key: cord-0048167-th407o16
authors: nan
title: Wissenschaftliche Erläuterungen zur Stellungnahme Transfusionsassoziierte Immunmodulation (TRIM) des Arbeitskreises Blut vom 13. Februar 2020: Bei der 88. Sitzung des Arbeitskreises Blut am 13. Februar 2020 wurde folgende Ergänzung zu Stellungnahme (S 22) verabschiedet
date: 2020-07-24
journal: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz
DOI: 10.1007/s00103-020-03183-y
sha: c15d9039918e9aa9b709b189713d714beacb2878
doc_id: 48167
cord_uid: th407o16

nan

Erythrozytenkonzentrate (EK) haben ihre Indikation in der Behandlung akuter und chronischer Anämien und Blutungen. Diese Therapie ist seit Jahrzehnten im klinischen Alltag etabliert.

Die Sicherheit der Anwendung von EK ist aufgrund von Daten aus Beobachtungsstudien (z. B. [1, 2] ) zum Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion geworden. Hierbei standen zuletzt nicht das Risiko der Übertragung von infektiösen Erkrankungen (z. B. HIV, Hepatitis u. a.), sondern klinische Komplikationen wie das vermehrte Auftreten von Infektionen bzw. die Begünstigung einer Krebsentstehung oder das Wiederauftreten einer Krebserkrankung im Vordergrund. In Beobachtungsstudien waren diese Komplikationen mit der Transfusion von EK assoziiert. Als mögliche Ursache wird unter anderem eine durch Bluttransfusionen vermittelte Veränderung der Immunreaktion, eine sog. transfusionsassoziierte Immunmodulation (transfusion-related immunomodulation, TRIM), diskutiert [3, 4] . Die genauen Mechanismen, wie eine TRIM eine Infektion oder eine Krebserkrankung begünstigen könnte, sind bis dato nicht bekannt. Diskutiert werden beispielsweise proinflammatorische Effekte durch freigesetzte Zytokine von allogenen Monozyten und T-Zellen und immunsuppressive Effekte durch Zytokine von Neutrophilen nach Kontakt mit allogenen EK-Überständen [5] [6] [7] . Auch die Induktion von regulatorischen T-Zellen mit potentiellem Einfluss auf Tumorwachstum und Infekt abwehr wurde nach Kontakt mit allogenen EK-Überständen beobachtet [8] . Einige Effekte werden abhängig von der Lagerung und dem Zeitpunkt der Leukozytendepletion (vor oder nach Lagerung) verstärkt, andere scheinen lagerungsunabhängig zu sein (z. B. Induktion regulatorischer T-Zellen) [7] . Auch die Adhäsion von transfundierten Erythrozyten an das Gefäßendothel und eine dadurch angestoßene Endothelzell-Aktivierung mit Auswirkungen auf das Gerinnungssystem werden zum Verständnis von TRIM-Effekten herangezogen [9, 10] . Weitgehend unklar ist bisher der Einfluss einer vorbestehenden krankheitsbedingten Immundysregulation bei Personen, die EK erhalten, sowie die Relevanz der Transfusion von Früh-und Reifgeborenen mit Erythrozyten eines Erwachsenen für die mögliche zusätzliche Beeinflussung des Immunsystems durch EK-Transfusionen [11] .

Die Diskussion um mögliche klinisch relevante, negative Auswirkungen von Transfusionen auf das Immunsystem wurde auch in der Laienpresse aufgegriffen (Die rote Gefahr, Stern 12.02.2017; Dokumentation "Böses Blut -Transfusionsrisiken, Kehrtwende in der Intensivmedizin", ARD 24.11.2014; "Wenn das Blut uns krank macht", odysso -Wissen im SWR, SWR Fernsehen 08.06.2017) und verunsicherte sowohl Patientinnen und Patienten als auch Ärztinnen und Ärzte.

In dieser Stellungnahme bewertet der Arbeitskreis Blut die vorhandenen Daten zu immunmodulatorischen Effekten von leukozytendepletierten EK hinsichtlich der Assoziation mit Infektionen und Krebserkrankungen. Aufgrund der Komplexität der Fragestellung und Bewertung wird eine methodische Erläuterung vorangestellt.

Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) gelten aus erkenntnistheoretischer Sicht als Goldstandard der klinischen Forschung. Ihnen wird der höchste Evi-Bekanntmachungen -Amtliche Mitteilungen denzgrad bei der Erstellung von Therapieempfehlungen zugeschrieben [12] . Die zufällige Zuordnung von Patienten zu einer Interventionsgruppe führt dabei mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Strukturgleichheit der Patientengruppen und ermöglicht einen direkten Vergleich von Therapieeffekten -sofern im Studienverlauf keine weiteren Verzerrungen auftreten [13] .

Um die Randomisierung aus einer möglichst homogenen Basispopulation zu gewährleisten, gelten für die Patienten meist sehr spezifische Einschluss-bzw. Ausschlusskriterien bezüglich demografischer Merkmale, Krankheitsschwere, Komorbiditäten etc.. Die Erkenntnisse aus RCTs sind durch eine hohe interne Validität gekennzeichnet, lassen sich jedoch wegen der selektionierten Patientenkollektive mit speziellen Eigenschaften und den zum Teil künstlichen Studienbedingungen nur bedingt auf andere Patientengruppen übertragen.

Allerdings sind auch RCTs nicht frei von möglichen Verzerrungen. Beispielsweise kann eine unverblindete Zuordnung der Patienten zu einer der Therapiegruppen die (unverblindete) Erhebung des Outcome mitunter erheblich beeinflussen und Studienergebnisse (Effektschätzer) verzerren [14, 15] . Kritisch hinterfragt werden sollte auch eine Datenanalyse per protocol, bei der nur jene Patienten eingeschlossen werden, die tatsächlich auch die zugeloste Therapie erhalten haben, was zu einer Aufhebung der durch die Randomisierung ermöglichten Gleichverteilung von Risikofaktoren in den Therapiearmen führen kann [16] .

Neben den primären Endpunkten, auf die eine Intervention abzielt und untersucht wird, wird in RCTs regelmäßig auch die Auswirkung der Intervention auf weitere klinisch oder Public Healthrelevante (sekundäre) Endpunkte analysiert. Häufig publiziert werden auch post hoc-Subgruppenanalysen zur Überprüfung der Auswirkung von Interventionen in Patientengruppen mit bestimmten (Baseline-)Eigenschaften. Sowohl bei der Analyse von multiplen sekundären Endpunkten als auch bei Subgruppenanalysen besteht die Gefahr, dass die Wahrscheinlichkeit für falsche Rückschlüsse durch Akkumulation von α-Fehlern beim multiplen Testen steigt. Andererseits ist die Power der Studien in der Regel für die Betrachtung des primären Endpunktes in der gesamten Studienpopulation ausgelegt, so dass die Power für den statistischen Nachweis von Unterschieden bei sekundären Endpunkten bzw. in Subgruppen eventuell nicht ausreicht [17, 18] . Ohne Berücksichtigung dieser Limitationen (z. B. durch statistische Tests auf Interaktionen bei Subgruppenanalysen [18, 19] ) sind die Ergebnisse solcher Analysen nicht verwertbar oder sogar falsch, wie die Autoren der ISIS-2-Studie am Beispiel von Patientengruppen mit verschiedenen Sternzeichen zeigen konnten [20] .

Bei der Interpretation von Studienergebnissen sollte beachtet werden, dass in publizierten randomisierten Studien einige Outcome-Parameter oftmals unvollständig oder nicht berichtet werden. Nebenwirkungsereignisse sind davon offenbar häufiger betroffen als Parameter für die Wirksamkeit einer Intervention [21] .

Ergebnisse aus (nicht-randomisierten) Beobachtungsstudien, z. B. Kohortenstudien oder Fall-Kontroll-Studien, werden in der Regel mit einem geringeren Evidenzgrad bewertet, da sie anfälliger sind für systematische Fehler (Bias) und den Einfluss von Störgrößen, die sowohl mit der Exposition als auch mit dem Outcome assoziiert sind (Confounder). Sind mögliche Confounder im Vorhinein nicht bekannt oder werden sie aus anderen Gründen nicht valide und vollständig erfasst, können die Studienergebnisse erheblich verzerrt sein. Eine statistische Korrelation (zwischen Exposition und Outcome) würde in diesem Fall einen kausalen Zusammenhang lediglich vortäuschen. Grundsätzlich muss bei der Interpretation und Bewertung von retrospektiven Analysen oder prospektiven, nicht randomisierten Beobachtungsstudien beachtet werden, dass keine Kausalität, sondern allenfalls eine statistische Assoziation zwischen Exposition (z. B. EK-Transfusion) und Outcome (z. B. Pneumonierate) beschrieben werden kann.

Ein insbesondere in der klinischen Forschung zu beachtendes Phänomen ist das sogenannte "confounding by indication" (oder "indication bias"). Dies tritt auf, wenn die klinische Indikation für eine bestimmte Therapie auch Einfluss auf das Behandlungsergebnis hat. Beispielsweise erhalten Patienten mit schwereren Krankheitsverläufen und somit schlechteren Prognosen zumeist intensivere Therapien als Patienten mit leichten Erkrankungen. Die intensiven Therapiemaßnahmen sind deshalb häufig statistisch mit einem schlechteren Outcome assoziiert und scheinen weniger gut für die Behandlung geeignet zu sein als die Vergleichstherapien [22] .

Durch Vermeidung systematischer Verzerrungen bei der Studiendurchführung und die Berücksichtigung von Confoundern bei der Analyse der Studiendaten können jedoch auch Beobachtungsstudien ähnlich valide Ergebnisse liefern wie RCTs. Beobachtungsstudien bilden meist das klinische, nicht-experimentelle Therapieprozedere besser ab und schließen häufig eine hinsichtlich demografischer und klinischer Charakteristika diverse Patientenpopulation ein. Die Repräsentativität solcher Studienpopulationen ist oft höher als die der Patienten in RCTs. Außerdem können Beobachtungsstudien für bestimmte Fragestellungen, für die RCTs nicht geeignet oder nicht durchführbar sind, valide Ergebnisse liefern. Dies ist beispielsweise der Fall bei der Untersuchung seltener Nebenwirkungen oder Spätfolgen von Medikamenten bzw. Therapien.

Generell zeigt sich bei identischen Studienfragen eine weitgehende Kongruenz zwischen den Ergebnissen von RCTs und gut konzipierten Beobachtungsstudien [23] . Mitunter weichen die Ergebnisse aber deutlich voneinander ab, wobei sowohl RCTs als auch nicht-randomisierte Studien größere Therapieeffekte beobachteten [24] . Die Beurteilung von Therapiemaßnahmen soll deshalb immer auf der Bewertung mehrerer unabhängiger Studien beruhen [ 

Insgesamt wurden 2500 Patienten in drei Studien untersucht (. Tab. 1).

Zu den möglichen Effekten unterschiedlicher Transfusionstrigger bei Patientengruppen, die sich orthopädisch-unfallchirurgischen Operationen unterzogen, wurden sieben Publikationen von drei Studien betrachtet. Primäres Studienziel war in allen Studien die Wiederherstellung der Mobilität. Als sekundäre Endpunkte oder im Rahmen von post hoc-Analysen wurden auch Unterschiede im Auftreten von Infektionen bzw. die Gesamtmortalität, Liegedauer oder andere Parametern bewertet. Zu beachten ist, dass die Randomisierung für einen bestimmten Transfusionstrigger in allen betrachteten Studien erst postoperativ erfolgte, so dass die Auswirkung einer prä-oder intraoperativen Transfusion unberücksichtigt bleibt. Dies ist insbesondere mit Blick auf Parameter, die mit einem deutlichen zeitlichen Abstand gemessen wurden, von Relevanz, da der Einfluss der nicht der Randomisierung unterliegenden prä-oder intraoperativ verabreich- 

Zu den möglichen Effekten unterschiedlicher Transfusionsgrenzwerte bei onkologischen Patientengruppen wurden fünf Studien mit insgesamt 653 Patienten betrachtet (. Tab. 2).

In keiner der Studien waren postoperative Infektionen als primärer Endpunkt definiert. Lediglich eine Studie [67] 

Zu den möglichen Effekten unterschiedlicher Transfusionstrigger bei Intensivpatientinnen und -patienten mit einer oberen gastrointestinalen Blutung wurde eine Studie mit insgesamt 921 Patienten betrachtet (. Tab. 4).

Gleiches gilt für weitere untersuchte Endpunkte (z. B. Reblutungsrate, Krankenhausliegezeit, thromboembolische und ischämische Komplikationen).

Bei der Interpretation dieser Studiendaten sollte beachtet werden, dass die liberale Transfusionsgruppe zusätzlich zu dem höheren Transfusionsvolumen an EK auch tendenziell mehr sonstige Volumentherapie erhalten hatte, welches das Risiko einer Nachblutung und der Mortalität beeinflusst haben könnte. Hierfür spricht auch ein Anstieg des hepato-venösen Druckgradienten nur bei liberal trans-fundierten Patienten und eine höhere Inzidenz von Volumenüberladung (TACO).

Eine weitere große prospektive randomisierte Studie mit 936 Patienten [75] untersuchte im Rahmen einer Machbarkeitsstudie auch die 28-Tage Mortalität sowie weitere klinische Auswirkungen einschließlich Infektionen. Da die Untersuchung weder einen signifikanten Unterschied beim Anteil transfundierter Patienten (46 % vs. 33 %, p = 0,23) noch beim durchschnittlichen Transfusionsbedarf (1,9 EKs vs. 1,2 EKs, p = 0,12) in der liberalen und restriktiven Gruppe aufwies, ist sie für die Bewertung der Ergebnisse hinsichtlich TRIM ungeeignet.

Insgesamt wurden 7947 Patienten in vier Studien untersucht, in der Pilotstudie von Shehata et al. [76] speziell elektive Patienten (n = 50) mit einem Hoch-Risikoprofil für perioperative Komorbidität oder Mortalität (. Tab 

In einer im Jahr 2016 veröffentlichten Met analyse aller seit 1990 publizierten RCTs zu restriktiven vs. liberalen Grenzwerten für die Indikation zur EK-Transfusion konnte hinsichtlich der primären Outcome Parameter (Mortalität; BPD, ROP, NEC und IVH) kein signifikanter Unterschied gefunden werden. Eine Metaanalyse zu sekundären Outcome Parametern, die präziserer auf eine TRIM hindeuten (z. B. Infektionen bzw. Sepsis, immunologische Reaktionen innerhalb von 48 h nach der Transfusion, Alloimmunisierung), war aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht möglich [96] .

Insgesamt fällt eine hohe Heterogenität der in diese Metaanalyse eingeschlossenen Studien auf. Es wurden sowohl Studien eingeschlossen, bei denen nicht-leukozytendepletierte EK verwendet wurden, oder bei denen zur Leukozytendepletion keine Aussagen gemacht wurden als auch Studien, in denen keine Unterschiede in der Häufigkeit und Menge der Transfusionen zwischen den Gruppen vorlagen. Eine kleine Studie bei Frühgeborenen mit unterschiedlichem Transfusionsanteil mit leukozytendepletierten EK in den Gruppen untersuchte als sekundäres Outcome auch potenzielle indirekte Marker einer TRIM [97] . Die Ergebnisse sind in . Tab. 11 aufgelistet.

In Kürze werden die Ergebnisse von zwei RCTs vorliegen, die einen Vergleich geeigneter primärer und sekundärer Outcome Parameter nach liberaler vs. restriktiver EK-Transfusion vornehmen und größere Fallzahlen der Studienpati- 

Die Datenlage zu einer TRIM ist auch bei kritisch kranken Kindern und Jugendlichen sehr begrenzt (. Tab. 12). Ebenso wie bei Erwachsenen gibt es anhand von Beobachtungsstudien Hinweise darauf, dass die Transfusion von EK ein unabhängiger Risikofaktor für eine höhere Mortalitäts-und Morbiditätsrate sein könnte [11, 99, 100] . Dies betrifft auch das Auftreten von nosokomialen Infektionen oder Pneumonien [100] [101] [102] . Bei diesen sind jedoch stets die oben aufgeführten Möglichkeiten von Verzerrungen (z. B. indication bias) zu berücksichtigen, auch wenn Unterschiede hinsichtlich des Schweregrads der Erkrankung bei den Auswertungen zum Teil berücksichtigt wurden.

Ein RCT, welches 637 pädiatrische Intensivpatienten einschloss, untersuchte Auswirkungen verschiedener Transfusionstrigger u. a. auf Mortalität und nosokomiale Infektionen [101] . In dieser Studie wurde, wie in . Tab. 11 dargestellt, kein signifikanter Unterschied bezüglich der untersuchten Outcomes auch in älteren Kindern gefunden.

In zwei weiteren prospektiven, randomisierten Studien wurde bei Kindern mit kardiochirurgischen Eingriffen kein Unterschied im Outcome beim Vergleich zwischen liberalen vs. restriktiven Transfusionsgrenzen gefunden [102, 103] .

Einige Studien adressierten auch mögliche Effekte von unterschiedlichen Lagerungszeiten der EK vor Transfusion hinsichtlich einer TRIM. Ein RCT untersuchte bei 290 Kindern im Alter von 6-60 Monaten mit Laktat-Azidose bei schwerer Anämie (zumeist aufgrund einer Malaria oder Sichelzell-Erkrankung) die Auswirkung der Lagerungszeit (1-10 Tage vs. 25-35 Tage) von leukozytendepletierten EK auf die Normalisierung der Laktatspiegel. In beiden Untersuchungsgruppen fanden sich gleiche Ergebnisse für die Erholung der Laktatspiegel und Elektrolytkonzentrationen, die Normalisierung der zerebralen Oxygenierung, die Rate von Mortalität und schwerer sekundärer Morbidität, so dass sich kein Hinweis auf eine TRIM in Abhängigkeit von der Lagerungsdauer des EK ergab [105] .

Auch bei kritisch kranken Kindern (n = 1538) im Alter von 3 Tagen bis 16 Jahren wurde in einem multizentrischen RCT (Age of Blood in Children in Pediatric Intensice care (ABC-PICU) Trial) der Effekt der Lagerungszeit des leukozytendepletierten EK (≤7 Tage vs. >14 Tage) auf eine neue oder progressive Multiorganfunktionsstörung verglichen. Dabei wurden -auch in der altersgewichteten Auswertung -keine Unterschiede hinsichtlich der Mortalität oder der Prävalenz von Multiorganfunktionsstörungen, Atemnotsyndrom oder Sepsis als mögliche Zeichen einer TRIM gefunden [106] .

Die Frage nach dem Auftreten und der Relevanz von TRIM bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen kann derzeit nicht sicher beantwortet werden. Aus den RCTs lässt sich eine klinisch relevante TRIM derzeit in allen drei Altersgruppen nicht ableiten. Allerdings sind die derzeit gängigen Parameter für das Outcome möglicherweise nicht sensitiv genug. Eventuell ist auch der Beobachtungszeitraum zu kurz. In Beobachtungsstudien weist die klinisch relevante Anämie vermutlich primär auf den Schweregrad der Grunderkrankung hin (Bias s. oben).

Insbesondere bei Frühgeborenen müssen mögliche immunmodulatorische Auswirkungen der Transfusion von EK, für die es in Laboruntersuchungen (z. B. an Subpopulationen der weißen Blutkörperchen) und Beobachtungsstudien Hinweise gibt, geprüft werden. Hierbei könnten die zwangsläufigen entwicklungsabhängigen Unterschiede eines adulten Spenderpräparats in einem neonatalen Körper eine übergeordnete oder besondere Rolle spielen. Hinsichtlich der immunologischen Auswirkungen von Transfusionen von EK bei Neugeborenen und Kindern besteht großer Forschungsbedarf.

Seit der Entdeckung von tumorspezifischen Antigenen wird davon ausgegangen, dass das körpereigene Immunsystem eine wichtige Rolle bei der Elimination von malignen Zellen spielt [107, 108] . Seit Anfang der 1970er Jahre ist ein Zusammenhang von Immunsuppression und erhöhtem Risiko für verschiedene Krebserkrankungen umfassend dokumentiert. Eine erhöhte Inzidenz von Krebserkrankungen wird sowohl bei Patienten mit primären Immundefekten als auch bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, beispielsweise nach Organtransplantationen, beobachtet [109] [110] [111] .

Dass auch allogene Bluttransfusionen immunsuppressive Effekte auslösen können, wurde bereits zu Beginn der 1970er Jahre beschrieben. Opelz und Terasaki beobachteten positive Auswirkungen prophylaktischer Bluttransfusionen auf das Überleben von Nierentransplantaten durch Vermeidung immunologischer Abstoßungsreaktionen [112] . Die Studien ließen den Schluss zu, dass die von den Transfusionen verursachten immunsuppressiven Effekte vor allem auf zelluläre Blutkomponenten zurückzuführen sind [113] . Weitere Untersuchungen zu prophylaktischen Bluttransfusionen bei Nierentransplantationen veranlassten Gantt 1981 zu der Vermutung, dass Bluttransfusionen bei Krebspatienten aufgrund ähnlicher Immunmechanismen das Rezidiv- Daneben werden auch direkt krebsassoziierte Anämien beobachtet, die wahrscheinlich durch eine komplexe Interaktion zwischen Tumorzellen und Immunsystem mit Ausschüttung inflammatorischer Zytokine und daraus resultierender Beeinträchtigung der Erythropoiese verursacht werden [117] . Im Rahmen des European Cancer Anaemia Survey wurde festgestellt, dass 30 % der 4638 Patienten mit neudiagnostizierter Krebserkrankung bei Diagnosestellung anämisch waren [118] .

Dass eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration bereits mehrere Jahre vor der Krebsdiagnose beginnen kann, zeigte eine Auswertung von Daten der Scandinavian Donations and Transfusions (SCANDAT) Database. Edgren 01-3,91) . Da in der Studie weder Daten zum Zeitpunkt der Transfusion noch zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose vorlagen, kann ein relevanter "indication bias" nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund der bekannten Assoziation zwischen Immundefizienz (u. a. Autoimmunerkrankung, immunsuppressive Therapie, HIV-Infektion) und non-Hodg kin-Lymphom (NHL) wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Transfusionen und NHL in der Literatur intensiv diskutiert. Castillo et al. haben dazu in einer Metaanalyse 14 Studien ausgewertet [128] . Das Erkrankungsrisiko nach Transfusion war insgesamt signifikant erhöht (RR 1,20; 95 % CI 1,07-1,35) und unabhängig vom Zeitpunkt der Transfusion (vor/nach 1992) und damit wahrscheinlich unabhängig von der Einführung der Leukozytendepletion. Studien mit hoher Wahrscheinlichkeit eines "indication bias" wurden von der Metaanalyse nicht ausgeschlossen. Im Großteil der eingeschlossenen Studien wurden bekannte Risikofaktoren für NHL wie Autoimmunerkrankungen oder immunsuppressive Therapien als mögliche Confounder nicht berücksichtigt.

In einer gepoolten Analyse von 20 Fall-Kontroll-Studien im Rahmen des In-terLymph Consortium mit 17.471 NHL-Fällen und 23.096 Kontrollen wurden mögliche medizinische, lebensstilassoziierte, familiäre und berufliche Risikofaktoren für ein NHL untersucht [129] . Bluttransfusionen nach 1990 stellten in dieser Analyse keinen Risikofaktor dar (OR 0,76; 95 % CI 0,67-0,87).

Memon et al. analysierten die Daten einer Kohorte von 12.329 Neugeborenen, die in den Jahren 1942-1970 entweder kurz nach ihrer Geburt Austauschtransfusionen oder in Einzelfällen intrauterine Transfusionen zur Behandlung einer hämolytischen Erkrankung erhielten [130] . Weder in der Gruppe der 1-14 Jährigen (RR 1,03; 95 % CI 0,59-1,68) noch in der Gruppe der 15-49 Jährigen war das Risiko für Neoplasien (RR 1,14; 95 % CI 0,91-1,42) signifikant erhöht.

Anderson et al. untersuchten in einer prospektiven Kohorte von entbindenden Frauen mit Blutungskomplikationen unter der Geburt die Inzidenz maligner Tumore sowie einen möglichen Zusammenhang zwischen Transfusion und malignen Lymphomen in einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie [131] . Die Häufigkeit maligner Tumore in der Kohorte, in der ca. ein Viertel der Frauen transfundiert wurde, unterschied sich nicht von der entsprechenden erwarteten Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung (standardized morbidity ratio 0,95; 95 % CI 0,89-1,01). Die Fall-Kontroll-Studie ergab keinen Hinweis auf eine Assoziation zwischen Transfusionen und malignen Lymphomen. Für Morbus Hodgkin wurde eine OR von 1,4 (95 % CI 0,3-7,6) ermittelt. Keine der Frauen mit NHL wurde transfundiert (OR = 0).

Ein ähnliches Studiendesign wählten Skånberg und Frisk [132] 

Der Großteil der Beobachtungsstudien zur Untersuchung eines möglichen Zusammenhanges zwischen Bluttransfusionen und Neoplasien wurde in Patientenpopulationen durchgeführt, in denen ein "indication bias" wahrscheinlich relevant war. Darauf deuten die ermittelten höheren Risiken für Krebserkrankungen in den ersten zwei Jahren nach Transfusion, die anschließend deutlich abnahmen. Für einige Krebsentitäten wurden erhöhte transfusionsassoziierte Langzeitrisiken beschrieben. Es ist unklar, ob Bluttransfusionen zur Karzinogenese beitragen, da relevante Confounder (z. B. lebensstilassoziierte Risikofaktoren, Grunderkrankungen) nur in Einzelfällen berücksichtigt wurden. Eine Studie mit entsprechender Modelladjustierung diskutiert ein möglicherweise durch die Übertragung onkogener Viren erhöhtes Risiko für Leberkrebs und NHL.

In Studien, bei denen ein "indication bias" nahezu ausgeschlossen werden konnte, wurde kein erhöhtes Krebsrisiko bei den Transfundierten beobachtet. Keine der bisher publizierten prospektiv randomisierten Studien, die allogene und autologe Transfusionen im Rahmen der chirurgischen Krebstherapie untersuchten, zeigte eine Überlegenheit einer autologen Transfusionsstrategie hinsichtlich der Rezidivrate bzw. dem rezidivfreien Überleben.

Ein möglicher kausaler Zusammenhang zwischen dem Rezidivrisiko von Krebspatienten und der Gabe von Bluttransfusionen im Rahmen der operativen Therapie des Primärtumors wurde auch in einer Reihe von Beobachtungsstudien für verschiedene Krebsarten untersucht, insbesondere bei Darmkrebs, Harnblasenkrebs und dem Leberzellkarzinom (. Tab. 14). Außerdem liegen mehrere Metaanalysen zur genannten Thematik vor.

Ähnlich wie bei den Studien zum Neuauftreten von Krebserkrankungen nach Transfusion ist das Problem des "confounding by indication" zu beachten. Eine fortgeschrittene Krebserkrankung geht in der Regel mit einer umfangreicheren Operation, damit auch höheren Blutverlusten und einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Transfusion einher. Gleichzeitig ist aber ein höheres Tumorstadium in aller Regel auch mit einem höheren Rezidivrisiko verknüpft [137] . Das Tumorstadium wäre demnach als klassischer Confounder zu werten, der einen statistischen Zusammenhang zwischen Transfusionsgabe und Rezidivrisiko erzeugen kann, auch wenn kein kausaler Zusammenhang vorliegt.

Aus diesem Grund erscheinen grundsätzlich nur Beobachtungsstudien aussagekräftig, bei denen der Schätzer für das Rezidivrisiko von transfundierten im Vergleich zu nicht-transfundierten Patienten zumindest für das Tumorstadium adjustiert wurde. Grundsätzlich sind auch andere Confounder denkbar. Dies gilt vor allem für Studien, die das Rezidivrisiko nur im Rahmen eines kombinierten Endpunktes (rezidivfreies Überleben) untersucht haben. Hier könnten vor allem Begleiterkrankungen sowohl die Wahrscheinlichkeit für eine Transfusion (über einen erniedrigten präoperativen Hb-Wert) als auch für die Überlebenschancen und damit auch das rezidivfreie Überleben beeinflussen und wären als potentieller Confounder zu berücksichtigen. Begleiterkrankungen, die das Immunsystem beeinflussen, könnten theoretisch das Rezidivrisiko auch direkt beeinflussen. Denkbar wäre außerdem, dass Patienten mit Begleiterkrankungen aufgrund einer weniger intensiven Therapie (aufgrund von Kontraindikationen) ein erhöhtes Rezidivrisiko haben. Eine valide Adjustierung für Begleiterkrankungen ist aufgrund der meist fehlenden standardisierten Erfassung und adäquaten Bewertung der Krankheitsschwere schwierig. Die ungenaue Erfassung einer Confounding-Variable führt in der Regel dazu, dass der Einfluss des Confounders unterschätzt und damit der Einfluss der unabhängigen Variable (hier: Transfusion) tendenziell überschätzt wird.

Kritisch anzumerken ist, dass die Auswahl der in die Modelle zur Berechnung von Risikoschätzern eingehenden Variablen/Confounder nicht immer gut durchdacht erscheint und sich häufig eher an den vorhandenen Daten als an einem theoretisch gut fundierten Modell orientiert. Außerdem ist zu berücksichtigen, dass grundsätzlich immer die Gefahr besteht, dass wirksame Confounder nicht oder nicht adäquat erfasst werden ("residual confounding"). Somit sind weder statistisch signifikante Ergebnisse in multivariaten Analysen als Beweis für einen kausalen Zusammenhang anzusehen, noch lässt sich aus einem nicht-signifikanten Ergebnis auf das Fehlen eines solchen schließen. Bei weitgehendem Fehlen klinisch-randomisierter Interventionsstudien ist es dennoch unerlässlich, bei der Bewertung der Evidenz auf Beobachtungsstudien zurückzugreifen. Vor allem die Konsistenz und Reproduzierbarkeit von Ergebnissen als auch die Stärke der beobachtenden Effekte sind, bei grundsätzlich gegebener biologischer Plausibilität, als Bewertungskriterien heranzuziehen.

Alle vorliegenden Metaanalysen zeigen einen statischen Zusammenhang zwischen der Gabe einer oder mehrerer Bluttransfusionen im Rahmen der operativen Therapie der Krebserkrankung und dem Gesamtüberleben, dem krebsspezifischen und rezidivfreien Überleben und des Rezidivrisikos. Allerdings beruhen alle diese Ergebnisse auf nicht-adjustierten Risikoschätzern der einzelnen Studien. Aufgrund der unterschiedlichen Modellierungen wurde in keinem Fall eine multivariate Analyse der gepoolten Daten durchgeführt, so dass selbst wahrscheinliche Confounder wie das Tumorstadium in den Ergebnissen der Metaanalysen nicht berücksichtigt sind.

In . Tab. 14 ist eine Auswahl an Studien aufgeführt, in denen der Endpunkt Rezidiv oder der kombinierte Endpunkt rezidivfreies Überleben untersucht und in einer multivariablen Analyse mit mindestens einer Adjustierung nach Tumorstadium ein Risikoschätzer ermittelt wurde.

In der Mehrzahl der aufgeführten Studien wurde versucht, das Problem des "confounding by indication" durch Adjustierung des präoperativen Hämoglobin-Werts zu minimieren. Einzelne Studien berücksichtigen stattdessen den intraoperativen Blutverlust, eine Studie nahm beide Variablen mit ins Modell auf, in anderen Studien wurde keine der beiden Variablen berücksichtigt.

In [149] .

Insgesamt waren die ermittelten relativen Risiken tendenziell etwas höher, wenn statt des primären Endpunkts "Rezidiv" der Endpunkt "Tod" bzw. "krebsbedingter Sterbefall" oder ein kombinierter Endpunkt ("Tod oder Rezidiv") betrachtet wurde. Der Großteil der Studien zeigte einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Transfusionsereignissen und den genannten Endpunkten. Das Überleben nach Krebs scheint also statistisch stärker mit der Exposition einer durchgeführten Transfusion zusammenzuhängen als das Rezidivereignis. Ein "residual confounding" z. B. durch Begleiterkrankungen wäre eine mögliche Erklärung: Tumorpatientinnen und -patienten mit Begleiterkrankungen erhalten eher eine Transfusion und haben gleichzeitig ein schlechteres Überleben als solche ohne Begleiterkrankungen.

In einigen Studien wurde in stratifizierten Analysen der Transfusionszeitpunkt genauer beleuchtet. Hier zeigte sich in mehreren Studien, dass intraoperative Transfusionen das Rezidivrisiko bzw. die krebsspezifische Mortalität im Gegensatz zu postoperativen Transfusionen signifikant erhöhten [151, 153, 157] 

Die Beobachtungsstudien ergeben bisher aufgrund methodischer Limitationen, aber auch aufgrund nicht-konsistenter Ergebnisse keine überzeugenden Hinweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen Transfusion von Blutprodukten im Zusammenhang mit operativer Therapie bösartiger Tumore und Rezidivrisiko. Randomisiert-kontrollierte Studien, die Transfusionen mit autologen vs. allogenen EK untersuchten, zeigten keinen signifikanten Unterschied bei den Rezidivraten. Es fehlen nach unserer Kenntnis bisher Ergebnisse aus randomisierten Studien, die spezifisch das Rezidivrisiko von Krebspatienten nach einer liberaleren oder restriktiven Transfusionsstrategie untersucht haben. Nur mit solchen Untersuchungen ließe sich letztlich klären, ob ein klinisch relevanter, kausaler Effekt vorliegt. Hier besteht Forschungsbedarf.

Grundsätzlich muss man davon ausgehen, dass der Evidenzgrad der Beobachtungsstudien zur genannten Fragestellung als verhältnismäßig gering anzusehen ist und eher der Generierung als der Bestätigung von Hypothesen dient. Dazu trägt unter anderem bei, dass viele Studien retrospektiv angelegt sind und in der Regel keine Fallzahl-bzw. Powerberechnungen durchgeführt wurden. Einige der Studien wären aufgrund der Studiengröße gar nicht in der Lage gewesen, einen kleinen, aber klinisch relevanten Effekt statistisch nachzuweisen. 

Intraoperative transfusion of 1 U to 2 U packed red blood cells is associated with increased 30-day mortality, surgical-site infection, pneumonia, and sepsis in general surgery patients

Association between intraoperative blood transfusion and mortality and morbidity in patients undergoing noncardiac surgery

Mechanisms of red blood cell transfusion-related immunomodulation

Transfusionrelated immunomodulation: a reappraisal

Red blood cell supernatant potentiates LPS-induced proinflammatory cytokine response from peripheral blood mononuclear cells

Red cell transfusion and the immune system

Red blood cell storage and transfusion-related immunomodulation

Stored red blood cell transfusion induces regulatory T cells

Storage duration and white blood cell content of red blood cell (RBC) products increases adhesion of stored RBCs to endothelium under flow conditions

Red blood cell age determines the impact of storage and leukocyte burden on cell adhesion molecules, glycophorin A and the release of annexin V

Transfusion-related immunomodulation: review of the literature and implications for pediatric critical illness

Postoperative blood transfusion strategy in frail, anemic elderly patients with hip fracture: the TRIFE randomized controlled trial

Blood transfusion strategy and risk of postoperative delirium in nursing homes residents with hip fracture. A post hoc analysis based on the TRIFE randomized controlled trial

Silent myocardial ischaemia and haemoglobin concentration: a randomized controlled trial of transfusion strategy in lower limb arthroplasty

Perioperative transfusion threshold and ambulation after hip revision surgery-a randomized trial

A multicenter pilot-randomized controlled trial of the feasibility of an augmented red blood cell transfusion strategy for patients treated with induction chemotherapy for acute leukemia or stem cell transplantation

Excess of veno-occlusive disease in a randomized clinical trial on a higher trigger for red blood cell transfusion after bone marrow transplantation: a canadian blood and marrow transplant group trial

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Liberal Versus Restrictive Transfusion Strategy in Critically Ill Oncologic Patients: The Transfusion Requirements in Critically Ill Oncologic Patients Randomized Controlled Trial

Randomised feasibility study of a more liberal haemoglobin trigger for red blood cell transfusion compared to standard practice in anaemic cancer patients treated with chemotherapy

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Effect of erythropoietin and transfusion threshold on neurological recovery after traumatic brain injury: a randomized clinical trial

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Restrictive or Liberal Red-Cell Transfusion for Cardiac Surgery

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Conservative versus liberal red cell transfusion in acute myocardial infarction (the CRIT Randomized Pilot Study)

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Adverse effects of red blood cell transfusions in neonates: a systematic review and meta-analysis

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Effect of fresh red blood cell transfusions on clinical outcomes in premature, very low-birth-weight infants: the ARIPI randomized trial

Pediatric red blood cell transfusions increase resource use

Transfusion of leukocyte-depleted RBCs is independently associated with increased morbidity after pediatric cardiac surgery

Transfusion strategies for patients in pediatric intensive care units

Children with single-ventricle physiology do not benefit from higher hemoglobin levels post cavopulmonary connection: results of a prospective, randomized, controlled trial of a restrictive versus liberal red-cell transfusion strategy

Gesink-van der Veer BJ: Safety and effects of two red blood cell transfusion strategies in pediatric cardiac surgery patients: a randomized controlled trial

Outcomes Using a Conservative Versus Liberal Red Blood Cell Transfusion Strategy in Infants Requiring Cardiac Operation

Effect of Transfusion of Red Blood Cells With Longer vs Shorter Storage Duration on Elevated Blood Lactate Levels in Children With Severe Anemia: The TOTAL Randomized Clinical Trial

Effect of Fresh vs Standard-issue Red Blood Cell Transfusions on Multiple Organ Dysfunction Syndrome in Critically Ill Pediatric Patients: A Randomized Clinical Trial

Cancer; a biological approach. I. The processes of control

Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas

Primary immunodeficiencies in the Netherlands: national patient data demonstrate the increased risk of malignancy

Incidence of cancer in rheumatoid arthritis and other disorders after immunosuppressive treatment

Cancer in primary immunodeficiency diseases: Cancer incidence in the United States Immune Deficiency Network Registry

Poor kidneytransplant survival in recipients with frozenblood transfusions or no transfusions

Dominant effect of transfusions on kidney graft survival

Red blood cells for cancer patients

Growth enhancement of established tumors by allogeneic blood transfusion in experimental animals and its amelioration by leukodepletion: the importance of the timing of the leukodepletion

Transfusion-related immunomodulation and cancer

Pathogenesis and Treatment Options of Cancer Related Anemia: Perspective for a Targeted Mechanism-Based Approach

The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients

Pattern of declining hemoglobin concentration before cancer diagnosis

Blood transfusions and the subsequent risk of cancers in the United States elderly

Cancer incidence in blood transfusion recipients

Cancer risk among 21st century blood transfusion recipients

Transfusion history and cancer risk in older women

Prospective study of transfusion history and thyroid cancer incidence among females in Japan

Blood transfusions and the subsequent risk of hematologic malignancies

Cancer morbidity in blood recipients-results of a cohort study

History of blood transfusion before 1990 is associated with increased risk for cancer mortality independently of liver disease: a prospective long-term follow-up study

Association between red blood cell transfusions and development of non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies

Etiologic heterogeneity among non-Hodgkin lymphoma subtypes: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project

A search for unknown blood-borne oncogenic viruses

Blood transfusion at delivery and risk of subsequent malignant lymphoma in the mother

Blood transfusion does not influence the development of malignant tumours

Effect of blood transfusions on immune function: IV. Effect on tumor growth

Blood transfusions and prognosis in colorectal cancer

Blood transfusionmodulated tumor recurrence: first results of a randomized study of autologous versus allogeneic blood transfusion in colorectal cancer surgery

Blood transfusions and prognosis in colorectal cancer: long-term results of a randomized controlled trial

Risk factors for recurrence in T1-2N0 gastric cancer in the United States and China

Perioperative blood transfusions do not affect disease recurrence of patients undergoing curative resection of colorectal carcinoma: a Mayo/North Central Cancer Treatment Group study

Perioperative blood transfusions reduce long-term survival following surgery for colorectal cancer

Impact of blood transfusions on recurrence and survival after rectal cancer surgery

Comparing survival and recurrence in curative stage I to III colorectal cancer in transfused and nontransfused patients

Perioperative blood transfusions do not impact overall and disease-free survival after curative rectal cancer resection: a propensity score analysis

Preoperative anaemia and perioperative red blood cell transfusion as prognostic factors for recurrence and mortality in colorectal cancer-a Swedish cohort study

Do packed red blood cell transfusions really worsen oncologic outcomes in colon cancer

The Impact of Blood Transfusion on Recurrence and Mortality Following Colorectal Cancer Resection: A Propensity Score Analysis of 4,030

The preoperative positivity for serum hepatitis B e antigen did not affect overall survival after curative resection of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma

Perioperative factors affecting long-term outcomes of 473 consecutive patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma

Blood transfusion is associated with recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy in Child-Pugh class A patients

Perioperative blood transfusion does not influence recurrence-free and overall survivals after curative resection for hepatocellular carcinoma: A Propensity Score Matching Analysis

The impact of perioperative blood transfusion on cancer recurrence and survival following radical cystectomy

Perioperative blood transfusion and radical cystectomy: does timing of transfusion affect bladder cancer mortality?

Impact of peri-operative blood transfusion on the outcomes of patients undergoing radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder

Effect of Allogeneic Intraoperative Blood Transfusion on Survival in Patients Treated With Radical Cystectomy for Nonmetastatic Bladder Cancer: Results From a Single High-Volume Institution

Peri-operative allogeneic blood transfusion does not adversely affect oncological outcomes after radical cystectomy for urinary bladder cancer: a propensity scoreweighted European multicentre study

Perioperative allogenic blood transfusions and the risk of endometrial cancer recurrence

Association of perioperative transfusion with survival and recurrence after resection of gallbladder cancer: A 10-institution study from the US Extrahepatic Biliary Malignancy Consortium

Intraoperative but not postoperative blood transfusion adversely affect cancer recurrence and survival following nephrectomy for renal cell carcinoma

The impact of perioperative blood transfusion on cancer recurrence and survival following radical cystectomy

Intraoperative Blood Loss is Associated with Shortened Postoperative Survival of Patients with Stage II/ III Gastric Cancer: Analysis of a Multi-institutional Dataset