dem 6. Geburtstag eine zerebrale Kernspintomographie erfolgen.

j Therapie Indikationen für eine medikamentöse Intervention sind das o. g. Risiko einer Reduktion der adulten Körpergröße sowie die große psychosoziale Belastung durch die verfrühte Pubertätsentwicklung der oft sehr jungen Kinder.

Aufgrund des variablen Verlaufs empfiehlt sich vor Einleitung einer Behandlung eine 3-bis 6-monatige Beobachtungsphase, da bei einem Bruchteil der Patienten nach verfrühtem Beginn der weitere Pubertätsprogress langsam verläuft. Schreitet die Pubertätsentwicklung rasch fort sollte eine medikamentöse Therapie mit GnRH-Agonisten eingeleitet werden. Diese führen nach einer initialen Stimulation ("flare-up") im weiteren Verlauf durch eine "down-Regulation" hypophysärer GnRH-Rezeptoren infolge kontinuierlicher GnRH-Exposition und Wegfall der pulsatilen Hypophysenstimulation zu einem Abfall der Konzentrationen für Gonadotropine und Sexualsteroide. Hierdurch wird der weitere Pubertätsprogresss verhindert und bei rechtzeitigem Therapiebeginn die Erwachsenenlänge verbessert.

j Definition Unter einer Pseudopubertas präcox werden Erkrankungen subsummiert, die zu einer vorzeitigen Entwicklung von Pubertätsmerkmalen führen, ohne dass eine Aktivierung des GnRH-Pulsgenerators vorliegt. Sind die auxiologischen, biochemischen und radiologischen Kriterien für die Verdachtsdiagnose eines STH-Mangels erfüllt, wird typischerweise eine Stimulation der STH-Sekretion durch pharmakologische Stimuli durchgeführt (z. B. Arginin-, Clonidin-, Glukagon-oder Insulin-Hypoglykämie-Test). Als auffällig wird eine maximale stimulierte STH-Konzentration <8 ng/ml gewertet. Alternativ wird in Einzelfällen eine Analyse der nächtlichen Spontansekretion von STH herangezogen. Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung der häufigen Differenzialdiagnose "konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät" ist vor Durchführung der Stimulationstestung ein sog. "priming" mit Sexualsteroiden notwendig bei ab einem Alter von 8 Jahren für Mädchen und ab 10 Jahren für Jungen, die zur Testdurchführung noch keine Pubertätsmerkmale aufweisen.

Wurde ein STH-Mangel diagnostiziert sollte zum Ausschluss einer Pathologie des ZNS eine zerebrale Kernspintomographie durchgeführt werden. In der aktuell gültigen S2-Leitlinie der AWMF zur Diagnostik ist der in . Abb. 26.9 hinterlegte Algorithmus vorgesehen, der die Bedeutung der auxiologischen Parameter bei der Diagnostik des STH-Mangels unterstreicht.

j Therapie Die Therapie des STH-Mangels besteht aus einer Substitution des defizienten STH in einer Dosierung von 25-30 µg/kgKG/d in Form von rekombinantem STH durch eine einmalig tägliche subkutane Injektion. Typischerweise kommt es hierdurch insbesondere zu Beginn der Therapie zu einem deutlichen Aufholwachstum; bei früher Diagnosestellung wird eine Erwachsenengröße im elterlichen Zielgrößenbereich erreicht.

Bei Patienten mit sog. absolutem STH-Mangel (max. stimuliertes STH <3 ng/ml; oft kombiniert mit Defizienz anderer HVL-Hormone) kann ggf. die Notwendigkeit einer lebenslangen Substitutionstherapie bestehen.

Ein Wachstumshormonexzess in Form eines hypophysären Gigantismus ist eine der Differenzialdiagnosen einer kindlichen Makrosomie bzw. eines Hochwuchses. Es handelt sich dabei um eine extrem seltene Diagnose im Kindesalter.

Laborchemisch finden sich bei diesen Patienten erhöhte Serumkonzentrationen an IGF-1 und IGFBP-3 sowie aufgrund der autonomen STH-Produktion eine fehlende Supprimierbarkeit von STH durch eine orale Glukosebelastung. Radiologisch findet sich u. U. ein hypophysäres Mikroadenom, das dann operativ entfernt werden sollte.

Hypophysäres TSH wird unter dem Einfluss von hypophysärem Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) freigesetzt, bindet an den TSH-Rezeptor der Schilddrüsenzelle und stimuliert dort die Schilddrüsenhormonbiosynthese. Bei Entwicklungs-oder Funktionsstörung der Schilddrüse kommt es infolge der ausbleibenden negativen Rückkopplung zu einer Stimulation der TSH-Sekretion, die man im Neugeborenenscreening auf eine angeborene Hypothyreose diagnostisch nutzt (7 Kap. 4).

Sehr viel seltener als primäre Hypothyreosen kommen sekundäre Hypothyreosen vor, entweder als isolierter oder als kombinierter Ausfall zusammen mit anderen Hypophysenhormonen. j Therapie Therapie der Wahl ist die transphenoidale Entfernung des hypophysären Mikroadenoms. Ergänzend stehen verschiedene medikamentöse Optionen zur Hemmung der ACTH-und Kortikoidbiosynthese zur Verfügung.

Hypogonadotroper Hypogonadismus und zentrale Pubertas präcox: 7 Abschn. 7.1.3 und 7 Abschn. 7.1.4.

Prolaktin wird im HVL unter verschiedenen stimulierenden und hemmenden hypothalamischen und peripheren Einflüssen gebildet (u. a. Stimulation durch TRH und PRH, Hemmung durch Somatostatin).

Ein Prolaktinmangel im Kindesalter ist meist Teil einer multiplen Hypophyseninsuffizienz in Kombination mit anderen Hormonausfällen (z. B. infolge Mutation in PIT-1).

Hyperprolaktinämien treten meist als Folge von Stresssituationen (z. B. postiktal) auf.

Prolaktinome sind im Kindes-und Jugendalter sehr seltene Erkrankungen, die sich beim Mädchen v. a. durch eine primäre oder sekundäre Amenorrhö, beim Jungen v. a. durch eine Gynäkomastie und Galaktorrhö manifestieren. Radiologisch finden sich Mikrooder Makroadenome der Hypophyse. Therapeutisch kommen in erster Linie Dopaminagonisten zum Einsatz. Wichtigste Differenzialdioagnosen sind der nephrogene DI (7 Kap. 25) sowie die habituelle Polydipsie.

Ist die Diagnose zentraler DI gesichert muss eine (repetitive) Schnittbildgebung, meist eine zerebralen MRT, durchgeführt werden, ggf. ergänzt durch eine Bestimmung der HVL-Hormone und bei V. a. Germinom oder LCH ggf. eine Lumbalpunktion und Liquoranalytik.

j Therapie Diese besteht aus Ersatz des defizienten ADH in Form des synthetischen ADH-Analogons DDAVP, entweder in oraler, intranasaler, selten parenteraler Form; typischerweise reicht eine 2-bis 3-mal tägliche Substitution aus.

Als SIADH wird Elektrolytstörung bezeichnet, bei der es trotz Normonatriämie zu einer unangemessenen Sekretion von ADH kommt. In der Folge bildet sich eine "Wasserintoxikation" mit Hyponatriämie aus. Die Ursachen sind vielfältig: es dominiert ein medikamenteninduziertes SIADH (verschiedene Chemotherapeutika wie Vincristin, Cyclophosphamid, verschiedene Antikonvulsiva, u. a.) neben zentralnervösen Störungen (ZNS-Tumor/-Trauma, inflammatorische Störungen wie Meningitis/Enzepahlitis). Die Symptome der Hypervolämie und Hyponatriämie beinhalten u. a. Kopfschmerzen, eine arterielle Hypertonie mit Übelkeit, Erbrechen oder Krampfanfällen. Da ein SIADH nicht selten im Rahmen komplexer Erkrankungen unter einer Polypharmakotherapie auftritt, kommen hier die Symptome der Grunderkrankung (und Therapie) hinzu. Die Differenzialdiagnose der Hyponatriämie ist schwierig. Wegweisend ist der Befund einer relativ zu hohen Urinsomolalität im Vergleich zur hypoosmolaren Serumosmolalität. Grundpfeiler der Therapie ist die Behandlung der Ursache (ggf. Ersatz des auslösenden Agens) in Kombination mit einer Flüssigkeitsrestriktion. Neben der Bestimmung von Thyreoglobulin und Schilddrüsenautoantikörpern wird die Diagnostik der CH durch eine Sonographie der Schilddrüse ergänzt; hierbei finden sich in >80% anatomische Auffälligkeiten der Schilddrüse (Athyreose, hypoplastische oder ektope SD). Bei Früh-und Neugeborenen sollte ggf. auch eine Bestimmung der Jodausscheidung im Urin ergänzt werden, wenn eine peripartale Jodexposition nicht ausgeschlossen werden kann.

j Therapie Bei einer CH wird mit eine Substitutionstherapie durch Levothyroxin in einer initialen Dosierung zwischen 10-15 µg/kgKG/Tag begonnen; im weiteren Verlauf nimmt der gewichtsbezogene Substitutionsbedarf ab. Bei Behandlungsbeginn innerhalb der ersten zwei Lebenswochen kann erfreulicherweise von einer normalen kognitiven Entwicklung der betroffenen Kinder ausgegangen werden.

Nach dem zweiten Lebensjahr sollte ein standardisierter Auslassversuch durchgeführt werden. Bei nicht eindeutiger Diagnose einer CH oder V. a. eine transiente Hypothyreose (wie z. B. bei Nachweis von SD-Autoantikörpern) kann der Auslassversuch ggf. bereits früher in einem Alter von 6-12 Monaten diskutiert werden. j Klinisches Bild Beim Neugeborenen mit transplazentar übergegangenen mütterlichen Antikörpern hängt der Manifestationszeitpunkt u. a. davon ab, ob die Mutter eine thyreostatische Therapie erhielt, da ggf. die transplazentare Passage der Thyreostatika den Zeitpunkt der Hyperthyreoseentwicklung beim Neugeborenen verzögern kann. Nach Elimination der Thyreostatika (typischerweise nach einigen Tagen) entwickeln diese Kinder Zeichen der Hyperthyreose.

j Diagnose und Differenzialdiagnose Diagnostisch wegweisend sind der Nachweis der erhöhten Schilddrüsenhormone (T3, T4) sowie der meist supprimierten TSH-Konzentration. Ein serologischer Nachweis von TSH-Rezeptor-Antikörpern (TRAK) beim Neugeborenen macht eine Neugeborenenhyperthyreose durch transplazentaren Übergang maternaler AK wahrscheinlich. Beim älteren Kind ist der Nachweis von TRAK (ggf. in Kombination mit anti-TPO oder anti-Thyreoglobulin-AK) meist beweisend für die Diagnose eines M. Basedow.

Sonographisch finden sich eine inhomogene Schilddrüsenhormonstruktur bei häufig vergrößertem Schilddrüsenvolumen; die Dopplersonographie zeigt eine deutliche Hyperperfusion.

Eine szintigraphische Diagnostik ist im Kindes-und Jugendalter selten indiziert; sie kann ggf. bei fehlendem Antikörpernachweis bei der seltenen Differenzialdiagnose eines autonomen Adenoms differenzialdiagnostisch weiterhelfen. Mittlerweile liegen mehrere Studien vor, die ein geringeres Relaps-Risiko nach verlängerter thyreostatischer Therapie berichten. Kann langfristig keine Remission erreicht werden (in Abhängigkeit der vorangehenden Dauer bei ca. 50-60% der Patienten) oder kommt es unter Therapie zu relevanten Nebenwirkungen kann eine definitive Therapie in Form einer operativen Thyreoidektomie oder einer Radiojodtherapie notwendig werden. Diese sollte in Zentren durchgeführt werden, die in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen über hinreichende Erfahrung verfügen.

Die Autoimmunthyreoiditis Hashimoto beschreibt eine erworbene Schilddrüsenerkrankung, die durch eine immunogene Infiltration der Schilddrüse verursacht wird. Histologisch findet sich eine lymphozytäre Infiltration der Schilddrüse. Mädchen und Frauen sind häufiger als das männliche Geschlecht betroffen.

j Ätiologie und Pathogenese Trotz ihrer Häufigkeit ist die Ätiologie der Autoimmunthyreoiditis nicht vollständig verstanden. Es besteht eine gewisse genetische Prädisposition (gehäuft bei HLA-Typ DR4 oder 5). Außerdem scheint eine exogene Jodzufuhr bei Prädisposition ihre Entstehung zu begünstigen. Sie kann isoliert auftreten oder in Kombination mit anderen immunologischen Endokrinopathien (z. B. bei Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 1, bei Kindern mit einem Downoder Ullrich-Turner-Syndrom oder im Rahmen eines sog. Schmidt-Syndroms, APS2).

j Klinisches Bild Entzündung und (transient oder konstant) hypothyreote Stoffwechsellage mit konsekutiver TSH-Erhöhung (Wachstumsreiz!) führen zu einer Vergrößerung des Schilddrüsenvolumens; dieses kann zu einer Dysphagie oder einem Kloßgefühl führen. Die Schilddrüsenfunktion kann (initial) hyper-, aber auch euthyreot oder hypot hyreot sein. Assoziierte Beschwerden können Abgeschlagenheit, Gewichtszunahme, vermehrter Haarverlust, zervikale Lymphadenopathie oder Konzentrationsprobleme beinhalten.

j Diagnose und Differenzialdiagnose Die Diagnose wird durch den Nachweis von Schilddrüsenautoantikörpern (anti-TPO, anti-Thyreoglobulin) sowie ein auffälliges sonographisches Muster (irreguläre, inhomogen echoarme Schilddrüse) gestellt.

j Therapie Im Falle einer hypothyreoten Stoffwechsellage oder Vorliegen einer Struma bei Hashimoto-Thyreoiditis sollte eine Therapie mit Levothyroxin durchgeführt werden. Für eine antioxidative Therapie mit Selen, die im Erwachsenenalter z. T. mit einer Reduktion von Antikörpertitern oder Verbesserung der Schilddrüsenfunktion in Verbindung gebracht wurde, liegen bislang in der Kinderheilkunde keine supportiven Daten vor.

Eine Vergrößerung des Schilddrüsenvolumens über den alters-und geschlechtsspezifischen Normalbereich hinaus wird als Struma bezeichnet. 

Unter einem Schilddrüsenknoten versteht man eine klinisch palpable oder sonographisch nachweisbare bindegewebig abgegrenzte knotige Veränderung des Schilddrüsenparenchyms. Schilddrüsenknoten kommen in der Kindheit im Vergleich zum Erwachsenenalter deutlich seltener vor. Allerdings ist in den vergangenen Jahren eine zunehmende Detektion von Schilddrüsenknoten zu verzeichnen. Dies beruht u. a. auf der deutlich verbesserten Qualität der Sonographie sowie auf der Zunahme von Routineultraschalluntersuchungen im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen. Abzugrenzen sind sog. "Pseudoknoten ohne Kapsel", wie sie z. B. im Rahmen einer Autoimmunthyreoiditis vorkommen. Hier finden sich meist sonographisch echoarme Regionen innerhalb von Schilddrüsengewebe normaler Echostruktur ohne umgebende bindegewebige Kapsel. Serologische Marker zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung beinhalten eine Bestimmung der TSH-und Schilddrüsenhormonkonzentration (Hinweise auf autonomes Adenom?), Bestimmung der Schilddrüsenautoantikörper (Pseudoknoten bei Hashimoto-Thyreoiditis?), und eine Kalzitoninbestimmung (Ausschluss medulläres Schilddrüsenkarzinom). Hierbei ist allerdings zu berücksichtigen, dass der Nachweis von Schilddrüsenautoantikörpern ein Schilddrüsenmalignom nicht sicher ausschließt. In Abhängigkeit von Grunderkrankung und klinischem Befund wird in den häufigen Fällen kleiner Knoten eine sonographische Verlaufskontrolle vorgenommen. Bei Knoten >1 cm und/oder Wachstumstendenz und/ oder auffälliger Struktur muss eine weiterführende Diagnostik erfolgen. Diese beinhaltet ggf. eine Feinnadelpunktion oder eine Schilddrüsenszintigraphie. Uneindeutige Feinnadelbiopsiebefunde oder der V. a. ein malignes Geschehen machen eine chirurgische Klärung erforderlich. Meist erfolgt hierzu eine Hemithyreoidektomie mit Schnellschnittbeurteilung. Bei Karzinomnachweis ist eine vollstän-dige Thyreoidektomie erforderlich, ggf. ergänzt durch eine "neck dissection" und eine Radiojodtherapie.

j Therapie Diese erfolgt in Abhängigkeit der jeweiligen Diagnose. Bei Verdacht auf Adenom oder Malignom sollte eine Vorstellung in einem erfahrenen chirurgischen Zentrum mit Expertise in der Behandlung von Kindern erfolgen. Im Falle eines operativen Vorgehens entscheiden die anamnestisch/klinische Befundkonstellation und der intraoperative Schnellschnitt über den Umfang des chirurgischen Vorgehens.

Die vier Nebenschilddrüsen sind für die kalziumregulierte Freisetzung von Parathormon verantwortlich. Parathormon wird ähnlich wie Insulin aus einem Propeptid prozessiert und in den Epithelkörperchen gespeichert.

Dabei agiert Kalzium an der Nebenschilddrüse als Ligand für den "Calcium sensing Rezeptor, CaSR". Niedrige Serumkalziumkonzentrationen führen via Aktivierung des CaSR zu einer Stimulation der Freisetzung von Parathormon. Zusätzlich stimulieren erhöhte Serumkonzentrationen von Phosphat die PTH-Freisetzung.

Zur Vermittlung seiner Wirkung bindet PTH an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Hierdurch wird u. a. den Tubuluszellen der Niere die 1,25-Hydroxilierung von Vitamin D 3 stimuliert. Am Knochen führt PTH zu einer vermehrten Freisetzung von Kalzium.

Neben Parathormon wird in einer Reihe von Geweben ein PTHähnliches Peptid, PTH-related-Protein (PTHRP) gebildet. Diese kann zusätzlich paraneoplastisch gebildet werden und zu einer tumorinduzierten Hyperkalzämie führen.

Unter der Diagnose Hypoparathyreoidismus fasst man Erkrankungen zusammen, die mit einer verminderten PTH-Sekretion einhergehen. Der Flüssigkeitsersatz erfolgt in Abhängigkeit von Kreislaufsituation, Elektrolytkonzentration und Blutgasen meist in Form von isotonen Lösungen (ggf. 5-10%ige kohlehydrathaltige Vollelektrolytlösung).

Bei ausgeprägten Hyperkaliämien kann der Einsatz von Glu kose-Insulin-Infusion, die Gabe von β-Sympathomimetika, Kalziumchlorid oder Natriumbikarbonat, von Ionenaustauschern bis hin zur Hämofiltration notwendig werden. j Ätiologie, Pathogenese, Klinik Die Klassifikation der DSD beruht auf den Geschlechtschromosomen sowie den pathophysiologischen genetischen und hormonellen Mechanismen. Für eine umfassende Liste möglicher Differenzialdiagnosen sei auf die einschlägige Spezialliteratur verwiesen.

Das Klinefelter-Syndrom und das Ullrich-Turner Syndrom wurden aus formalen Gründen den DSD zugeordnet (7 Kap. 1). 45,X/46,XY-Mosaike verursachen die gemischte Gonadendysgenesie. Typischerweise besteht ein asymmetrischer Befund der Gonaden. Die endokrinen Hodenfunktionen sind variabel betroffen, sodass überwiegend männliche Phänotypen, uneindeutige äußere Genitalien oder komplett weibliche Erscheinungsbilder vorkommen. Dysgenetische Gonaden weisen ein deutlich erhöhtes Entartungsrisiko auf (bis zu 30%). Nichtinvasive Frühstadien (Gonadoblastom, Carcinoma in situ) können in invasive Tumoren (Seminom, Dysgerminom) übergehen.

Beim Swyer-Syndrom besteht aufgrund einer Mutation im SRY-Gen ein äußerlich weibliches Genitale mit strangartigen Gonaden mit erhöhtem Tumorrisiko. Aufgrund der fehlenden AMH-Produktion sind Müller-Strukturen vorhanden. Klinisch wird die komplette Gonadendysgenesie häufig erst im Pubertätsalter diagnostiziert, wenn Brustentwicklung und Menarche ausbleiben. Mutationen im WT1-Gen (Wilms-Tumor-Suppressor-1-Gen) verursachen eine Gonadendysgenesie mit Glomerulopathie. SF1-Mutationen sind überwiegend bei DSD mit alleinigem Virilisierungsdefizit beschrieben worden, selten aber auch in Kombination mit globaler Nebennierenrindeninsuffizienz. 

Mutationen des LH-Rezeptors führen zu einer isolierten Störung der Testosteronbildung im Hoden (Leydigzell-Hypoplasie). 46,XY-Neugeborene weisen ein äußerlich weibliches oder uneindeutiges Genitale auf. Beim 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-III-Mangel) kann Androstendion nicht ausreichend zu Testosteron umgewandelt werden. Beim 5α-Reduktase-Typ-II-Mangel ist die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron im Genitalgewebe beeinträchtigt. Patienten mit 46,XY-Karyotyp weisen bei Geburt ein Virilisierungsdefizit auf, das von komplett weiblich bis zu ambivalenten Ausprägungen reicht. Bei initial weiblicher Geschlechtszuweisung und Belassung der Gonaden in-situ wurde in einer Metaanalyse in ca. ⅔ der Fälle in der Pubertät ein Wechsel in die männliche Geschlechtsrolle beschrieben.

Die Androgenresistenz wird durch Mutationen im Androgenrezeptorgen mit konsekutiver Funktionsstörung des Androgenrezeptors verursacht. Deshalb können Testosteron und Dihydrotestosteron auf zellulärer Ebene nicht oder nur partiell wirken. Das genitale Erscheinungsbild kann äußerlich komplett weiblich (komplette Androgenresistenz) oder uneindeutig sein (partielle Androgenresistenz). Bei der kompletten Androgenresistenz kommt es zum Zeitpunkt der Pubertät durch Aromatisierung des gonadalen Testosterons zu Östradiol zu einer Feminisierung (Brustentwicklung, weibliche Körperformen). Es besteht fast immer eine weibliche Geschlechtsidentität. Bei partiellen Formen sind die Ausprägungen des psychischen Geschlechts variabel.

Wie bei DSD mit 46,XY-Karyotyp können monogene Entwicklungsstörungen der Gonaden vorliegen. Klinisch sind die verschiedenen Formen des adrenogenitalen Syndroms (AGS) mit Androgenexzess und genitaler Virilisierung bedeutsam (7 Abschn. 7.5.5).

j Diagnostik Für die Diagnostik bei Verdacht auf DSD wird die sofortige Einbeziehung eines kompetenten "DSD-Teams" empfohlen, welches neben den ärztlichen Fachexperten auch psychologische Betreuung umfassen muss.

Anamnese In der Anamnese ist nach der Einnahme von Medikamenten mit androgener Wirkung durch die Mutter zu fragen, nach Virilisierungserscheinungen während der Schwangerschaft sowie der Familienstammbaum zu eruieren (Indexfälle? Konsanguinität?). Unter den genetischen Faktoren spielen die Histokompatibilitätsantigene (HLA), die in die Präsentation von pankreatischen Antigenen an T-Zellen eingebunden sind, eine große Rolle. Hierbei kommt den Genen der HLA-Klasse II auf Chromosom 6p21.3 im Bereich der DR-und DQ-Region die größte Bedeutung zu.

Entsprechend der Bedeutung des HLA-Systems erhöht sich das Risiko an einem Typ-1-Diabetes zu erkranken, wenn Verwandte an einem Typ-1-Diabetes leiden (. Tab. 26.14).

Der Autoimmunprozess im Pankreas führt zu einer "Insulinitis" mit begleitendem Nachweis diabetesspezifischer Antikörper wie u. a. Inselzellantikörper (ICA), Antikörper gegen die Glutaminsäure-Decarboxylase (anti-GAD), gegen die Tyrosinphosphatase (anti-IA2) und gegen Insulin (IAA), die aber eher die Insulinitis widerspiegeln als dass sie kausal in den autoimmunen Krankheitsprozess eingebunden sind. Hierbei scheinen autoreaktive T-Lymphozyten im Zusammenspiel mit Effektor-T-Zellen und regulatorischen T-Zellen bei der Progression der Insulinitis eine wesentliche Rolle zu spielen. Im weiteren Verlauf erfolgt die Bestimmung von Nüchterninsulin und C-Peptid, diabetesspezifischen Antikörpern (anti-GAD, ICA, IAA), Serumlipiden, Transaminasen sowie ein Screening auf assoziierte Erkrankungen wie Autoimmunthyreoiditis (TSH, fT4, SD-AK) oder Zöliakie (Transglutaminase-AK).

. Tab. 26.14 Risiko an T1DM zu erkranken in Relation zu betroffenen Verwandten

Allgemeines Risiko in Gesamtbevölkerung <30 Jahre 

Der Verlauf des T1DM ist durch verschiedene Phasen charakterisiert, diese umfassen: 4 die (meist vor Diagnosestellung) bestehende Phase eines Prädiabetes mit noch ausreichender Insulinsekretionskapazität, 4 die Manifestation bzw. Diagnosestellung des Diabetes, 4 eine variabel stark ausgeprägte Remissionsphase ("honeymoon"), 4 sowie die Phase der dauerhaften Insulinabhängigkeit.

j Therapie Neben der medizinischen Diagnostik und Therapie sind Inhalt und Kontext der Diagnosemitteilung "Diabetes mellitus" von nachhaltiger Relevanz. Neben einer klaren Information zu praktischen Inhalten und Konsequenzen der Diagnose sollten mögliche Krankheitstheorien von Kind und Eltern dezidiert erfragt werden, um anhaltende Schuldgefühle auszuräumen bzw. zu vermeiden.

Die Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit einem Diabetes mellitus muss sowohl die medizinischen Aspekte der Erkrankung als auch die psychosozialen Beeinträchtigungen einer spezifischen chronischen Erkrankung in Betracht ziehen. So dienen Einleitung, Schulung und Durchführung einer Diabetestherapie der Vermeidung akuter Stoffwechselentgleisungen als auch langfristig der Prävention diabetesbedingter Folgeerkrankungen. Gleichzeitig müssen aber altersübliche Alltagsanforderungen unter nun komplizierten Bedingungen bewältigt werden.

> Ziel einer Diabetestherapie muss daher sein, dass die psychosoziale Entwicklung diabeteserkrankter Kinder durch den Diabetes mellitus und seine Therapie geringstmöglich beeinträchtigt und die Integration in Kindergarten, Schule sowie die spätere berufliche Ausbildung gewährleistet wird.

Um dies zu erreichen muss unter Berücksichtigung der individuellen Bedingungen und Ressourcen eine optimale Anleitung von Patient und Familie zu möglichst selbständig und selbstbestimmtem Umgang mit der Erkrankung erfolgen. Mit dem Kind/Jugendlichen und dem jeweiligen familiären Umfeld werden individuelle Therapieziele formuliert, die eine weitgehende Normoglykämie bei gleichzeitiger Minimierung des Risikos von Hypoglykämien zum Ziel haben. Typischerweise wird dabei ein Nüchternblutzucker von 90-145 mg/dl bzw. ein postprandialer Butzucker von 90-180 mg/dl angestrebt; bei guter Stoffwechseleinstellung ist ein HbA1c-Wert <7,5% Therapieziel. Darüber hinaus ist die "time in range", also der Zeitanteil bei dem der Blutzucker im angestrebten Bereich liegt relevant.

k Erstbehandlung mit Ketoazidose Trotz Fortschritten in Diagnostik und Therapie liegt doch etwa bei jedem 5. Patienten in Deutschland bei der Manifestation des Diabetes im Kindes-und Jugendalter eine Ketoazidose vor. Diese ist definiert durch einen erhöhten Blutzucker, einem pH-Wert <7,3 mit einem Plasmabikarbonatkonzentration <15 mol/l, begleitet von einer Ketonurie oder Ketonämie.

Drei Schweregrade der Ketoazidose werden unterschieden: 4 leicht (pH <7,3; Bikarbonat <15 mmol/l), 4 mittelschwer (pH <7,2; Bikarbonat <10 mmol/l) und 4 schwer (pH <7,1; Bikarbonat <5 mmol/l).

Klinisch steht bei Manifestation des T1DM mit Ketoazidose die Dehydratation mit trockener Haut und Schleimhäuten im Vordergrund. Ergänzend findet sich eine beschleunigte Atmung (Kussmaul-Atmung), die unter Umständen zur Fehldiagnose einer Pneumonie führen kann. Allerdings fällt üblicherweise der Acetongeruch der Atemluft als wichtiges diagnostisches Kriterium auf. Abdominelle Beschwerden im Rahmen der Ketose können zur Fehldiagnose einer abdominellen Problematik führen (Pseudoperitonitis diabetica). Glücklicherweise kommt es in weniger als 1% der Fälle zu der gefürchteten Komplikation eines Hirnödems; klinische Hinweise hierauf können Zephalgien und Schwindel, vermehrte Irritabilität, aber insbesondere sekundäre Störungen der Vigilanz und/ oder Bradykardie mit Blutdruckanstieg nach Einleitung (inadäquat hochdosierter) Flüssigkeits-und Insulintherapie.

Kombination mit einer Dehydratation sollte an die Ketoazidose gedacht werden! Therapeutisch ist bei Kindern mit Ketoazidose zunächst eine Flüssigkeitstherapie und Kreislaufstabilisierung indiziert. In Abhängigkeit vom Ausmaß der Kreislaufbeeinträchtigung kann initial eine Bolusgabe isotoner Lösung von 10-20 ml/kgKG über 1-2 h notwendig sein. Anschließend erfolgt ein Ausgleich des Flüssigkeitsdefizits über einen Zeitraum von 36-48 Stunden unter Verwendung plasmaisotoner Elektrolytlösungen (NaCl 0,9% oder Ringerlösung). Um das Risiko eines Hirnödems zu reduzieren, sollte die tägliche Infusionsmenge das 1,5-bis 2-fache des normalen Tagesbedarfs in Bezug auf Alter und Gewicht nicht übersteigen. Azidosekorrektur und Beginn der Insulintherapie bedingen eine Verschiebung von Kalium von extra-nach intrazellulär, sodass hier ggf. ein entsprechender Ausgleich notwendig wird. Deshalb ist ein Kaliumersatz bei der Behandlung der diabetischen Ketoazidose erforderlich. Bei Ketoazidose und Hypokaliämie sollte die Kaliumsubstitution bereits im Rahmen der initialen Flüssigkeitstherapie erfolgen, bei Normokaliämie sollte diese mit der Insulintherapie einsetzen. Lediglich im Falle einer Hyperkaliämie sollte das Wiedereinsetzen der Diurese abgewartet werden bis dann die Kaliumsubstitution erfolgt. Aufgrund der genannten Verschiebungen unter Flüssigkeits-und Insulintherapie sollte die Kaliumkonzentration zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden.

Darüber hinaus sollte die Natriumserumkonzentration überwacht werden, da das Absinken des Blutzuckers und der damit verbundene Abfall der Serumosmolalität zu einer Verschiebung freien Wassers und damit zu einem Anstieg der gemessenen Serumnatriumkonzentration führt. Gerade bei initial sehr hohen Blutzuckerwerten ist die Berechnung der korrigierten Natriumkonzentration mittels folgender Formel hilfreich: Bei einer Blutzuckerkonzentration von <250 mg/dl sollte auf eine glukosehaltige Infusionslösung gewechselt werden (z. B. Ionosteril D5%), bei weiterem Abfall unter 200 mg/dl ggf. in höherer Glukosekonzentration. Dies ist notwendig, um einerseits das Risiko einer Hypoglykämie bei laufender Insulininfusion zu vermeiden, andererseits bei ansonsten notwendiger Reduktion der Insulinzufuhr nicht erneut die Ketogenese zu stimulieren.

Ein Azidoseausgleich sollte vermieden werden, da die Bikarbonatgabe aufgrund von Eektrolytverschiebungen das Hirnödemrisiko weiter erhöhen kann. Ausnahmen stellen evtl. die therapierefraktäre Kreislaufinsuffizienz bei schwerster Azidose (pH <6,9) oder eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie dar; hier kann ggf. eine vorsichtige Bikarbonatgabe erwogen werden.

Zerebrale Krise und Hirnödem Im Falle der glücklicherweise seltener gewordenen Komplikation einer zerebralen Krise kommt es typischerweise innerhalb der ersten 24 h nach Einleiten einer Flüssigkeits-und Insulintherapie zu zentralnervösen Symptomen. Diese beinhalten Kopfschmerzen, Erbrechen, Störungen der Vigilanz, im weiteren Verlauf Absinken der Herzfrequenz (>20 Schläge/min) und Blutdruckanstieg, abnormes Atemmuster, Störungen der Pupillomotorik, Hirnnervenparesen, Bewegungsstörungen mit Opisthotonus und Krampfanfälle.

Wichtig ist bei Verdacht auf Entwicklung einer zerebralen Krise die frühzeitige Therapie mit Mannitol einzuleiten (Mannitol 0,25-1,0 g/kgKG über 20 min). Bei Erfolglosigkeit der Mannittherapie kann ggf. ein Einsatz 3%iger hypertoner Kochsalzlösung i.v.

(2,5-10 ml/kg über 10-15 min) erfolgen. Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) Im Rahmen einer ICT erfolgt die Injektion eines Normalinsulins (Humaninsulin oder schnelles Insulinanalogon) vor jeder Mahlzeit (Prandialtherapie); das Verzögerungsinsulin wird 1-bis 3-mal täglich (meist morgens und abends, seltener auch mittags) verabreicht. Bei der ICT können im Gegensatz zu der früher verwendeten konventionellen Insulintherapie Mahlzeiten flexibel eingenommen werden. Neben der erhöhten Flexibilität ermöglicht die ICT eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung, ist aber mit der Notwendigkeit vermehrter Blutzuckerkontrollen, einem etwas höheren Hypoglykämierisiko und höheren Kosten verknüpft. Die Insulinapplikation erfolgt subkutan; um die Entwicklung einer Lipodystrophie mit dann ggf. schwer vorhersehbarem Resorptionsverhalten zu vermeiden, müssen Injektionsstellen regelmäßig gewechselt werden. In Abhängigkeit der Lokalisation der Injektionsstelle finden sich Unterschiede in der Absorptionsgeschwindigkeit: 4 schnell wirksames Insulin wird typischerweise in Gewebe mit schneller Resorption injiziert (z. B. periumbilikal), 4 während Basalinsuline in Gewebe mit langsamer Resorption (z. B. Gesäß oder Oberschenkel) injiziert werden.

Prandial wird kurzwirksames Insulin in Abhängigkeit von der Kohlehydratzufuhr verabreicht. Die Menge an Kohlehydraten einer Mahlzeit wird heute meist als sog. Kohlehydrateinheit (KE) angegeben; diesem entspricht eine Kohlehydratmenge von 10-12 g. Der Insulin-KE-Faktor liegt durchschnittlich zwischen 1-2 g/KE, er ist interindividuell unterschiedlich und abhängig von Alter, Größe, Gewicht, Geschlecht, Diabetesdauer und Nahrungszusammensetzung.

Darüber hinaus ist die zirkadiane Rythmik der Insulinwirkung zu beachten: So werden morgens durchschnittlich 2 IU/KE oder mehr Insulin benötigt, während um die Mittagszeit die Hypoglykämienei-gung mit der Insulinempfindlichkeit zunimmt und eher 1 IU/kgKG benötigt werden. Am frühen Abend steigt der Insulinbedarf wieder auf durchschnittlich 1,5-2 IU/kgKG an. Auch für die Gestaltung der Basisinsulintherapie bzw. Basalratengestaltung ist die zirkadiane Rhythmik von Relevanz. So steigt der Insulinbedarf zwischen 4 und 8 Uhr infolge vermehrter Sekretion kontrainsulinärer Hormone (wie z. B. STH oder Kortikoide) insbesondere während der Pubertät deutlich an. Besteht hier eine Insulinunterversorgung kommt es zu einer Morgenhyperglykämie ("Dawn-Phänomen"). Die Häufigkeit der Basalinsulinapplikation hängt u. a. von der Art des Basalinsulins (NPH-Insulin (langwirksames Analogon) und der Insulindosis ab. Der Basisinsulinbedarf liegt durchschnittlich bei etwa 0,2 IU/kgKG/d im Kleinkindalter und etwa bei 0,3 IU/kgKG/d im Kindesalter, kann aber während der Pubertät deutlich ansteigen.

Eine Übersicht (Auswahl) über die aktuell im Kindes-und Jugendalter zugelassenen Insuline ist in . Tab. 26.15 dargestellt; Kombinationsinsulinpräparate werden im Kindesalter nur in Ausnahmen eingesetzt.

Insulinpumpentherapie Rasante technische Weiterentwicklungen insbesondere in den letzten 15-20 Jahren führten zu einer dramatischen Zunahme des Anteils von diabetischen Kindern und Jugendlichen mit Insulinpumpentherapie. Aktuell werden etwas mehr als die Hälfte aller pädiatrischen Patienten mit einer Insulinpumpe behandelt. Im Kleinkind-und Vorschulalter wird in Deutschland fast jedes diabetische Kind aufgrund der deutlich besseren Steuerbarkeit mit einer CSII versorgt. Während sich in fast allen Altersgruppen bestimmte Vorteile für eine CSII finden lassen hat die ISPAD für einzelne Indikationen eine gesonderte Empfehlung zur CSII-Therapie empfohlen; diese beinhalten u. a.: 4 Säuglinge und Kinder im Vorschulalter, 4 Patienten mit ausgeprägtem Dawn-Phänomen, 4 schwere, rezidivierende und nächtliche Hypoglykämien, 4 Kinder mit ausgeprägter Nadelphobie.

Allerdings ist die Insulinpumpentherapie mit deutlich höheren Behandlungskosten verknüpft. Als weitere Einschränkung sollte er-wähnt werden, dass der Erfolg einer CSII maßgeblich an die Therapiekompetenz und Adhärenz der Nutzer geknüpft ist. So ist die CSII nur erfolgreich, wenn Patient und Familie gut geschult weitestgehend selbständig das technische Werkzeug nutzen können und die erworbenen Kenntnisse tatsächlich nutzen.

Die derzeit in Deutschland zugelassenen Insulinpumpen werden außerhalb des Körpers angebracht; sie bestehen neben der elektronischen Hard-und Software aus Bildschirm, Insulinreservoir und Fördersystem, über die typischerweise über einen Katheter das Insulin in das Subkutangewebe transportiert wird. Abweichend hiervon erfreuen sich insbesondere im Jugendalter die sog. Patch-Pumpen zunehmender Beliebtheit, die direkt ohne Katheter auf der Haut angebracht wird.

Der Insulinbasisbedarf wird bei CSII-Therapie durch die fest programmierte, individuell ermittelte Basalrate gedeckt. Die prandiale Insulinabgabe erfolgt aktiv durch den Patienten als sog. Bolus, analog zum Insulin-KE-Faktor bei der ICT. Zusätzlich verfügen die meisten Insulinpumpen über Bolusberechnungsprogramme, die den Patienten bei der Berechnung unterstützen können.

Sensorunterstützte Pumpentherapie und closed loop Mit der Einführung und raschen Weiterentwicklung von Glukosesensoren zur minimalinvasiven Messung von Glukose in Subkutis oder der interstitellen Flüssigkeit der Haut wurde die Grundlage für die sog. sensorunterstütze Pumpentherapie gelegt. Hierbei "kommunizieren" Sensor und Insulinpumpe miteinander. Bei Unterschreiten einer definierten Glukosekonzentration oder zu raschem Abfall des gemessenen Gewebezuckers wird die Insulinabgabe gestoppt und ein Alarm ausgelöst. Bereits hierdurch konnte eine signifikante Reduktion von Hypoglykämien erreicht werden, ohne dass sich die Stoffwechseleinstellung der Patienten verschlechtert. Im nächsten logischen Schritt kommt es zu einer weitgehenderen Steuerung der Insulinabgabe durch die vom Sensor übermittelten Messdaten, dem sog. Closed-loop-System. Ein erstes System hierzu ist in den USA bereits zugelassen (Medtronic MiniMed 670G ® ), nachdem gezeigt werden konnte, dass insbesondere nachts durch das closed loop eine bessere Stoffwechselkontrolle mit höhe- Neben Übergewicht und Adipositas weisen fast alle Patienten eine Acanthosis nigricans auf. Dies beschreibt eine Hyperpigmentierung und Verdickung der Haut; insbesondere an Hals und Nacken, Achselhöhlen sowie den Intertriginärfalten.

Viele Patienten mit einem T2DM zeigen zusätzlich andere Marker des metabolischen Syndroms (arterielle Hypertonie, Dyslipidämie, polyzstisches Ovarsyndrom).

j Therapie und Prognose Im Vordergrund steht eine Modifikation von Faktoren des Lebensstils, analog zu den Therapieprogrammen bei pädiatrischen Patienten mit Adipositas. Wichtige Bausteine strukturierter Programme sind die Modifikation des Verhaltens (sowie des Ess-wie des Bewegungsverhaltens), eine Steigerung der körperlichen Bewegung und Verbesserung der Ernährung.

Bei Manifestation ist eine medikamentöse Therapie mit oralen Antidiabetika (insbesondere Metformin), sowie initial meist auch eine Insulintherapie notwendig. Andere Therapeutika wie Inhibitoren des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4) oder Agonisten des Rezeptors für Glukagon-like-Peptide-1 (GLP-1-Agonisten) sind derzeit in klinischer Erprobung.

Neben der Therapie von Adipositas und der diabetischen Stoffwechsellage muss ggf. eine Therapie der Komorbiditäten erfolgen (z. B. antihypertensive Therapie bei arterieller Hypertonie).

Zur Inzidenz von Folgeerkrankungen des T2DM im Kindesund Jugendalter liegen bislang nur wenige Daten vor. Es scheint jedoch im Vergleich zu Patienten mit einem T1DM eher zu einer früheren Manifestation mikrovaskulärer Veränderungen wie der Retinopathie oder Nephropathie zu kommen.

Die Ätiologie des T3DM ist ausgesprochen heterogen; hier soll nur exemplarisch auf einige relevante Formen eingegangen werden.

k MODY (maturation-onset diabetes of the young) Die Gruppe der MODY-Diabetesformen fasst ätiopathogenetisch unterschiedliche autosomal-dominant vererbte Formen eines Diabetes mellitus zusammen. Aufgrund der Beteiligung des Kalziums und des Vitamin D an vielen Stoffwechselvorgängen wie Muskelkontraktion, neuromuskulärer und kardialer Reizleitung, immunologischen Vorgängen u. a. ist die kalzipenische Rachitis in der Regel verbunden mit weiteren generalisierten Störungen (7 Abschn. 7.4). Neben den Skelettanomalien zeigen sich Störungen der Zahnmineralisation mit verspätetem Zahndurchbruch/-wechsel sowie Zahnschmelzdefekten.

Die Skelettveränderungen sind gekennzeichnet durch Auftreibungen im Bereich der Knorpel-Knochen-Übergänge (Wachstumsfugen). Die Achsenabweichungen und Gelenkfehlstellungen folgen den mechanischen Belastungen. In . Abb. 26.22 sind typische Veränderungen bei einer Patientin mit Rachitis dargestellt. Im Thoraxbereich finden sich Auftreibungen der Knorpel-Knochen-Grenzen, die man als rachitischen Rosenkranz bezeichnet. Im Bereich der Handgelenke zeigen sich Auftreibungen der Wachstumsfugen. In schweren Stadien, bei denen es dem Organismus nicht mehr möglich ist, einen ausreichenden Kalziumserumspiegel zu erhalten, treten neuromuskuläre Störungen mit zerebralen Anfällen, Tetanien, muskulären Hypotonien mit verzögertem Erlernen des Sitzens, Stehens und Gehens bis hin zu schweren kardialen Rhythmusstörungen mit Todesfolge auf. j Klinik Sie manifestiert sich in der Regel während der Frühpubertät, obwohl einzelne Fälle im Alter von unter 5 Jahren beschrieben sind. Während der Pubertät kommt es meist im Verlauf von einigen Jahren zur Normalisierung der Symptomatik. Im Vordergrund stehen isolierte starke Knochenschmerzen und Wirbelkörperfrakturen (. Abb. 26.30). Typischerweise sieht man eine Fischwirbelkörperbildung. Es treten aber auch Frakturen der langen Röhrenknochen auf.

j Diagnose Die in . Tab. 26.18 aufgeführten Differenzialdiagnosen müssen geprüft werden, insbesondere sind Knochenbiopsien und Knochenmarkpunktionen zum Ausschluss einer Leukämie notwendig. Die Abgrenzung gegenüber milden Verlaufsformen der Osteogenesis imperfecta ist häufig schwierig. Untersuchungen des Kalzium-, Phosphat-und Vitamin-D-Stoffwechsels sind meist unauffällig. Histologische Untersuchungen zeigen erniedrigte Mineralappositionsraten bei normaler Knochenresorption (Imbalance des Knochenumbaus mit relativem Übergewicht der Resorption). Genetisch ist bisher keine ursächliche Mutation gefunden worden, sodass die idiopathische juvenile Osteoporose eine Ausschlussdiagnose darstellt. Als Differentialdiagnose sollte immer eine durch Mutationen in LRP5 verursachte Osteoporose ausgeschlossen werden.

j Therapie > Eine Therapie der idiopathischen juvenilen Osteoporose sollte nur in besonders schweren Fällen erwogen werden, da nach Abschluss der Pubertät häufig eine Spontanremission eintritt. Wenn nötig erfolgt sie analog der Therapie der Osteogenesis imperfecta.

Standardisierte Therapien gibt es nicht. Eine antiresorptive Therapie kann wie bei der Osteogenesis imperfecta durchgeführt werden und es sollte auf eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Kalzium geachtet werden. Die Schaffung eines osteoanabolen Stimulus über die Aktivierung der Muskulatur spielt die zentrale Rolle im Therapieregime.

. Die Prävalenz wird in der weiblichen Gesamtbevölkerung mit 0,1-5% angegeben, bei Frauen mit Infertilität/Sterilität liegt die Zahl deutlich höher bei 3,5-6,5%.

Von den genitalen Fehlbildungen abzugrenzen sind die sehr heterogenen Gruppe der DSD ("disorders of sexual development"; 7 Abschn. 7.7) bei denen es zu einer fehlenden Übereinstimmung von chromosomalem, gonadalem und phänotypischem Geschlecht kommt.

Das Leitsymptom genitaler Fehlbildungen ist die primäre Amenorrhö, die mit oder ohne Schmerzen einhergehen kann. Als weitere Symptome finden sich: Schwierigkeiten bei der Nutzen von Tampons (erschwertes Einführen bzw. Entfernen) oder auch Schmerzen beim Geschlechtsverkehr. Aus diesem Grund werden genitalen Fehlbildungen häufig erst in der Pubertät diagnostiziert.

Als Unterscheidung von ovariellen also hormonellen Gründen der primären Amenorrhö findet sich bei genitalen Fehlbildungen meist ein bisher unauffälliger Pubertätsverlauf mit zeitgerechtem Beginn von Brustwachstum, Pubesbehaarung und normalem Längenwachstum. Deshalb ist es für die Diagnostik wichtig sich immer wieder die Meilensteine der Pubertätsentwicklung zu vergegenwärtigen: Als Faustregel gilt, dass ca. nach 2,5-3 Jahren nach Beginn der Thelarche die Menarche einsetzt.

Die normale embryonale Entwicklung des inneren Genitals wird in 7 Abschn. 7.7 beschrieben (. Abb. 26.32 Als Untersuchungstechnik des äußeren Genitals dient die Separations-(Spreizen der Labien) und Traktionsmethode (Zug an den großen Labien) da sie eine optimale Beurteilung der Vulva und des Vestibulums ermöglichen. Die Traktionsmethode, v. a. bei entspannter Patientin, erlaubt einen guten Einblick in die distale, z. T. auch in die proximale Vagina.

Hymen (syn. Jungfernhäutchen) bezeichnet eine Hautfalte die die Vaginalöffnung teilweise überdeckt. Die Beschaffenheit ist abhängig vom Östrogenisierungsgrad. Im östrogensisierten Zustand ist das Hymen sukkulent und weich, in der hormonellen Ruhephase ist es rigide und straff. Die Berührung des Hymens in der hormonellen Ruhephase ist extrem schmerzhaft. Dies sollte bei der Untersuchung Beachtung finden. Die Größe und Form des Hymens unterscheidet sich sehr stark und es existiert eine Vielfalt an Normvarianten ohne Krankheitswert. Wesentlich für die Beurteilung von Fehlbildungen des Hymen ist, ob der Zugang zu Scheide besteht, ob der Zugang verengt ist, ob Menstruationsblut abfließen kann und ob Geschlechtsverkehr möglich ist. 

generell die Möglichkeiten auf genetisch eigene Nachkommen durch eine Leihmutterschaft, diese ist in Deutschland verboten, sodass in Deutschland aktuell nur die Adoption bleibt

. Zyklusstörungen bei Jugendlichen unterscheiden sich nicht von denen im Erwachsenenalter. Die Blutungsstörungen werden eingeteilt in Amenorrhö (primär und sekundär), Regeltempostörungen (Oligomenorrhö und Polymenorrhö), Regeltypusstörungen (Hypermenorrhö und Hypomenorrhö), Zusatzblutungen, Dauerblutungen und die Dysmenorrhö (primär und sekundär). Lediglich die primäre Amenorrhö (Fehlbildung als Ursache: 7 Abschn. 7.11) und die juvenile Dauerblutung (7 Abschn. 7.12.1) sind typische Zyklusstörungen des jugendlichen Mädchens.In den ersten 2 Jahren nach der Menarche sind unregelmäßige Blutungen physiologisch, dahinter verbergen sich häufig anovulatorische Zyklen. Eine Diagnostik von Blutungsstörungen vor Ablauf von 3 Jahren nach Beginn der Menarche empfiehlt sich deshalb nur bei sich entwickelten Androgenisierungszeichen (Akne, Hirsutismus). In diesem Fall sollte auf eine Hyperandrogenämie abgeklärt werden.

Unter einer juvenilen Dauerblutung versteht man eine zyklusunabhängige, anhaltende Blutung in der Adoleszenz, häufig tritt diese in den ersten beiden Jahren nach Eintritt der Menarche auf.Eine Anovulation mit Follikelpersistenz ist die häufigste Ursache der juvenilen Dauerblutung, die dysfunktionelle juvenilen Dauerblutung. Ansonsten muss auch an eine Hämophilie gedacht werden. Im Falle einer anovulatorischen Dauerblutung kommt es zu einer Östrogendominanz mit Überproliferation des Endometriums und aufgrund der nicht vorhandenen Gestagenwirkung (ohne Ovulation keine Gestagenbildung) bleibt die sekretorische Transformation des Endometriums aus.Die Mädchen entwickeln rasch eine Anämie und fallen durch Müdigkeit und Leistungsminderung auf. j Therapie Die Therapie sieht zum einen den Blutungsstopp und zum anderen die Behandlung der Anämie vor. Die Therapie der Dauerblutung ist primär abhängig von der Endometriumsdicke, somit ist die Ultraschalluntersuchung das wichtigste Diagnostikum. Bei flachem Endometrium wird mit einer Estrogenmonotherapie (z. B. Estradiolvalerat 2 mg) für 10 Tage gefolgt von einer Kombinationstherapie (Östrogen-Gestagen-Kombination) von mindestens 12 Tagen therapiert. Bei hochaufgebautem Endometrium ist die Monotherapie mit Gestagenen (z. B. Dydrogesteron 10 mg oder Chlormadinonacetat 2 mg) indiziert. Sollte die Dauerblutung schon länger bestehen, so empfiehlt sich auch bei hochaufgebauten Endometrium die primäre Behandlung mit einer Kombinationstherapie (z. B. Estradioldvalerat + Dienogest). Bei bestehender Hämophilie muss eine kausale Therapie zusammen mit den Hämostaseologen festgelegt werden.Kommt es auch hierunter nicht zum erwünschten Erfolg, kann zusätzlich Tranexamsäure gegeben werden.In absoluten Ausnahmefällt kommt es trotz eingeleiteter hormoneller Therapie nicht zum Blutungsstopp, in diesem Fall muss eine Hysteroskopie mit Abrasio durchgeführt werden.Eine weiterführende Therapie nach erfolgreicher Behandlung ist abhängig 1. vom Ausmaß der Anämie: besteht eine ausgeprägte Anämie würde sich die Weiterführung kombinierten Hormontherapie oder eines kombinierten Kontrazeptivums anbieten. Besteht keine ausgeprägte Anämie muss die initiale Therapie nicht fortgesetzt werden. 2. Von einer bestehender Hämophilie: bei bestehender Hämophilie bieten sich am ehesten kombinierte Kontrazeptiva an, die kontinuierlich (im Langzyklus) gegeben werden sollten.Besteht keine ausgeprägte Anämie oder ist keine Hämophilie bekannt, so muss nicht zwingende eine fortbestehende Hormontherapie eingeleitet werden. Die Therapie der Anämie wird mit den üblichen Eisenpräparaten primär oral bis zur Normalisierung des Hb-Werts durchgeführt.

Die Dysmenorrhö ist definiert als Unterbauchschmerzen während der Menstruation, die nicht selten kolikartig ablaufen. Zusätzlich kommt es häufig zu Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen oder Migräneattacken und auch psychovegetativen Beschwerden wie Niedergeschlagenheit. Nicht selten sind die Beschwerden so massiv, dass die Betroffenen im Alltag eingeschränkt sind und somit in der Schule fehlen oder nicht am Sportunterricht teilnehmen können.Die Dysmenorrhö ist die häufigste gynäkologische Erkrankung von Jugendlichen, aber lediglich 15% der betroffenen Mädchen konsultieren aufgrund der Schmerzen einen Arzt. Ein Großteil der betroffenen Jugendlichen wird erst durch die Anamnese, also das aktive danach fragen, diagnostiziert. Lediglich ⅓ der Mädchen mit Dysmenorrhö nutzen vor Erstdiagnose durch den Arzt ein Schmerzmittel. Es scheint in den Köpfen der Betroffenen, wie auch deren Mütter, die Meinung vor zu herrschen: Schmerzen, egal wie stark, gehören zur Regelblutung dazu.Unterschieden wird die primäre Dysmenorrhö, ohne organische Ursachen und ab Menarche bestehend, von der sekundären Dysmenorrhö mit organischen Ursachen wie z. B. Myome oder Endometriose.Die Inzidenz der Dysmenorrhö durch Endometriose scheint bei Jugendlichen wesentlich höher zu sein, als von uns Ärzten angenommen. Endometriose ist eine gutartige Erkrankung, bei der sich Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) an den Eierstöcken, Eileitern, Darm, Blase und/oder dem Bauchfell ansiedelt. Als typisches Symptom kommt es zu Unterbauchschmerzen anfangs zyklisch während der Regelblutung. Langfristig leiden die Patientinnen aber auch an Unterbauchschmerzen außerhalb der Blutung. Daneben finden sich Schmerzen beim Wasserlassen, Stuhlgang und Geschlechtsverkehr. Die Erkrankung geht mit hohem Lebensqualitätsverlust einher und nicht selten können die Betroffenen nicht am Schul-und/oder Berufsleben teilnehmen. Einige Frauen werden erst aufgrund einer Sterilitätsproblematik diagnostiziert.