key: cord-0044602-iq26puxa
authors: nan
title: Leber
date: 2013-06-26
journal: Praktische Gastroenterologie
DOI: 10.1016/b978-3-437-23372-2.10011-9
sha: c8b2b4942c689c6314aa8160577cadfb7ae65513
doc_id: 44602
cord_uid: iq26puxa

nan

Die Prognose wird bestimmt von der Nierenbeteiligung. Karzinome sind sehr selten.

Meist wird die Lebererkrankung im Rahmen der polyzystischen Nierenkrankheit diagnostiziert (typischer sonographischer und computertomographischer Befund mit multiplen Leberzysten ohne Binnenechos; Ausnahme: nach Einblutung). Abzugrenzen ist die Ecchinokokkose (Anamnese, klinischer und serologischer Befund; in unklaren Fällen diagnostische Feinnadelpunktion).

Eine Therapie der Leberzysten ist bei Verdrängungssymptomatik indiziert (sonographisch gezielte Aspiration und ggf. Sklerotherapie, da der Zysteninhalt sonst in der Regel nachläuft; bei sehr großen, symptomatischen Zysten erfolgt die operative Fenestration oder die Leberteilresektion). Selten ergibt sich die Indikation zur Lebertransplantation.

Meist zufällig bei sonographischer Untersuchung der Leber diagnostizierte, zum Teil septierte, glatt begrenzte Zysten ohne Binnenechos.

Selten treten Symptome durch Verdrängung (Gallengangskompression) oder Einblutung auf. Eine Hydatidenzyste, biliäres Zystadenom und Zystadenomkarzinom und sekundär zystisch degenerierte maligne Prozesse sollten ausgeschlossen werden. Nur wenn Zysten durch Verdrängung oder Einblutung symptomatisch werden, kann sich die Indikation zur Intervention ergeben (Sklerosierung mit 1-prozentigem Polydocanol nach Aspiration oder chirurgische/laparoskopische Entdachung).

Autosomal-rezessiv vererbte Störung der Gallensäurenexkretion, bei der ein Defekt der Membranen der kleinen Gallenkanäle angenommen wird. Ohne Lebertransplantation versterben die Patienten innerhalb der ersten zehn Lebensjahre.

D. Frederking, U. Rosien, T. Berg

Die durch die Hepatitisviren A, B, C, D und E verursachten, akuten Leberentzündungen weisen eine Reihe übereinstimmender Charakteristika auf, die nachfolgend dargestellt werden.

Die akuten Hepatitiden A bis E sind meldepflichtig.

Hauptreplikationsort der Hepatitisviren Typ A bis E ist die Leber. Neben der klinisch im Vordergrund stehenden Leberentzündung (Hepatitis) können im Rahmen der akuten Infektion auch extrahepatische Manifestationen wie eine perihepatische Lymphknotenvergrößerung, Splenomegalie, Pankreatitis, Myokarditis, aplastische oder hämolytische Anämien oder neurologische Störungen (u. a. Guillain-Barré-Syndrom) auftreten. Die durch die Hepatitisviren Typ A bis E verursachten histopathologischen Veränderungen Leberentzündungen sind sehr einheitlich. Neben Leberzell-Ballonierung und -Nekrosen (Councilmann-Körperchen) findet man leukozytäre und histiozytäre Infiltrationen bzw. Reaktionen sowie Gallengangszerstörungen und -proliferationen. In der Regenerationsphase kann eine periportale Bindegewebsvermehrung über mehrere Monate persistieren. Bei schwereren Verlaufsformen der Hepatitis finden sich zunächst noch auf die Randzone des Leberläppchens beschränkte, konfluierende Nekrosen, in fulminanten Fällen kann der gesamte Azinus betroffen sein ("Brückennekrose") und Narbenbildung resultieren.

Das klinische Spektrum reicht von inapparenten, nur zufällig durch Transaminasenerhöhung nachweisbaren Erkrankungen über ikterische Hepatitiden bis hin zu fulminanten Verläufen mit einem hohen Mortalitätsrisiko. Grippale bzw. enteritische Symptomatik kann vorhanden sein. Dem Ikterus geht meist eine wenige Tage bis drei Wochen dauernde Prodromalphase mit Unwohlsein, Abgeschlagenheit, Druckgefühl unter dem rechten Rippenbogen, Inappetenz, eventuell Gewichtsverlust, Nausea und subfebrilen Temperaturen voran. Kopfschmerzen sind häufig und können bei Kindern mit Nackensteifigkeit verbunden sein (erhöhter Proteinund Lymphozytengehalt des Liquors!). Unmittelbar vor Auftreten des Ikterus wird der Urin dunkel, der Stuhl hell, gelegentlich besteht Juckreiz. Mit Auftreten des Ikterus geht es den Patienten meist subjektiv besser.

Bei der klinischen Untersuchung findet man in 70% eine palpable Leber mit weicher Konsistenz, in 20% eine tastbare Milz, gelegentlich (transiente) Spider naevi und eine Bradykardie. Ikterus und Inappetenz klingen gewöhnlich innerhalb von ein bis vier Wochen ab. Müdigkeit und Abgeschlagenheit können einige Wochen persistieren.

Die Blut-und Urinbefunde sind in › Tabelle 11-2 dargestellt. Die Höhe der Bilirubinwerte korreliert mit der Dauer der Erkrankung, ist aber zur Beurteilung der Gesamtprognose ungeeignet. Die Serumtransaminasen normalisieren sich in unkomplizierten Fällen innerhalb von sechs Monaten. Die alkalische Phosphatase ist meist nur gering (maximal dreifach) erhöht.

Bei fulminanten Verläufen kann es zu einem sehr raschen Abfall der Transaminasen kommen, die -als Ausdruck weitgehend vollständiger Leberzellnekrosen -sogar erniedrigt sein können. Parameter der Lebersynthese (TPZ u. a.) sind hier zu kontollieren, um rechtzeitig ein beginnendes Leberausfallkoma zu erkennen (vgl. › Kap. 11.3)! Ein "cholestatischer Verlauf" mit Ikterus und erhöhten Cholestaseparametern über zwei bis zwölf Monate und "Erkrankungsrückfälle" mit meist milderem Verlauf finden sich insbesondere bei der Hepatitis A (gute Prognose). Alkoholkonsum in der Anamnese kann diese Rückfälle unter Umständen begünstigen.

Als "Posthepatitis-Syndrom" bezeichnet man einen manchmal über Monate, selten länger als ein Jahr anhaltenden Zustand mit Abgeschlagenheit, Inappetenz, fehlender Gewichtszunahme, Alkoholintoleranz oder Missempfindungen unter dem rechten Rippenbogen. Die Transaminasen können bis zum Dreifachen der Norm erhöht sein Prognose Die überwiegende Anzahl der akuten Virushepatitiden heilt ohne Residuen aus. Fulminante Verlaufsformen kommen bei allen Virushepatitiden, allerdings mit unterschiedlicher Häufigkeit, vor. Chroni-Tab. 11-2 Blut- und Urinbefunde bei akuter Virushepatitis.

• Transaminasenerhöhung (ALT > AST, GGT und AP meist nur gering erhöht), bei Ikterus Erhöhung von direktem Bilirubin • Leuko-, Lympho-, Neutropenie in der Prodromalphase • Urobilinogenurie (nicht auf dem Höhepunkt des Ikterus, wenn kaum Bilirubin in den Darm gelangt) • Serumeisen und Ferritin erhöht • Serumalbumin und Serumglobuline nicht verändert sche Verläufe finden sich bei Hepatitis B, C und D. Die akute Hepatitis-E-Virusinfektion kann bei immunsupprimierten Patienten (z. B. nach Organtransplantation) in seltenen Fällen auch chronisch verlaufen.

Die Differenzierung erfolgt anhand von Antigenbzw. Antikörpernachweisen .

Während der Akutphase wird körperliche Schonung (bei schwereren Verläufen Bettruhe) und strikte Alkoholkarenz sowie Meiden hepatotoxischer Medikamente empfohlen. Eine "Leber-Diät" gibt es nicht. Ansonsten erfolgt eine symptomatische Therapie, eine spezifische antivirale Therapie ist nur bei der akuten Hepatits C und bei schwerer, protrahiert oder fulminant verlaufender Hepatitis B indiziert. In der postakuten Phase ist eine dem Allgemeinbefinden angepasste körperliche Betätigung allmählich aufzunehmen. Alkohol ist bis zur Ausheilung der Hepatitis zu meiden (d. h. bis zur Normalisierung der Transaminasen).

Die Hepatitis A ist eine selbstlimitierende, durch ein Hepatovirus der RNA-Picorna-Viridae-Gruppe verursachte Leberentzündung, die weltweit als häufigste Ursache einer viralen Hepatitis angenommen wird.

Die Hepatitis A tritt in unseren Breiten sporadisch (z. B. Reisende in endemische Gebiete) und gelegentlich epidemisch auf (v. a. in Gemeinschaftsein-richtungen). Der Altersgipfel der Erkrankung liegt im Jugend-und Erwachsenenalter. 15-60% der Erwachsenen zeigen eine Seroprävalenz und damit eine Immunität gegenüber Hepatitis A. Ein endemisches Auftreten findet sich in Ländern mit schlechten Hygienezuständen und hoher Bevölkerungsdichte. Insbesondere in Afrika, Asien, Zentral-und Südamerika findet sich in der Erwachsenenpopulation eine Seroprävalenz von 99-100%, die Infektion erfolgt oft asymptomatisch im Kleinkindalter.

Die Übertragung erfolgt meist direkt fäkal-oral von Person zu Person mit einem hohen Ansteckungsrisiko von 70-90% bzw. über fäkal kontaminierte Nahrung bzw. Trinkwasser. Aufgrund der kurzen Virämiedauer (ein bis zwei Wochen) sind eine sexuelle (vor allem anal-orale Praktiken) sowie eine parenterale Übertragung (z. B. über "needle sharing") selten. Das Übertragungsrisiko ist am größten in den zwei dem Ikterus vorausgehenden Wochen, in denen die Patienten bereits Viren mit dem Stuhl ausscheiden. Die Erregerausscheidung hält in der Regel bis etwa zwei Wochen nach Auftreten des Ikterus an, in sehr seltenen Fällen auch über Monate.

Die Inkubationszeit beträgt 15-50 Tage. Die Erkrankung verläuft in der Regel mild und kann insbesondere bei Kindern subklinisch, anikterisch oder unter dem Bild einer Gastroenteritis auftreten. Erwachsene erkranken häufig schwerer und länger als Kinder. Nach einem Prodromalstadium (vgl. › Kap. 11.2.1) kommt es in 90% nach ein bis zwei Wochen zu einem maximal zwei Wochen dauernden Ikterus. In 85% findet sich eine mäßige, schmerzhafte Hepatomegalie und in 15% eine Splenomegalie. Laborchemisch findet sich kurz vor Auftreten des Ikterus ein GPT-(ALT-)Peak von über 500 U/l, insgesamt ist die GPT stärker erhöht als die GOT (AST) (de-Ritis-Quotient GOT/GPT < 1), das Gesamt-Bilirubin ist in der Regel nicht über 10 mg/dl erhöht.

Insbesondere bei Erwachsenen sind cholestatische Verlaufsformen mit prolongiertem Ikterus beschrieben, der bis zu einem Jahr anhalten kann und oft mit Abgeschlagenheit, Pruritus und Gewichtsverlust einhergehen. In 6-12% der Fälle kommt es zu Erkrankungsrückfällen, die einschließlich der Erregerausscheidung im Stuhl wie die Primärphase ablaufen. Selten kann sich gleichzeitig ein scarlatiniformes Exanthem, eine Kryoglobulinämie mit assoziierter Arthritis oder Vaskulitis oder eine (Immunkomplex-)Glomerulonephritis manifestieren. Sehr seltene Komplikationen sind Myokarditis, Optikusneuritis, Polyneuritis, Myelitis, Nierenversagen, Thrombozytopenie und aplastische Anämie. Fulminante Verläufe sind selten (< 1% aller fulminanten Virushepatitiden) und treten insbesondere bei vorbestehenden chonischen Lebererkrankungen auf.

In der Regel kommt es zur Restitutio ad integrum. Die Mortalität durch fulminante Verläufe liegt bei ca. 1 auf 1000 Erkrankte. Ältere Patienten haben jedoch ein höheres Risiko für einen fulminanten Verlauf. Chronische Verläufe kommen nicht vor.

Bestimmung von IgM-Antikörper gegen das Hepatitis-A-Virus im Serum, die bei akutem Infekt einige Tage nach Auftreten des Ikterus und bis zu sechs (selten zwölf) Monate danach nachweisbar sind. IgG-Antikörper persistieren meist lebenslang (relativ sicherer Schutz vor Reinfektionen).

Die Therapie orientiert sich an den in › Kapitel 11.2.1 benannten allgemeinen Therapierichtlinien.

Eine strenge Isolierung des Patienten mit Hepatitis A ist nicht notwendig. Jedoch sollte eine Einzel-toilette zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Toiletten-und Händedesinfektion beachtet werden.

Die aktive Impfung als optimale Prophylaxe ist bei Reisen in Endemiegebiete, für Personal in medizinischen, psychiatrischen und Fürsorgeeinrichtungen, für Personal in Kindertagesstätten, für Kanalisations-und Klärwerksarbeiter, für homosexuell aktive Männer, für Patienten mit substitutionspflichtiger Hämophilie, chronischen Lebererkrankungen und für Bewohner in psychiatrischen oder vergleichbaren Fürsorgeeinrichtungen indiziert (vgl. STIKO: ständige Impfkommission beim Robert Koch-Institut). Bei Kontaktpersonen von Hepatitis-A-Erkrankten besteht die Indikation zu einer raschen aktiven Immunisierung (Riegelungsimpfung). Ein Impfschutz besteht in der Regel nach ein bis zwei Wochen. Eine Indikation zur Gabe von Immunglobulinen besteht im Einzelfall nach Kontakt mit einem identifizierten Infektionsherd (z. B. kontaminierte Nahrung oder Trinkwasser), ggf. auch bei engem körperlichen Kontakt mit Infizierten, nicht jedoch bei alltäglichen sozialen Kontakten. Die Immunglobuline sollten so früh wie möglich, spätestens am Tag 14 post expositionem verabreicht werden. Hiermit kann in 80-90% eine symptomatische Infektion verhindert werden.

Die Hepatitis B wird durch ein parenteral, sexuell oder perinatal übertragenes Hepatitis-DNS-Virus (hepadna-Virus = Dane-Partikel = HBV; › Tab. 11-4) verursacht. Virale Partikel können auch im Speichel und in der Samenflüssigkeit nachgewiesen werden.

Die Hepatitis B stellt weltweit eine der häufigsten Infektionskrankheiten dar. Nach Schätzungen der WHO haben ca. 2 Milliarden Menschen weltweit eine Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektion durchgemacht. Jährlich verursacht sie etwa eine Million Todesfälle. In Deutschland treten etwa 50 000 Neuinfektionen pro Jahr auf. Die Prävalenz der Erkrankung ist geographisch unterschiedlich mit niedrigen Raten in Westeuropa, Nordamerika (Ausnahme: Alaska) und Australien und in endemischem Ausmaß in Südostasien, China und Afrika. Die Infektiosiät ist von der Höhe der HBV-DNA abhängig.

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein kleines (42 nm), umhülltes DNA-Virus und gehört zur Familie der Hepadnaviridae. Das Genom besteht aus einer zirkulären, teilweise doppelsträngigen DNA, welche nach Infektion eines Hepatozyten in den Zellkern geschleust wird und dort in die ccc-DNA umgewandelt wird. Diese ist das zentrale Molekül der HBV-Replikation, sie verbleibt auch nach klinischer Ausheilung der Erkrankung in der Wirtszelle und kann Ursprung für eine spätere Reaktivierung der Erkrankung unter Immunsuppression sein (s.u.). Die Virushülle besteht im Wesentlichen aus dem Hepatitis-B-surface-Antigen (HBs-Ag; › Tab. 11-5), das im Serum etwa sechs Wochen nach der Infektion und meist bei Auftreten von Symptomen nachweisbar ist. Seine Persistenz über mehr als sechs Monate definiert die chronische Infektion (vgl. › Kap. 11.4.2).

Das HBV-Genom ist von einem Nukleokapsid umgeben, das aus dem Hepatitis-B-core-Antigen (HBc-Ag) besteht. HBc-Ag ist nur in den infizierten Zellen nachweisbar (Histologie, Immunfluoreszenz). Die genaue Funktion des Hepatitis-B-envelope-Antigens (HBe-Ag) ist unklar; für den Aufbau des Virus ist es nicht notwendig. Beim Hepatitis-B-Wildtyp ist es Marker für die Virusreplikation und damit ein Marker der Infektiösität. HBV-Mutanten mit Mutationen in der Prä-Core-Region oder in dem Core-Promotor haben die Fähigkeit zur HBe-Ag-Synthese verloren (bzw. die Produktion ist deutlich vermindert) und replizieren auch in Anwesenheit von Anti-HBe. Sie repräsentieren in den meisten europäischen Ländern die vorherrschende Form. Der sensitivste Nachweis einer Virusreplikation ist die Bestimmung der HBV-DNA im Serum mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) mit einer Nachweisgrenze von ca. 10 2 Kopien/ml (ca. 10-20 IU/ml). Als Zeichen einer immunologischen Auseinandersetzung mit der Infektion und Erwerben einer Immunität erfolgt nach akuter Infektion in ca. 90% nach etwa drei Monaten die Serokonversion, definiert als Verlust von HBs-Ag und Auftreten von Anti-HBs. Bei HBe-Ag-Persisistenz während einer akuten Hepatitis über mehr als zehn Wochen ist ein Übergang in eine chronische Hepatitis wahrscheinlich. Umgekehrt ist die Serokonversion von HBe-Ag zu Anti-HBe mit einer geringen Infektiosität assoziiert und macht die Ausheilung der Hepatitis wahrscheinlicher.

Anti-HBc-IgM in hohen Titern markiert die akute Hepatitis; seine Persistenz zeigt Virusreplikation an. Anti-HBc-IgG in niedrigen Titern weist in Kombination mit Anti-HBs auf die durchgemachte Infektion hin, bei gleichzeitig fehlendem Anti-HBs auf eine Viruspersistenz. Der typische Verlauf der Serummarker einer akuten Hepatitis B ist in › Abbildung 11-1 dargestellt. Nicht immer kommt es nach HBs-Ag-Verlust auch zu einer Ausbildung von anti-HBs (bzw. die anti-HBs Titer können im Verlauf unter die Nachweisgrenze abfallen) sodass anti-HBc oft den alleinigen Marker für eine durchgemachte HBV-Infektion darstellt. Auch bei Ausheilung der Hepatitis und Verlust von HBs-Ag persistiert die Replikationsmatritze des HBV, die sog. ccc-DNA im Zellkern der Hepatozyten. Daher können in dieser Konstellation gelegentlich mit hochsensitiven PCR-Verfahren auch geringe Mengen HBV-DNA im Serum nachgewiesen werden. Unter schwerer Immunsuppression besteht das Risiko einer (ggf. fulminanten) Reaktivierung der HBV-Replikation mit Nachweis von HBs-Ag und HBe-Ag.

Anhand von Sequenzunteschieden im HBV-Genom können aktuell acht unterschiedliche HBV-Ge- notypen und weitere Subtypen unterschieden werden (Genotyp A bis H). Sie zeigen unterschiedliche Therapie-Ansprechraten und auch unterschiedliche Spontanverläufe werden vermutet. Dennoch gehört die Genotypisierung bisher (außerhalb von Studien) nicht zu den Routineverfahren. Der Leberzellschaden wird weitestgehend durch die Lyse der infizierten Hepatozyten durch das Immunsystem verursacht. Eine Chronifizierung der Erkrankung scheint daher Ergebnis einer inadäquat verminderten primären Immunantwort zu sein, fulminante Verläufe spiegeln eine verstärkte Immunantwort wider.

Die Inkubationszeit beträgt 30-180 Tage. Der symptomatische Verlauf entspricht grundsätzlich dem der anderen Virushepatitiden (› Kap. 11.2.1). Er ist tendenziell schwerer als bei der Hepatitis A oder C. Rückfälle sind ungewöhnlich.

Laborchemisch findet sich bei der akuten Hepatitis B eine Erhöhung der Transaminasen auf Werte meist über 500 U/l, wobei die GPT (ALT) meist größer ist als die GOT (AST; de-Ritis-Quotient GOT/ GPT < 1). Das Gesamt-Bilirubin ist in der Regel nicht über 10 mg/dl erhöht (bei ikterischen Verläufen ist das Bilirubin meist über 10!). Etwa ein Drittel der akuten Infektionen verlaufen asymptomatisch, ein weiteres Drittel ikterisch und ein Drittel anikterisch. Anikterische/asymptomatische Fälle haben ein erhöhtes Risiko, eine chronische Hepatitis zu entwickeln (vgl. Prognose).

Die Hepatitis B kann mit extrahepatischen Symptomen bzw. Syndromen einhergehen , die häufig an das Auftreten von zirkulierenden Immunkomplexen, die HBs-Ag enthalten, gebunden sind.

Tab. 11-5 Marker des Hepatitis-B-Virusinfekts.

• HBV-DNA Hepatitis-B-Virus-DNA Antigene

HBs-Ag Surface-Antigen

HBc-Ag Core-Antigen (nur in Leberzellkernen nachweisbar)

HBe-Ag "Envelope" Antigen (Nebenprodukt der HBc-Antigen-Synthese)

Anti-HBs Antikörper gegen Surface-Antigen

Antikörper vom Typ IgM gegen das Core-Antigen

Antikörper vom Typ IgG gegen das Core-Antigen

Anti-HBe Antikörper gegen das "Envelope"-Antigen 

In bis zu 1% der Fälle kommt es zu fulminanten Verläufen mit Leberversagen. Bie schwerer akuter Hepatitis B kann es frühzeitig zum Verlust von HBs-Ag kommen, sodass die Diagnose der HBV-Infektion nur durch die Bestimmung von anti-HBc-IgM (und evtl. HBV-DNA) gestellt werden kann.

5% (1-12%) der infizierten Erwachsenen (bei infizierten Neugeborenen ca. 90%!) entwickeln eine chronische Infektion. Risikogruppen für einen chronischen Verlauf sind Neugeborene, HIV-Infizierte und Patientien mit supprimiertem Immunsystem (Leukämie oder andere Krebserkrankungen, chronisch Niereninsuffiziente, Patienten mit Hämodialyse, Patienten unter Immunsuppressivatherapie). Etwas 50% der chronisch HBV-Infizierten sind inaktive chronische HBs-Ag-Träger, charakterisiert durch einen HBe-Ag-negativen, anti-HBe-positiven Status und eine geringe HBV-DNA (< 2000 IU/ml). Die Transaminasen sind im Normalbereich. Histologisch lässt sich keine signifikante Entzündungsaktivität nachweisen (sog. Minimal-Hepatitis). Die Prognose ist meist gut, Kontrollen sind aber notwendig, da sich chronische HBe-Ag-negative Hepatitiden entwicklen können und auch das Risiko für die Entwicklung eines HCC erhöht ist. Differenzialdiagnostisch ist eine HBe-Ag-negative chronische Hepatitis B mit Replikation von einer HBV-Prä-core-/core-Promotor-Variante abzugrenzen (s. u.). 50% der chronisch HBV-Infizierten zeigt Zeichen einer mehr oder weniger ausgeprägten Virusreplikation (HBe-Ag-positiv oder -negativ) mit dem damit verbundenen Risiko einer Zirrhoseentwicklung mit ihren Folgeschäden. Bei HBe-Ag-positiver chronischer Hepatitis B beträgt die spontane Konversionsrate von HBe-Ag-positiv in HBe-Ag-negativ mit Nachweis von Anti-HBe 7-20% pro Jahr.

Verlaufsformen einer Hepatitis-B-Virusinfektion sind in Abbildung 11-2 dargestellt.

Die Therapie der akuten HBV-Infektion orientiert sich an den in Kapitel 11.2.1 genannten allgemeinen Therapierichtlinien. Eine spezifische antivirale Therapie ist aufgrund der relativ guten Ausheilungsrate nicht regelhaft indiziert. Bei Einschränkung der Lebersynthese (Abfall der TPZ) ist jedoch eine Therapie mit Nukleosid-und/oder Nukleotidanaloga indiziert (› Kap. 11.4.2), da dadurch ein drohendes fulminates Leberversagen meist verhindert werden kann.

Zur Prävention der akuten Hepatitis B ist sowohl eine aktive als auch eine passive, postexpositionelle Impfung möglich (› Tab. 11-7). Die Überprüfung des Anti-HBs-und Anti-HBc-Status vor aktiver Impfung ist nicht obligat.

Die Impfung erfolgt in der Regel mit 10-20 μg eines rekombinanten Vakzins (z. B. HBVAX ® ) i.m. und wird nach ein und sechs Monaten wiederholt. Der Impferfolg (> 95%) sollte bei Erwachsenennach ein bis drei Monaten anhand des Anti-HBs-Titers beurteilt werden. Eine Auffrischimpfung ist alle zehn Jahre, bei Anti-HBs < 10 IU/l früher indiziert. Eine unzureichende Antikörperbildung kommt vor allem bei älteren Personen und immunkompromittierten Patienten vor (u. a. Dialysepatienten). Eine Impfung mit z. T. deutlich höheren Impfdosen ist dann meist sinnvoll.

Durch die Persistenz der ccc-DNA kann eine Reaktivierung der HBV unter Immunsuppression bei inaktiven HBs-Ag Trägern (15-50% unter Chemothera- pie) und selten auch bei Patienten mit klinisch ausgeheilter HBV (Anti-HBc-/Anti-HBs-positiv 14-20% unter Chemotherapie) auftreten. Das Risiko ist besonders bei Patienten mit Non-Hodgekin-Lymphom und beim Einsatz von Hochdosis-Steroiden, Anthrazyklinen, monoklonalen Antikörpern und Biologicals (insbes. Rituximab) hoch. Fulminante Verläufe mit akutem Leberversagen können ausgelöst werden. Eine Prophylaxe mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga sollte bei HBs-Ag-Trägern erfolgen. Bei Z. n. HBV-Infektion (anti HBc-/anti HBs-positiv) sollte insbesondere unter dem Einsatz von Rituximab einen prophylaktische Therapie erfolgen, alternativ erfolgt einen sehr engmachige Konrolle der HBV-DNA. Die Prophylaxe erfolgt in der Regel mit Lamivudin p. o. 100 mg/d) und sollte für mindestes sechs bis zwölf Monate über die Chemotherapie hinaus fortgeführt werden.

Vor jeder Chemotherapie/Immunsuppression HBV-Serologie bestimmen.

Das Delta-Virus, der Erreger der Hepatitis D, ist weltweit verbreitet (ca. 10-15 Mio. Infizierte). Eine Infektion ist nur in Anwesenheit des Hepatitis-B-Virus (HBV) möglich. Infektionen finden sich gehäuft in den Mittelmeerländern (vor allem Italien), Osteuropa, einigen Teilen Südamerikas und den Pazifischen Inseln. In den Mittelmeerländern waren in den 1980er-Jahren ca. 8-20(-30)% der HBs-Ag-Träger HDV-positiv, in den letzten Jahren hat die Infektionshäufigkeit jedoch deutlich abgenommen.

Risikogruppen für eine HDV-Infektion entsprechen weitestgehend denen der HBV-Infektion (› Tab. 11-4). Eine Häufung findet sich insbeson- dere bei intravenösem Drogenabusus (20-53%) und Hämophilie-Patienten (48-80%). Eine sexuelle Übertragung ist möglich, aber weniger häufig als bei HBV, perinatale Übertragungen sind extrem selten.

Bei dem Hepatitis-D-Virus (HDV; Delta-Virus) handelt es sich um ein kleines (36 nm) Virusoid, das RNA und das HDV-Ag enthält. Für die HDV-Replikation benötigt das inkomplette Virus das Hüllantigen (HBs-Ag) des HBV. Die Interaktionen beider Viren beeinflusst auch das Ausmaß der Virusreplikation. Meist wird die HBV-Replikation durch die HDV-Replikation unterdrückt.

Die Infektion mit dem HDV kann gleichzeitig mit der HBV-Infektion (Koinfektion) oder bei chronischen HBs-Ag-Carriern (Superinfektion) erfolgen.

Eine Koinfektion verläuft meist wie eine akute Hepatitis B (bei gleicher Chronifizierungsrate), mit typischerweise biphasischem Transaminasenanstieg. Das Risiko eines fulminanten Verlaufs ist erhöht, bei etwa einem Drittel aller fulminanten Hepatitis-B-Infektionen findet sich eine gleichzeitige Delta-Infektion.

Die HDV-Superinfektion sollte bei jedem ausgeprägten Transaminasenanstieg bei vorbestehender, chronischer Hepatitis B ausgeschlossen werden.

Fulminante Verläufe sowie chronisch-progrediente Verläufe mit akzelerierter Entwicklung zur Zirrhose sind häufig. Bei einer Superinfektion findet man Anti-HDV-IgM ohne Nachweis von Anti-HBc-IgM (bzw. nur niedrige anti-HBc-IgM-Titer). Eine Bestimmung der HDV-RNA zu Nachweis der HDV-Replikation ist notwendig.

Bei chronischem Verlauf sind gleichzeitig Anti-HDV-IgM und -IgG nachweisbar; dauerhaft hohe Anti-HDV-IgG Titer (> 1 : 1000) korrelieren mit fortgesetzter Virusreplikation. HDV-Ag ist oft nur kurzfristig während der Inkubationszeit im Serum nachweisbar.

HDV-RNA lässt sich bei Anti-HDV-IgM-positiven Patienten mit akutem oder chronischem Infekt in Serum und Lebergewebe nachweisen.

Bei allen Patienten mit chronischer HBV Infektion sollte mindesten einmal zu Beginn eine HDV-Diagnostik erfolgen.

Die Therapie bei akuter HDV-Infektion orientiert sich an den in › Kapitel 11.2.1 benannten allgemeinen Therapierichtlinien. Die Überwachung der Transaminasen und der Lebersyntheseleistung ist aufgrund des Risikos eines fulminanten Verlaufs von besonderer Bedeutung.

Die Impfung gegen Hepatitis B schützt auch vor einer Delta-Infektion. Eine Immunisierung von HBs-Carriern gegen eine HDV-Infektion ist bislang nicht möglich.

Ca. 20% aller akuten Hepatitiden werden durch das Hepatitis-C-Virus, ein RNA-Flavivirus, ausgelöst (HCV). Ca. 3% der Weltbevölkerung sind mit HCV infiziert. In den westlichen Industrieländern gehört die HCV zu den Hauptursachen einer chronischen Hepatitis, einer Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms und stellt die Hauptindikation für eine Lebertransplantation dar.

Bislang wurden mindestens sechs Genotypen und 50 Subtypen identifiziert, die regional unterschiedlich verteilt sind (Genotyp 1 vorwiegend in Europa, USA, Australien, Genotyp 4 in (Nord)Afrika, Genotyp 6 in Vietnam und Thailand). Sie zeigen zum Teil unterschiedliche Krankheitsverläufe und Therapieansprechen. Die Mehrzahl der früher als Non-A-Non-B-Hepatitis klassifizierten Hepatitiden sind dem HCV zuzuordnen.

Der Übertragungsmodus und die Risikogruppen entsprechen grundsätzlich denen der Hepatitis B (› Tab. 11-4). Die Übertragung erfolgt ähnlich der HBV-Infektion parenteral. Hauptrisikofaktoren sind der (IV) Drogenabusus, unhygienische medzinische Prozeduren (v. a. in den Entwicklungsländern, aber auch Piercing, Tatoos). Der sexuelle Transmissionsweg spielt im Vergleich zur HBV-Infektion eher eine untergeornete Rolle, sodass das Sexualverhalten in stabilen Partnerschaften nicht zwangsläufig geändert werden muss (über das Restrisiko muss allerdings aufgeklärt werden). Allerdings lässt sich bei ca. 10-50% der Erkrankungen keiner der typischen Übertragungswege eruieren. Die perinatale Übertragung ist gering (0-10%) und abhängig von der Virämie der Mutter.

Die Inkubationszeit beträgt 14-160 Tage.

Der klinische Verlauf der akuten Hepatitis C gleicht prinzipiell dem einer akuten Hepatitis B. 75% der Erkrankungen verlaufen asymptomatisch; die akute HCV-Infektion wird daher selten diagnostiziert. In 25% kommt es zu einer meist milden Hepatitis, in 20-25% mit Ikterus (Gesamt-Bilirubin meist < 12 mg/dl). Typisch sind nur moderat (bis zu 15-fach) erhöhte Transaminasen, häufig mit einem fluktuierenden Verlauf. 10-20% leiden unter unspezifischen Symptomen (vgl. › Kap. 11.2.1). Zeichen einer Serumkrankheit, Knochenmarkaplasien und andere extrahepatischen Manifestationen kommen vor (vgl. › Kap. 11.4.4).

Die Mehrzahl aller Patienten entwickelt eine chronische Hepatitis C. Die Rate der selbstlimitierenden Erkrankungen mit Ausheilung liegt in Abhängigkeit von bestimmten Faktoren bei 10-40%. Bei ikterischer Hepatitis ist die Chance auf eine Spotanremission höher als bei asymptomatischem Verlauf. Wirtsfaktoren, wie Varianten im IL28B-Gen, sind ebenfalls von signifikanter prognostischer Bedeutung für die spontane Eliminationsrate und können im Einzelfall zur Prognoseabschätzung und auch Therapieentscheidung herangezogen werden. (vgl. › Kap. 11.4.4) . Fulminante Verläufe sind sehr selten.

Die akute Hepatitis C wird bei typischer Klinik durch Nachweis der HCV-RNA im Serum diagnostiziert. Die HCV-RNA kann bereits innerhalb von zwei Wochen nach Infektion bei > 90% aller Patienten nachgewiesen werden. HCV-Antikörper können zum Zeitpunkt der akuten Hepatitis noch fehlen und entwicklen sich etwa eine bis 18 Wochen nach Erkrankungsbeginn. Spezifische anti-HCV-IgM-Antikörper-Tests für den Nachweis der frischen Infektion sind nicht verfügbar. Der Nachweis einer Serokonversion von anti-HCV-negativ zu anti-HCV-positiv im Verlauf der Erkrankung ist jedoch beweisend für die Diagnose der akuten Hepatitis C.

Die Indikation zur Therapie einer akuten Hepatitis C mit dem Ziel, den chronischen Verlauf zu verhindern, wird heutzutage eher großzügig gestellt. Da sich die Behandlung einer akuten Infektion (Interferon-α-bzw. PEG-Interferon-Monotherapie) von der einer chronischen Hepatitis C (Kombinationstherapie › Kap. 11.4.4) unterscheidet, muss die Diagnose der akuten Hepatitis C gesichert sein (typische Klinik, Expositionsrisiko in der Anamnese, evtl. Anti-HCV-Serokonversion s. vorheriger Abschnitt).

Patienten mit akuter Hepatitis C, die zwei bis drei Monate nach Symptombeginn noch HCV-RNA-positiv sind, haben ein > 90%iges Risiko für die Ent-wicklung einer chronischen Hepatitis C und sollten daher spätestens zu diesem Zeitpunkt antiviral behandelt werden. Die Therapie sollte über 24 Wochen mit einem pegylierten Interferon durchgeführt werden (1,5 μg/kg KG pegyliertes Interferon-α-2b oder 180 μg PegInterferon-α-2a jeweils s. c. einmal pro Woche). Der Stellenwert von Ribavirin bei der Therapie der aktuen Hepatitis C ist noch unklar. Offenbar scheinen aber Patienten mit HIV-Konifektion von der Kombinatiostherapie auch in der akuten Phase zu profitieren.

Durch die frühzeitige antivirale Therapie kann eine chronische HCV-Infektion in 80-90% verhindert werden.

Bislang ist keine Impfung möglich.

Die Hepatitis-E-Virus-(HEV-)Infektion ist in Asien, Afrika, Zentralamerika und im Mittleren Osten endemisch. Der Hauptübertragungsweg ist wie bei der Hepatitis A die fäkal-orale Übertragung durch kontaminiertes Wasser. Aber auch die parenterale Übertragung in der Schwangerschaft sowie durch Bluttransfusion wurde beschrieben. In den westlichen Industrieländern hat die Anzahl der Meldungen der Hepatitis E in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen, was fast ausschließlich durch einen Anstieg der Inzidenz bei Patienten ohne Reiseanamnese, sogenannte "autochthone" Infektionen bedingt war.

Hepatitis-E-Viren umfassen vier Genotypen, die Unterschiede im klinischen Verlauf und der Epidemiologie aufweisen. Die Genotypen 1 und 2 wurden vornehmlich in subtropischen Ländern und bei fäkal-oraler Übertragung festgestellt. Die Infektion zeigt oft schwerere Verläufe als die Infektionen mit Genotyp 3 und 4, die oft subklinisch bleiben. Insbesondere Genotyp 3 scheint für die Mehrzahl der autochthonen Infektionen in Europa verantwortlich zu sein. In Industrieländern scheinen (Wild)Tiere (Wildschwein, Hirsch, u. a.) ein wesentliches Reservoir und auch eine direkte Infektionsquelle zu sein. Es existieren somit inzwischen klare Belege dafür, dass die Hepatitis-E-Genotyp-3-(und 4-)Infektion als eine Zoonose angesehen werden muss. Der Verzehr von nicht ausreichend gegarten Innereien oder Fleisch infizierter Tiere ist wahrscheinlich für einen erheblichen Teil der autochthonen Erkrankungsfälle verantwortlich.

Die Inkubationszeit beträgt 15-60 Tage.

Der Verlauf ist ähnlich wie bei der Hepatitis A mit prodromaler und ikterischer Phase. Die Symptome gehen in der Regel innerhalb von sechs Wochen zurück, mit Beginn der ikterischen Phase kommt es zum Transaminasenanstieg. Fulminante Verläufe treten jedoch häufiger und insbesondere bei Schwangeren auf (v. a. bei HEV-Genotyp-1-Infektion), mit hoher Mortalität vor allem im letzten Trimenon der Schwangerschaft (21%). Chronische Verläufe sind bei immunsupprimierten Patienten beschrieben.

Die Diagnose der akuten HEV-Infektion wird durch Nachweis spezifischer IgM-und IgG-Antikörpern sowie dem Nachweis der HEV-RNA im Serum gestellt. Mit Beginn der ikterischen Phase ist HEV-RNA im Stuhl bis etwa zehn Tage nach dem Abklingen des Ikterus nachweisbar. Die Hepatitis-E-Virämie kann zum Zeitpunkt der ikterischen Phase schon nicht mehr nachweisbar sein.

Die Therapie orientiert sich an den in › Kapitel 11.2.1 genannten allgemeinen Therapierichtlinien. Eine Stuhlisolierung und Händedesinfektion ist sinnvoll, allerdings beträgt die Übertragungsrate bei häuslichem Kontakt mit HEV-Infizierten nur 0,7-2,2%.

Ein wirksamer Impfstoff wurde bereits in Phase-II-Studien evaluiert, steht aber für den Routineeinsatz nicht zur Verfügung.

Das GBV-C-Virus wird parenteral (z. B. Transfusionen, sexuell) übertragen und wurde initial im Zusammenhang mit Non-A-bis Non-E-Hepatitiden beschrieben. Inzwischen hat sich gezeigt, dass GBV-C nicht mit der Entwicklung von akuten oder chronischen Lebererkrakungen assoziiert ist. 

Die Diagnose erfolgt durch Tierversuch, durch Virusnachweis (Tag 5-7) oder durch Nachweis von spezifischen Antikörpern (ab Tag 8-10) im Serum sowie von viralem Antigen in Serum oder Leberbiopsat.

Es gibt keine spezifische Therapie. Die Mortalität der akuten Erkrankung beträgt 10-50%, insbesondere in der Altersgruppe zwischen 20 und 30 Jahren. Wird die Erkrankung überlebt, klingt sie ohne Residualschäden ab. Es folgt eine lebenslange Immunität.

Eine Prävention kann durch aktive Impfung (mindestens zehn Tage vor Reise in ein Endemiegebiet) und durch Eliminierung der übertragenden Moskitospezies erfolgen.

Die infektiöse Mononukleose (Pfeiffer'sches Drüsenfieber) wird durch das Epstein-Barr-Virus (EBV), einem humanen Herpesvirus (Typ IV), verursacht. Hauptrisikogruppen sind Kinder und junge Erwachsene.

Neben der klassischen Trias (fieberhafte Angina tonsillaris/Pharyngitis, Lymphknotenschwellung, typisches Blutbild mit Virozyten) findet sich auch häufig eine Hepatosplenomegalie. Ca. 80% der Patienten weisen Transaminasenerhöhungen (GOT, GPT) meist < als bis zum 10-fachen des oberen Normwerts auf. Bei ca. einem Drittel der Patienten ist die alkalische Phosphatase erhöht. In ca. 5% kommt es zu einem Ikterus (gute Prognose). Gelegentlich finden sich deutlich vergrößerte Lymphknoten im Leberhilus. Sehr selten wurden persistierende Hepatitiden und fulminante Verläufe bei Immunsuppression beschrieben.

Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis von IgMund IgG-Antikörpern gegen EBV-capsid-Antigen, Antikörper gegen das early antigen sowie mittels EBV-DNA-Nachweis mittels PCR.

Es gibt keine spezifische Therapie.

Eine Impfung ist bislang nicht möglich.

Der Erreger ist ein in der neueren Literatur auch als humanes Herpesvirus Typ 5 bezeichnetes DNA-Virus. Es findet sich eine hohe Durchseuchung (in Europa ca. 50%). Die Inkubationszeit beträgt vier bis sechs Wochen. Die Übertragung erfolgt durch Schleimhautkontakt (Speichel, sexuell, peri-, postnatal), parenteral und kongenital.

Beim Immunkompetenten verläuft die Erkrankung meist asymptomatisch oder klinisch wie eine infektiöse Mononukleose oder eine Virushepatitis. Schwere Verläufe sind meist assoziiert mit einer gestörten zellulären Immunität, z. B. bei HIV-Infektion oder nach Organtransplantation. Insbesondere nach Lebertransplantationen kann es zu schweren Hepatitiden mit fulminantem Leberversagen kommen.

Nachweis von CMV-Antikörpern, pp65-Antigen und CMV-DNA. Eine akute progrediente Verschlechterung chonischer Lebererkrankungen wird als "akut auf chronisch" bezeichnet, sie stellt kein akutes Leberversagen im eigentlichen Sinn dar.

Virushepatitiden, medikamenteninduzierte Leberschäden (toxisch bzw. Idiosynkrasie; › Tab. 11-8, › Kap. 11.9) und autoimmune Hepatitiden stellen mit über 70% die weitaus häufigste Ursache eines ALV dar. Bei einer signifikanten Anzahl der Patienten mit ALV bleibt die Ätiologie unklar. Bei dieser Konstellation sollte an atypische autoimmune Hepatitiden gedacht werden. Ein probatorischer Einsatz von Steroiden ist zu empfehlen. Eine schwerwiegende Störung der Immunabwehr begünstigt das Auftreten schwerer Infektionen. In 80% zeigen sich pathologische mikrobiologiche Befunde, insbesondere mit Staphylokokken, Streptokokken und koliformen Keimen, sowie in 32% Pilzinfektionen, vor allem mit Candida. Ca. 50% der Patienten entwickeln eine Pneumonie.

Es kommt obligat zu einer schweren globalen Gerinnungsstörung mit Hämorrhagieneigung. Die Prothrombinzeit ist ein prognostischer Marker für die Schwere des ALV. Allerdings haben bis zu 30% aller Patienten mit einem akutem Leberversagen einen manifesten oder subklinischen Vitamin-K-Mangel, der durch die Gabe von Vitamin K (10 mg) intravenös ausgeglichen werden muss, bevor die Prothrombinzeit als prognostischer Marker herangezogen wird.

Tab. 11-9 Stadien der hepatischen Enzephalopathie. 

Ätiologisch können virale, autoimmune, metabolische und medikamenteninduzierte chronische Hepatitiden differenziert werden . In einigen Fällen bleibt die Genese einer chronischen Hepatitis unklar.

Häufigste Symptome sind körperliche Abgeschlagenheit und unspezifisches Druckgefühl im rechten Oberbauch. Die Patienten können jedoch auch völlig beschwerdefrei sein. Bei der körperlichen Untersuchung ist auf Ikterus, vergrößerte oder verkleinerte Leber, Splenomegalie, Spider-Naevi oder andere Leberhautzeichen und insbesondere auf Hinweise auf eine Autoimmun erkrankung, eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, neurologische Störungen, Kayser-Fleischer-Ring, Pigmentstörungen und Gelenkaffektionen zu achten.

Bei jedem Patienten werden Serumbilirubin, Transaminasen, alkalische Phosphatase, Cholinesterase, Gesamteiweiß, Eiweißelektrophorese, Immunglobuline quantitativ (IgG, A und M) TPZ/INR und PTT bestimmt. In den meisten Fällen sind GOT und GPT maximal bis zum Zehnfachen der oberen Norm erhöht. Höhere Transaminasen kommen bei akuten Schüben einer viralen oder autoimmunen Hepatitis oder bei einer Superinfektion eines HBs-Antigenträgers durch das Delta-Virus vor.

Mit zunehmendem zirrhotischen Umbau können die Transaminasen wieder im Normalbereich liegen und Hypalbuminämie, Erniedrigung der Cholinesterase oder Gerinnungsstörung Hinweise auf die Erkrankung mit ggf. eingeschränkter Lebersyntheseleistung sein.

Differenzialdiagnostisch ist für die Erfassung einer medikamenteninduzierten chronischen Hepatitis eine genaue Anamneseerhebung wesentlich (› Kap. 11.9); in unklaren Fällen kann der Nachweis einer Sensibilisierung durch Lymphozytentransformationstest hilfreich sein.

Liegt keine virale Hepatitis vor, versucht man durch weitere klinisch-chemische Bestimmungen zwischen einer chronischen autoimmunen Hepatitis, einem M. Wilson und einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zu differenzieren . Von der chronischen Hepatitis abzugrenzen ist die primär biliäre Zirrhose (AMA, Anti-M2), die primär sklerosierende Cholangitis (MRCP/ERCP), die Hämochromatose (Serumeisen, Ferritin, Transferrinsättigung), die alkoholische Lebererkrankung (Anamnese, Auslassversuch) und die nicht-alkoholische Steatohepatitis (› Abb. 11-3a und › Abb. 11-3b).

Die Leberbiopsie hat einen wichtigen Stellenwert in der Sicherung der Diagnose und Ätiologie, zur Prognosebeurteilung sowie zur Festlegung von Therapieindikation und -verlaufskontrolle (vgl. nachfolgende Kapitel). Der Fibrosegrad lässt sich insbesondere bei chronischen Virushepatitiden und auch bei Nicht-Alkoholischer-Steatohepatitis durch das nicht-invasive Verfahren der sonographischen Elastographie (FibroScan ® /ARFI ® ) insbesondere in der Verlaufsbeurteilung valide bestimmen (vgl. › Kap. 2.3.1).

In der Verlaufsbeurteilung einer chronischen Hepatitis sollte zweimal jährlich das AFP als Marker des hepatozellulären Karzinoms bestimmt werden, ebenso sollte mindestens einmal jährlich (besser alle sechs Monate) eine Bildgebung z. B. mittels Abdomensonographie zur Erfassung morphologischer Veränderungen und zum Ausschluss intrahepatischer Raumforderungen erfolgen. ›Abb.

Abb. 11-3a Ätiologische Differenzierung der chronischen Hepatitis (führende Transaminasenerhöhung).

Die Transaminasen sind bis zum Zehnfachen, die Gammaglobuline (vor allem IgG) bis zum Doppelten der oberen Norm erhöht (mit Anstieg des Gesamteiweißes); alle Parameter sind unter Therapie rückläufig. Im akuten Schub können die Transaminasen um mehr als das Zehnfache der oberen Norm erhöht sein, das Bilirubin liegt dann meist zwischen 2 und 10 mg/dl. Remissionen mit spontan abklingendem Ikterus kommen vor.

Die autoimmune chronische Hepatitis ist assoziiert mit einer Reihe anderer klinischer Phänomene (› Tab. 11-18).

Eine chronische Hepatitis unklarer Genese ist immer verdächtig auf das Vorliegen einer Autoimmunhepatitis. Meist finden sich typische Autoantikörper und erhöhte IgG-Spiegel. Das Fehlen von Autoantikörpern und/oder einer IgG-Erhöhung schließt die Diagnose AIH jedoch nicht aus. Die chronisch autoimmune Hepatitis wird anhand von Autoantikörpern in einen Typ 1 (klassische, lupoide Form), einen Typ 2 (Anti-Liver-Kidney-Microsom-Typ-1-[LKM1-]assoziierte Form) und in einen Typ 3 (Anti-Soluble-Liver-Antigen [SLA]-assoziierte Form) differenziert .

Bei der AIH Typ 1 finden sich neben ANA und SMA auch in ca. 90% pANCA. Für die AIH Typ 2 ist der Nachweis von LKM-Typ-1-Antikörpern typisch, ANA und SMA fehlen meist. In neueren Einteilungen wird diskutiert, inwieweit die AIH Typ 3, die vor allem bei jungen Frauen vorkommt, eine eigene Unterform darstellt, da die Antikörper gegen SLA nur in 10-20% isoliert vorkommen und 12-50% der Patienten mit AIH Typ 1 ebenfalls SLA-positiv sind.

Antimitochondriale Antikörper sind typisch für die primär biliäre Zirrhose, können jedoch gelegentlich auch bei chronischer autoimmuner Hepatitis Typ 1 in niedrigen Titerstufen nachgewiesen werden (Anti-M2-negativ!). Ein Overlap-Phänomen muss ausgeschlossen werden.

Autoantikörper können -in geringen Titerstufen -auch bei einer chronischen Hepatitis B oder C nachweisbar sein! Differenzialdiagnostisch relevant ist die IgG4-assoziierte Hepatitis/Cholangitis (› Kap. 13.4).

Einige Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion sind gleichzeitig Anti-LKM-1-positiv (keine Immunsuppression! Interferontherapie nur unter engmaschiger Kontrolle in erfahrenen Zentren). Die Höhe der Autoantikörper korreliert nicht mit der Entzündungsaktivität.

Für die Diagnose der AIH hat die International Autoimmune Hepatitis Groupe (IAIHG) ein Scoring-System entwickelt, das verschiedene Parameter wie Trans aminasenerhöhung, Auto-Antikörper-Konstellation, Leberhistologie und andere berücksichtigt (eher in Studien als für den klinischen Alltag verwendet).

Eine Leberbiopsie sollte nicht nur in serologisch unklaren Fällen zur Sicherung der Diagnose angestrebt werden, sondern dient auch dem Grading/ Staging der Erkrankung, da die Leberwerterhöhung nicht immer sicher mit dem Ausmaß der histologischen Schädigung korreliert.

Die AIH verläuft in aller Regel chronisch. Vor Einführung der immunsuppressiven Therapie betrug im Spontanverlauf die Drei-Jahres-Mortalität 50% bei hoher Entzündungsaktivität. Unter Therapie liegt die Zehn-Jahres-Überlebensrate bei 90%. Spontanremissionen können vorkommen -eine lebenslange Überwachung mit Kontrolle der Trans-Tab. 11-19 Serumautoantikörper bei chronischer autoimmuner Hepatitis. 

Mit Diagnosestellung einer AIH erfolgt der Beginn einer immunsuppressiven Therapie Die Therapie erfolgt in zwei Stufen:

Ziel der Therapie ist eine komplette Normalisierung der Transaminasen sowie initial erhöhter IgG-Konzentrationen.

Für die Remissionsinduktion werden Steroide und bei weniger schwerer entzündlicher Aktivität auch alternativ Budesonid (3 × 3 mg/d) eingesetzt. Die Prednisolontherapie erfolgt initial in einer Dosierung von mindestens 1 mg/kg (bei schwerer entzündlicher Aktivität auch höher dosiert, z. B. 100 mg Prednisolon pro Tag). In Abhängigkeit des Transaminasenverlaufs kann diese Dosis des Prednisolons dann innerhalb von zwei Woche halbiert und dann langsam um 10-mg-Schritte weiter reduziert werden bis auf 20 mg/d. Anschließend erfolgt eine Reduktion in 2,5-mg-Schritten auf 5-10 mg/d. Zur Remissionserhaltung sollte nach Abklingen des Ikterus (sofern initial vorhanden und keine dekomp. Zirrhose vorliegt) frühzeitig eine Therpaie mit Azathioprin (ca. 1 bis maximal 2 mg/kg) begonnen werden. Vor Beginn der Azathioprintherapie kann eine Bestimmung der TPMT-Aktivität erwogen werden. Kommt es unter dieser Therapie zu einer Normalisierung der Transaminasen und der IgG-Konzentrationen, so kann nach ca. sechs bis zwölf Monaten versucht werden, die Steroide auszuschleichen und die Remissionserhaltung mit einer Azathioprin-Monotherapie durchzuführen. Im Langzeitverlauf kann bei normalen Transaminasen (und IgG!) auch die Azathioprindosis unter engmaschiger Kontrolle der Transaminasen langsam reduziert werden. Bei cholestatischem Verlauf empfiehlt sich zusätzlich die Gabe von Ursodesoxycholsäure. Bei Steroidunverträglichkeit stellt Budesonid eine gute Alternative dar. Bei Azathioprinunverträglichkeit kann eine Umstellung auf Mycophenolat-Mofetil versucht werden.

Eine Remission (Symptomfreiheit, Abfall der Trans aminasen in den [unteren] Normbereich, Normalisierung von Bilirubin und IgG und Verbesserung der Leberhistologie) wird in der Mehrzahl aller Patienten erreicht. Auch Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose sprechen meist noch sehr gut auf die genannte Therapie an, eine Lebertransplantation kann ggf. vermieden oder hinausgezögert werden.

Bei fehlender Response auf die immunsuppressive Therapie sollte immer auch die Diagnose AIH angezweifelt werden. Alternativ kommen Therapieversuche mit Cyclosporin A, Tacrolimus, MTx oder Cyclophosphamid in Betracht.

Die Therapie (Remissionserhaltung) erfolgt meist lebenslang, da nach Absetzen der Therapie innerhalb von drei Jahren nach Therapieende bis zu 87% der Patienten ein Relapse erleiden, der eine Re-Therapie erfordert. Es besteht auch das Risiko, dass es im Rahmen des AIH-Schubes zu einem fulminanten Leberversagen kommt.

Ein Ausschleichen der Remissionserhaltung ist daher frühestens nach drei bis fünf Jahren stabiler Remission zu erwägen und bei Patienten, die zu engmaschigen Verlaufskontrollen bereit sind. Meist steigen die Transaminasen bereits unter der ausschleichenden Azathioprindosis wieder an -ein Befund, der für einen Fortführung der Remissionstherapie spricht. Der Nachweis von Interface-Hepatitis in einer Verlaufs-Leberbiopsie ist mit einem erhöhten Relapse-Risiko assoziiert.

Die Indikation zur Lebertransplantation ist bei fehlendem Therapieansprechen und progredienter Erkrankung, insbesondere bei Zeichen der Dekompensation zu prüfen. Erkrankungsrezidive im Transplantat kommen in 24-42% vor. Autoantikörper sind häufig auch nach der Transplantation nachweisbar und korrelieren nicht mit einem Rezidiv.

Bei etwa 5% der Erwachsenen, die eine akute Hepatitis B durchmachen, kommt es nicht zur Elimination des HBs-Antigens innerhalb von sechs Wochen.

Werden Neugeborene infiziert, ist in 90% mit einem chronischen Trägerstatus zu rechnen.

Bis zu 50% der Patienten mit Viruspersistenz haben eine chronische Hepatitis. Störungen des Immunsystems begünstigen die Entwicklung einer chronischen Hepatitis (vgl. › Kap. 11.2.3).

Patienten mit einer chronischen Hepatitis B berichten zum Teil über unspezifische Symptome wie allgemeine Abgeschlagenheit und Müdigkeit sowie ein dumpfes Druckgefühl im rechten Oberbauch.

Oft verläuft die Erkrankung lange Zeit asymptomatisch. Daher werden bis zu 50% der Patienten erstmalig mit den Zeichen einer fortgeschrittenen Zirrhose auffällig (vgl. › Kap. 11.5).

Die Transaminasen sind oft nur mäßig erhöht, histologisch zeigt sich eine unterschiedlich ausgeprägte Entzündungsaktivität und Fibrosierung.

Die Erkrankung kann in Schüben verlaufen. Jede Verschlechterung klinischer und biochemischer Parameter sollte auch an ein mögliches hepatozelluläres Karzinom oder eine Infektion mit Hepatitis D oder andere Virushepatitiden denken lassen.

Hohe Transaminasenaktivität und gleichzeitiger Nachweis von HBe-Antigen und/oder HBV-DNA korrelieren mit dem histologischen Bild höhergradiger entzündlicher Aktivität und daraus resultierend höhergradiger Fibrose. 15-20% dieser Patienten entwickeln innerhalb von fünf Jahren eine Leberzirrhose (vgl. › Kap. 11.2.3).

Pro Jahr konvertieren ca. 7-20% der chronisch Infizierten von einer replikativen in eine nicht-replikative Phase (inaktive chronische HBs-Antigenträger). Sie zeigen meist nur eine minimale Entzündungsaktivität ohne wesentliche Progredienz. Kontrollen sind aber notwendig, da sich chronische HBe-Ag-negative Hepatitiden entwicklen können und auch das Risiko für die Entwicklung eines HCC erhöht ist. Bei ca. 1-2% jährlich kommt es zu einer Elimination von HBs-Antigen. Nach akuten Schüben findet sich gehäuft eine Konversion in eine nicht-replikative Phase.

Unter Chemotherapie, insbesondere einer kombinierten Behandlung mit Antikörpern wie Retuximab, kann es zu einer Reaktivierung der Virusreplikation mit akuter "Denovo"-Hepatitis kommen (› Kap. 11.2.3)! Die chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion ist ein wesentlicher Risikofaktor für die Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (Screening: Lebersonographie und Bestimmung des AFP zweimal pro Jahr). Schon eine Virämie ab 10 000 Kopien/ml (ca. 2000 IU/ml) erhöht das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) deutlich.

Insbesondere bei Patienten nach vertikaler (perinataler) Infektion mit HBV kann es zu einer Immuntoleranz kommen, die Transaminasen sind normwertig trotz hoher Virusreplikation. Diese Form kann in eine hochreplikative Hepatitis mit nekrotisierender Entzündung übergehen, das HCC-Risiko ist deutlich erhöht. Eine spontane Reaktivierung nach Serokonversion mit Vorliegen von Anti-HBc und ggf. Anti-HBs ist selten möglich und wird besonders bei immunsupprimierten Patienten beobachtet ("okkulte" Hepatitis).

Eine chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion ist als Persistenz von HBs-Ag über mehr als sechs Monate definiert. Für die Diagnose einer HBV-Infektion ist als Suchtest zunächst nur die Bestimmung von HBs-Ag erforderlich (ggf. in Kombination mit anti-HBc, um falsch-positive HBs-Ag-Tests zu erkennen). Wenn HBs-Ag positiv ist, erfolgt zur weiteren Differenzierung der Erkrankungsaktivität eine Bestimmung der HBV-DNA und von HBe-Ag und anti-HBe.

Mit dem Nachweis von HBs-Ag ist eine HBV-Persistenz gesichert. Eine chronische HBV-Infektion liegt definitionsgemäß vor wenn ein Patient länger als sechs Monate HBs-Ag-positiv ist. Bei chronischer HBV-Infektion muss zwischen Patienten mit chronischer, aktiver Hepatitis B und inaktiven HBs-Ag-Trägern unterschieden werden. Diese Differenzierung wird neben der Höhe der Transaminasen vor allem anhand der Höhe der HBV-DNA im Serum getroffen, die in internationalen Einheiten oder in Kopien pro Milliliter gemessen wird. Die Einheit "International Standardized Unit (IU/mL)" wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vor kurzem für die Standardisierung der HBV-DNA-Konzentrationsbestimmungen eingeführt. Eine IU/ml HBV-DNA entspricht je nach angewandtem Test ca. 5,2-5,8 Kopien/ml. Zusätzlich wird durch die Bestimmung des HBe-Ag-Status eine Differenzierung zwischen HBe-Ag-positiver (Wildtyp), HBe-Ag-negativer und anti-HBe-positiver chronischer Hepatitis B (sog. Prä-Core-Mutanten-Infektion) getroffen. Die Leberpunktion mit Bestimmung des Entzündungsgrades ("Grading") und des Fibrosestadiums ("Staging") in der Biopsie kann in unklaren Situationen für die Diagnosestellung sehr hilfreich sein.

Die serologischen Marker sind in › Tabelle 11-20 aufgeführt Histologisch imponieren HBs-Antigen-haltige Leberzellen als so genannte Milchglashepatozyten, in denen immunhistochemisch HBs-Antigen und HBc-Antigen markiert werden können. Im Übrigen gleichen die histologischen Veränderungen einer chronischen Hepatitis B denen anderer chronischer Hepatitisformen (› Tab. 11-15).

Bei allen Patienten mit HBV-Infektion sollte initial eine Bestimmung auf HDV erfolgen, bei jedem Transaminasenanstieg eines HBs-Antigenträgers muss eine Superinfektion mit dem Delta-Virus, aber auch eine Hepatitis A oder C ausgeschlossen werden.

Ziel der Behandlung ist die Vermeidung von Komplikationen und Spätfolgen wie Leberzirrhose und HCC und ein Überführen einer hoch-replikativen Hepatitis B in eine niedrig-replikative Form. Dabei ist der ideale Therapieendpunkt die HBs-Ag-Clearence (klinische Ausheilung < 5% der Fälle) und auf dem Weg dorthin die HBe-Serokonversion bzw. die nachhaltige HBV-DNA-Suppression unter 10 3 Kopien/ml (10 2 IU/ml).

• Grundsätzlich sollte die Behandlung der HBV-Infektion gemäß den Leitlinien der Fachgesellschaften erfolgen. Hiernach kommen Patienten mit chronischer Hepatitis B und quantitativ nachweisbarer Viruslast von > 10 000 Kopien/ml (entsprechend ca. 2000 IU/ml) prinzipiell für eine antivirale Therapie in Betracht.

• Eine sichere Indikation zur antiviralen Behandlung besteht bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, HBe-Ag-positiv oder HBe-Ag-negativ, die -eine Virusreplikation von ≥ 2000 IU/ml zeigen, -eine entzündliche Aktivität mit erhöhter Transaminasen-Aktivität im Serum aufweisen und -unter Berücksichtigung von Lebensalter und Begleiterkrankungen ein Risiko besitzen, eine Leberzirrhose und damit verbundene Komplikationen, wie insbesondere ein HCC, zu entwickeln. Die Höhe der Transaminasen ist kein zuverlässiger Parameter für die Abschätzung der Krankheitsaktivität, insbesondere bei HBe-Ag-negativen Patienten (IIb), und daher für die Indikation zur Therapie nur eingeschränkt verwertbar. Bei zunächst nicht eindeutiger Indikation sollten Viruslast und Transaminasen wiederholt in dreimonatigen Abständen kontrolliert werden. In unklaren Situationen, z. B. Virämie > 2000 IU/ml und normalen oder nur minimal erhöhten Transaminasen, sollte die histologische Beurteilung des Lebergewebes durch Gewinnung einer Leberbiopsie für die Indikationsstellung mit einbezogen werden, insbesondere bei Patienten jenseits des 30. Lebensjahres. Auch bei normalen oder nur minimal erhöhten Transaminasen im Serum können eine Entzündung und/oder eine signifikante Fibrose (> minimale Fibrose) in der Leber vorliegen, die dann eine Therapieindikation begründen können.

Tab. 11-20 Serologische und laborchemische Marker der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion.

HBs-Ag-positiv, HBe-Ag-positiv, HBV-DNA-positiv (> 105 Kopien/ml), jetzt nur noch IU/ml > 2000 IU/ml Transaminasen erhöht (normal bei Immuntoleranz)

niedrig-replikative Phase

HBs-Ag-positiv, Anti-HBe-positiv, HBV-DNA-positiv (< 105 Kopien/ml) < 2000 IU/ml Transaminasen normal oder gering erhöht inaktiver chronischer HBs-Antigenträger

HBs-Ag-positiv, Anti-HBe-positiv, HBV-DNA-negativ bzw. < 2000 IU/ml Transaminasen normal

Prä-core-Mutante

HBs-Ag-positiv, HBe-Ag-negativ (Anti-HBe-positiv), HBV-DNA-positiv Transaminasen erhöht

Zugelassene Medikamente zur Behandlung der chronischen Hepatitis B sind derzeit α-Interferon • Koinfektion mit HCV/HDV/HIV, • Immunsuppression.

Wenn positive Prädiktoren für eine Interferontherapie vorliegen, kann eine Behandlung mit wöchentlich 180 μg PEG-Interferon über 48 Wochen erfolgen. Ein Überführen der HBV in die niedrigreplikative, immunkontrollierte Phase kann in 30-35% der HBe-Agpositiven und 20-25% der HBe-Ag-negativen Patien-ten erreicht werden. Nach Therapieende steigt die HBs-Ag-Clearence-Rate in beiden Patientengruppen weiter auf 11-12% nach vier bis fünf Jahren an. Eine Kontrolle der HBV-DNA (und in Zukunft warscheinlich auch der quantitativen Bestimmung von HBs-Ag) sollte zu Woche 12 und 24 erfolgen, bei fehlendem Abfall der HBV-DNA (HBs-Ag) sollte eine Umstellung auf Nukleos(t)idanalogon erfolgen.

Insgesamt ist die Interferontherapie nebenwirkungsreich. Mögliche Nebenwirkungen sind in › Tabelle 11-21 aufgezeigt. Kontraindikationen zur Interferonbehandlung sind eine fortgeschrittene Leberzirrhose (cave: Dekompensation), fortgeschrittene HIV-Infektion, ausgeprägte Blutbildveränderungen, Autoimmunerkrankungen und bedingt schwerere psychiatrische Erkrankungen.

Sofern keine positive Prädiktoren für eine Interferontherapie vorliegen, sollte mit einem Nukleos(t) idanalogon (NUC) (Dosierung: › Tab. 11-22) therapiert werden. Es handelt sich um eine Langzeittherapie. Ein Auslassversuch ist 48 Wochen nach HBe-Serokonversion (ca. 20% der Behandelten) bei HBe-Ag-positiver Hepatitis B gerechtfertigt. Bei HBe-Agnegativer Hepatitis B ist die Dauer der Behandlung bisher nicht definiert. Sichere Kritereinen für ein Absetzen der Therapie stellt nur die HBs-Ag-Verlust/-Serokonversion dar. Bei Patienten mit Zirrhose sollte die Therapie nur nach HBs-Ag-Verlust beendet werden.

Problematisch unter Therapie mit den NVC Lamivudine und Adefovir ist die hohe Rate an Resistenzentwicklungen (nach 5 Jahren Therapie: Lamivudin 70%, Adefovir 29%).

Durch die Einführung der neueren und im Vergleich zu Adefovir und Lamivudin stärker antiviral wirksamen Inhibitoren der HBV-Polymerase (Entecavir, Tenofovir und Telbivudin) konnte das Problem der Resistenzentwicklung bei unvorbehandelten Patienten deutlich reduziert werden. Resistenzentwicklungen gegenüber Entecavir wurden im Langzeitverlauf über sechs Jahre bei nur 1,2% gefunden. Für Teno fovir sind bisher keine Resistenzentwicklungen beschrieben worden. Unter einer Telbivudin-Therapie liegen die Resistenzraten bei < 5% im Langzeitverlauf, wenn eine komplette virologische Response zur Therapiewoche 24 erreicht worden ist. Im Gegensatz dazu liegt die Entecavir-Resistenzrate bei Lamivudin-vorbehandelten Patienten bei ca. 57% nach sechs Jahren. Um eine Resistenzbildung gegenüber Nukleos(t)idanaloga zu vermeiden, ist eine Suppression der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze innerhalb von sechs bis 18 Monaten (in Abhängigkeit der verwendeten Substanz) zu erreichen, andernfalls sollte die Therapie umgestellt werden. Kommt es unter der Behandlung zu einem bestätigten Anstieg der HBV-DNA, der höher als eine logarithmische Stufe ist, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Resistenz vor und die Therapieform muss angepasst werden, ggf. sollte eine Kombinationstherapie mit einem Nukleosid-und einem Nukleotidanalogon begonnen werden. Die Kombination von nicht-kreuzresistenten Nukleos(t)idanaloga führt jedoch nicht zu einer Steigerung der antiviralen Effektivität. Neuere Studien belegen, dass auch in der Resistenzsituation eine Monotherapie mit Nukleos(t)idanaloga ebenso effektiv durchgeführt werden kann, wie bei bisher unvorbehandelten Patienten, wenn die verwendete Substanz eine volle Suszeptibilität gegenüber der resistenten HBV-Variante besitzt (Beispiel Tenofovir bei Lamivudinresistenz). Die Notwendigkeit einer Kombinationstherapie mit Nukleos(t)idanaloga bei Patienten mit Resistenzentwicklung oder inkompletter Response wird daher zunehmend kritisch gesehen. Auch die Sicherheit der langfristigen Kombinationstherapie ist wenig untersucht.

Die Kombination aus PEG-IFNα plus Nukleos(t)idanalogon stellt einen interessanten Ansatz dar, der in zukünftigen Studien weiter evaluiert werden sollte, da diese Kombination gegenüber der jeweiligen Monotherapie eine erhöhte antivirale Effizienz besitzt. Es wird zu prüfen sein, ob auch andere Endpunkte, wie der HBs-Ag-Verlust langfristig dadurch günstig beeinflusst werden können.

Die orale Erstlininientherapie sollte als Monotherapie mit Entecavirn oder Tenofovir erfolgen, da beide über eine hohe antivirale Wirksamkeit und hohe Resistenzbarriere verfügen. Telbivudin stellt ebenfalls eine wirksame Alternative dar für Patienten mit einer Virämie < 10 9 Kopien/ml, bei denen innerhab von 24 Wochen eine komplette virologische Response induziert werden kann. Lamivudin sollte heutzutage aufgrund der hohen Resistenzraten nur noch bei geringer Viruslast (< 20 000 IU/ml) eingesetzt werden. Adefovir ist inzwischen weitgehend durch Tenofovir abgelöst worden.

Bei bereits manifester Leberzirrhose besteht bei jeder messbaren Virämie die Indikation zur Therapie. Beim Child-Pugh-Stadium A kann eine PEG-Interferontherapie oder Nukleos(t)idanaloga-Therapie unter engmaschiger Kontrolle durchgeführt werden. Bei höhergradiger Leberzirrhose profitieren die Patienten von einer Therapie mit NUC mit hoher Resistenzbarriere (Entecavir/Tenofovir). Unter Entecavir sind bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (MELD > 20) Laktatazidosen beschrieben worden (Kontrollen erforderlich). Durch die NUC-Therapie kann eine Verbesserung des Child-Pugh-Status sowie eine Senkung der HBV-assoziierten Mortalität erreicht werden. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose sollte die Indikation zur Lebertransplantation überprüft werden.

Die Infektion mit dem Delta-Virus ist an die Anwesenheit des Hepatitis-B-Virus gebunden (vgl. › Kap. 11.2.4).

Befunde und klinischer Verlauf der chronischen Hepatitis D gleichen weitgehend dem der chronischen Hepatitis B. Eine spontane Viruselimination ist jedoch selten. Insbesondere nach Superinfektion mit hoher Chronifizierungstendenz zeigen 15% einen rasch progredienten Krankheitsverlauf mit Zirrhoseentwicklung innerhalb eines Jahres. Es besteht eine Korrelation zur Virusreplikationsrate, erhöhtes Risiko für aggressive Verläufe findet sich bei Übertragung der Erkrankung durch i. v. Drogenkonsum. Weitere 15% zeigen einen benignen Verlauf mit spontaner Remission, 70% zeigen einen langsamen Tab. 11-22 Nukleos(t)idanaloga zur Behandlung der chronischen Hepatitis B. 

Die chronische Hepatitis-C-Virus-Infektion definiert sich durch den Nachweis von HCV-RNA im Serum länger als sechs Monate. 60-85% der akuten Hepatitis-C-Virus-Infektionen verlaufen chronisch. In Deutschland leben ca. 600 000-800 000 chronisch HCV-Infizierte. Bei ca.10-50% der Erkrankungen ist keiner der typischen Übertragungswege (vgl. › Kap. 11.2.5) eruierbar, bei meist asymptomatischem Verlauf der akuten Infektion (75%) ist auch der Zeitpunkt der Infektion häufig nicht feststellbar.

Viele Patienten sind über lange Jahre beschwerdefrei. Als häufigstes Symptom wird über eine Leistungsminderung bzw. körperliche Abgeschlagenheit berichtet.

Klinische Zeichen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung sind aufgrund des eher langsamen Verlaufs seltener anzutreffen als bei einer autoimmunen Hepatitis oder chronischen Hepatitis B.

Die Transaminasenaktivitäten zeigen meist eine deutliche Fluktuation. Sie sind in der Regel bis zum Dreifachen der oberen Norm erhöht, Werte über dem Sechsfachen der oberen Norm sind selten. Etwa ein Drittel der Patienten weist normale Transaminasen auf, trotzdem kann es zu einer Progression der Erkrankung kommen. Störungen der Lebersyntheseleistung treten häufig erst nach langjährigem Verlauf auf. Bei einigen Patienten sind Autoantikörper, allerdings typischerweise in niedrigen Titerstufen, nachweisbar (u. a. ANA in 21%, Anti-LKM in 5% und SMA in 21%).

Extrahepatische Manifestationen: Eine Assoziation (teilweise Immunkomplex-vermittelt) von chronischer Hepatitis C mit vaskulitischer Purpura, gemischter Kryoglobulin-ämie (bei etwa einem Drittel der HCV-Positiven), membranoproliferativer Glomerulonephritis, Gelenkbeschwerden, Lichen planus, aber auch mit Porphyria cutanea tarda ist beschrieben. Eine direkte Beteiligung des ZNS im Sinne einer HCV-Enzephalitis als mögliche Ursache z. B. von Fatigue wird diskutiert. Die chronische HCV-Infektion ist signifikant mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus assoziiert.

Ca. 2-35% der Patienten mit chronischer Hepatitis C entwickeln innerhalb von zehn bis 25 Jahren eine Leberzirrhose (› Abb. 11-4). Grundsätzlich scheint es drei Verlaufsformen der chronischen Hepatitis zu geben, ca. ein Drittel verläuft sehr mild (asymptomatische "carrier") ohne histologische Leberveränderungen (Kontrollbiopsie nach drei bis vier Jahren!). Ein weiteres Drittel zeigt einen langsam progredienten Verlauf, eine Zirrhose entwickelt sich nach ca. 30 Jahren. Das letzte Drittel zeigt einen rasch progredienten Verlauf mit Zirrhoseentwicklung innerhalb von zehn Jahren.

Die Zirrhoseentwicklung wird durch weitere hepatotoxische Noxen (Alkohol > 50 g/d) oder eine HBV-Koinfektion beschleunigt. Weitere Risikofaktoren für einen progredienten Verlauf sind Alter bei Infektion über 40 Jahre, männliches Geschlecht, Im-munsuppression (HIV, Medikamente), Adipositas und Insulinresistenz, lange Laufzeit der Erkrankung sowie Infektionen durch Blutprodukte.

Das Risiko einer Dekompensation der Leberzirrhose beträgt 5% pro Jahr, nach zehn Jahren 30%. Das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln, ist insbesondere bei HCV-bedingter Leberzirrhose deutlich erhöht (1-5%/Jahr).

Nachweis von Antikörpern (Anti-HCV mittels ELI-SA) und HCV-RNA (PCR). Bei Therapieindikation sollten zusätzlich eine HCV-RNA-Quantifizierung und eine Genotypisierung (schlechteres Ansprechen und längere Therapie bei Genotyp 1) erfolgen. Hilfreich zur Beurteilung einer Therapieindikation kann eine Leberbiopsie sein, insbesondere, da die histologische Entzündungsaktivität und das Ausmaß der Fibrose nicht gut mit klinisch-chemischen Befunden korreliert. Histologisch findet man neben den allge-meinen Veränderungen einer chronischen Hepatitis portal angeordnete Lymphfollikel, Gallengangsläsionen und unter Umständen eine Leberverfettung.

Weltweit haben mehrere Arbeitsgruppen praktisch zeitgleich und doch unabhängig voneinander mittels "Genome wide association studies" (GWAS) erstmalig wirtsspezifische SNPs in der Region um das Interleukin-28B-(IL28B-)Gen identifizieren können, die eine äußerst robuste Assoziation sowohl mit dem spontanen Verlauf (selbstlimitierend oder chronisch) als auch mit den Erfolgsaussichten einer IFN-α-basierten Kombinationstherapie (dauerhafte Viruselimination oder Non-Response bzw. Relapse) bei der HCV-Infektion aufweisen.

HCV-Genotyp-1 infizierte Patienten mit einem IL28B rs12979860 C-Allel oder einem IL28B rs8099917 T-Allel zeigen ein hochsignifikant besseres Ansprechen auf eine PEG-IFN-α-basierte Kombinationstherapie. Eine Bestimmung des IL28B-Genotyps kann daher vor Therapiebeginn zur Therapieplanung und Individualisierung hilfreich sein. Die Standarddosierung bei Genotyp 1 beträgt 1,5 μg/kg KG PEG-Interferon-α-2b (PEG-Intron ® ), einmal pro Woche s. c. plus 800-1200 mg/d (gewichtsadaptiert) Ribavirin (Rebetol ® ) bzw. 180 μg PEG-Interferon-α-2a (gewichtsunabhängig) einmal pro Woche s. c. plus 1000-1200 mg/d (gewichtsadaptiert) Ribavirin (Copegus ® ).

Die Therapiedauer wurde individualisiert und richtet sich nach Genotyp, initialer Viruslast und Viruskinetik unter Therapie. Es sollte nach 4/12/24 Wochen Therapie die Viruslast kontrolliert werden; sie hat einen hohen prädiktiven Wert für das dauerhafte virologische Ansprechen. Ist die HCV-RNA zu Woche 4 negativ, spricht man von rapid virological response (RVR), ist sie zu Woche 12 negativ von early virological response (EVR) ist sie zu Woche 12 um mindestens 2-log-Stufen abgefallen und zur Woche 24 negativ von slow virological response. Therapiedauer für Genotyp 1 hängt von der Ausgangsviruslast und der Geschwindigkeit der virologischen Response ab und beträgt zwischen 24 und 72 Wochen. Ein anhaltendes Therapieansprechen (sustained virus response [SVR], definiert als HCV-PCR negativ auch sechs Monate nach Therapieende) wird insgesamt bei 42-52% bei Genotyp 1 erreicht. Bei Patienten mit RVR und initial niedriger Ausgangs-HCV-RNA (< 600 000 IU/ml, keine Zirrhose) kann die Therapie auf 24 Wochen ohne Steigerung der Relapseraten verkürzt werden. Die SVR-Raten liegen dann bei ca. 90%. Bei Patienten mit EVR kann nach 48 Wochen Therapie eine SVR von 70% erreicht werden. Patienten mit slow virological response profitieren von einer Therapieverlängerung auf 72 Wochen bezüglich höherer SVR-Raten (29%) und niedrigerer Relapse-Raten (32%). Sollte zu Woche 12 die Viruslast < als 2-log-Stufen abgefallen sein, sollte ein Therapieabbruch erfolgen. Bei Genotyp 2/3 kann mit einer Therapiedauer von 24 Wochen eine SVR von 76-84% erreicht werden. Auch bei HCV-Genotyp-2 und -3 wird die Therapiedauer heute individuell festgelegt. Bei RVR und initial niedriger Ausgangs-HCV-RNA (< 600 000 IU/ml) können SVR von 87-95% (Genotyp 2) bzw. 70-89% (Genotyp 3) nach 12-16 Wochen Therapie erreicht werden. Genotyp-3-Patienten mit initial hoher Viruslast sollten nicht therapieverkürzt werden. Wenn keine RVR induziert werden kann, wird heute eine Therapieverlängerung auf 48 Wochen empfohlen. Patienten mit initialer Non-response/Relapse nach Vortherapie profitieren von einer optimierten Re-Therapie (Nebenwirkungsmanagement) und verlängerter Thera pie dauer (72 Wochen).

Bei asymptomatischen Relapse-Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und geringer Krankheitsaktivität ist zunächst auch ein abwartendes Verhalten im Hinblick auf zukünftige gute Therapieoptionen mit Proteaseinhibitoren (s.u.) gerechtfertigt (Heilungschancen zwischen 60-90%). Limitierender Faktor der PEG-Interferon/Ribavirin-Therapie sind oft Blutbildveränderungen (Anämie/Leukopenie/Thrombopenie), welche zur Dosisreduktion führen, was wiederum mit schlechterem Therapieansprechen assoziiert ist. Die Gabe von Erythropoetin und G-CSF (Neupogen ® ) ist in den Leitlinien dann zu erwägen (cave: Off-label-use bei HVC). Thrombopoetin-Rezeptoragonisten (Eltrombopag und Romiplostin) sind für die Behandlung der Therapie-refraktären ITP zugelassen (Off-label-use bei HCV).

Die Zulassung der Proteinaseinhibitoren Telaprevir und Boceprivir werden für Anfang 2012 in Deutschland erwartet. Telaprevir wird für 12 Wochen als Trippletherapie mit PEG-Interferon/Ribavirin, gefolgt von 12-36 Wochen Erhaltungstherapie mit PEG-Interferon/Ribavirin gegeben und zeigt SVR-Raten von ca. 75%. Boceprivir wird für 24-48 Wochen bei Genotyp 1 mit PEG-Interferon/ Ribavirin und zeigt SVR-Raten von ca. 65%. Telaprevir und Boceproevir wirken nicht bei Genotyp 3 und 4. Zahlreiche weitere direkt antivirale Substanzen werden in aktuell in Phase-II-und -III-Studien untersucht (Protease-Inhibitoren der 2. Generation, Polymerase-Inhibitoren, Cyclophillin-Inhibitoren u. a.).

Wenige Daten gibt es bisher bezüglich der Genotypen 4, 5 und 6. Insgesamt scheint eine Thera piedauer zwischen 36 und 48 Wochen sinnvoll zu sein, allerdings mit besseren SVR als bei Genotyp 1.

Bei Leberzirrhose Child-Pugh-Stadium A besteht gundsätzlich die Indikation zu einer PEG-Interferon-Ribavirin-Kombinationstherapie, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Nur so kann ein Progress der Erkrankung verhindert werden. Bei 50% (Genotyp 1 30%) findet sich eine nachhaltige Viruselimination. Bei fortgeschrittener Zirrhose ist die Indikation streng zu prüfen, da es zu einer Dekompensation der Zirrhose kommen kann. Die Indikation zur Lebertransplantation ist zu prüfen. Regelhaft entwickelt sich eine HCV-Reinfektion im Transplantat. Eine PEG-Interferon-Ribavirin-Kombinationstherapie ist auch nach LTX möglich.

U. Henniges, U. Rosien, J. v. Schönfeld, G. Gröger, T. Berg Die Zirrhose ist eine chronische Erkrankung der gesamten Leber, die morphologisch definiert wird (Nachweis von Nekrosen und nodulären Regeneraten des Parenchyms, Bindegewebsvermehrung, Störungen in der Läppchenarchitektur/-gefäßversorgung).

Eine Zirrhose kann durch verschiedene Noxen verursacht werden oder Folge verschiedener Erkrankungen sein (› Tab. 11-23). Lang dauernder Alkoholmissbrauch und virale Hepatitiden sind in Europa die häufigsten Ursachen einer Zirrhose. In bis zu 30% der Fälle lässt sich trotz umfangreicher Diagnostik keine zugrunde liegende Noxe oder Erkrankung erfassen.

Die Mehrzahl der Patienten klagt über uncharakteristische Beschwerden wie Leistungsminderung, Gewichtsverlust, Gelbsucht und abdominelle Schmerzen (› Tab. 11-24). Symptomatik, körperliche Befunde (› Tab. 11-25) und klinisch-chemische Parameter können in ihrer jeweiligen Ausprägung erheblich variieren.

Die Parameter der Lebersyntheseleistung (u. a. Albumin und plasmatische Gerinnung) sind in Abhängigkeit von der Leberfunktionsstörung erniedrigt.

Ein kleiner Teil der Patienten mit einer Leberzirrhose bleibt beschwerdefrei und zeigt auch bei der klinischen Untersuchung durchgehend normale Befunde.

Die Prognose der Patienten hängt ab von der Genese der Zirrhose (› vgl. jeweilige Kapitel), dem Ausmaß der Leberfunktionseinschränkung, bereits eingetretenen Komplikationen und der Lebensweise des Patienten (insbesondere Alkoholabstinenz). Eine Hilfe bei der Einschätzung der kurzfristigen Prognose gibt der Child-Index (› Tab. 11-26). Weitere Score-Systeme zur Abschätzung der Prognose wurden entwickelt: modifizierter DF-Score, modifizierter MELD-Score, GAHS (Rechner als ausführliche Excel-Datei unter http://egret.psychol.cam.ac.uk/ medicine/index.html.

Neben der Sicherung einer Leberzirrhose sind die wesentlichen Aufgaben der Primärdiagnostik die Klärung der Ätiologie, die Beurteilung der Leberfunktion sowie die Erfassung von Komplikationen, um die Prognose abschätzen und ggf. eine Therapie der Grunderkrankung einleiten zu können.

Obwohl die einzelnen Untersuchungsbefunde nicht spezifisch für eine Zirrhose sind, ist die Diagnose aus der Gesamtschau der erhobenen Befunde meist eindeutig.

Da die Zirrhose morphologisch definiert ist, beinhaltet die Primärdiagnostik in der Regel eine Leberbiopsie, wobei durch perkutane Biopsie gewonnenes Material unter Umständen nicht repräsentativ ist. Eine Laparoskopie mit Biopsieentnahme ist das Verfahren mit der höchsten diagnostischen Sicherheit, wird aber heute meist nur dann durchgeführt, wenn eine eindeutige diagnostische und ätiologische Zuordnung sonst nicht möglich ist.

Die zur Beurteilung der entzündlichen Reaktion und der Leberfunktion relevanten klinisch-chemischen Parameter sind in › Tabelle 11-27 aufgeführt.

Durch Abdomensonographie werden Größe, Oberflächenbeschaffenheit, Rand, Randwinkel und 

Zur Verlaufsbeurteilung der Leberzirrhose werden ebenfalls die in › Tabelle 11-27 genannten klinisch-chemischen Parameter bestimmt.

Im Child-Stadium A sind vierteljährliche Kontrollen indiziert. Die Abdomensonographie wird einbis zweimal pro Jahr wiederholt.

In den Child-Stadien B und C steht die Diagnostik -und Therapie -der Komplikationen der Leberzirrhose im Vordergrund (s. u.). Im Fall der intrahepatischen Widerstandserhöhung wird diese in prä-, sinusoidal und post-sinusoidal unterteilt. In der › Tabelle 11-31 finden sich die häufigsten Ursachen untergliedert in Lokalisation und maximalen Widerstand des portalen Blutstroms.

Auf die Komplikationen der portalen Hypertonie -Aszites, hepatische Enzephalopathie und gastrointestinale Blutungen -wird nachfolgend eingegangen.

Portale Hypertonie, verminderter intravasaler osmotischer Druck (Hypalbuminämie durch insuffiziente Proteinsynthese), mechanische Abflussstörung der Leberlymphe und verminderte renale Kochsalzelimination durch humorale Faktoren (ADH, ANF, Angiotensin u. a.) begünstigen die Entstehung von Aszites. Einzelheiten der Pathogenese sind jedoch noch nicht geklärt.

Vor Einleitung einer Therapie sollte immer eine diagnostische Punktion zum Ausschluss eines malignen Aszites oder einer spontanen bakteriellen Peritonitis erfolgen (› Kap. 1.16). Eine bakteriologische Untersuchung ist zu wiederholen, wenn im Verlauf einer Aszitestherapie Fieber auftritt.

In etwa 90% der Fälle spricht auch ein ausgeprägter Aszites auf eine konsequente diätetische und medikamentöse Therapie gut an. Parameter des Therapieerfolgs sind die tägliche Messung von Bauchumfang und Körpergewicht. Geringe Mengen Aszites werden sonographisch kontrolliert.

Sinnvoll ist die ca. zweimal wöchentliche Bestimmung von Natrium und Kalium im Sammelurin zur Überprüfung der ausgeschiedenen Natriummenge, der Wirkung von Aldosteron-antagonisten und der Patientencompliance in Bezug auf Flüssigkeits-und Kochsalzzufuhr.

Ziel ist eine tägliche Gewichtsreduktion von 300-750 g. Diuretika sind abzusetzen, wenn sie zuvor einen zu raschen Gewichtsverlust und/oder einen Anstieg der Retentionswerte verursacht haben.

Therapierefraktärer Aszites ist ein prognostisch ungünstiges Zeichen (Ein-Jahres-Überlebensrate bei 25%). Daher ist in dieser Situation immer zu prüfen, ob nicht die Indikation/Möglichkeit zur Lebertransplantation gegeben ist. Weitere Therapieoptionen bei refraktärem Aszites sind der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS, s. u.) und peritoneovenöse Shunts (z. B. LeVeen-Shunt). Letzterer wird aufgrund von postoperativen Komplikationen wie Lecks, Peritonitis, Infektionen/Sepsis, Lungenödem, Shuntverschluss und Gerinnungsstörungen (daher Probereinfusion von Aszites vor Shuntanlage!) kaum noch angelegt. Nach Anlage eines TIPS ist der Anteil von Patienten ohne Aszites nach drei Monaten statistisch deutlich höher als nach konventioneller Parazentese. Allerdings muss in bis zu 25% mit einer hepatischen Enzephalopathie (HE) gerechnet werden. HE-Risiko und Mortalität sind insbesondere bei Patienten > 60 Jahren und/ oder Bilirubin > 3 mg/dl deutlich erhöht. Neuere Daten zeigen, dass möglicherweise das HCC-Risiko nach Anlage eines TIPS erhöht ist (35% vs. 25% nach fünf Jahren), sodass regelmäßige AFP-und sonographische Kontrollen erforderlich sind.

Eine seltene Komplikation des Aszites mit hoher Letalität (> 50%) ist die spontane bakterielle Peritonitis ohne erkennbaren Infektionsherd. Neben Fieber und abdominellen Schmerzen sind neutrophile Granulozyten > 250/μl Aszites beweisend (erhöhte Gesamtleukozytenzahl ist weniger spezifisch und z. B auch unter diuretischer Therapie zu beobachten, › Kap. 1-16). Die häufigsten Erreger waren in der Vergangenheit grampositive Kokken. In einer Ära von Intensivmedizin, invasiver Therapie und antibiotischer Prophylaxe mit Chinolonen (Norfloxacin) hat sich das Erregerspektrum in Richtung gramnegativer Anaerobier verschoben. Bei der Therapieeinleitung muss das Problem der Selektion von Chinolon-und Trimethoprim-Sulfamethoxazol-resistenten Keimen bedacht werden. Die Standardtherapie der spontanen bakteriellen Peritonitis ist ein Cephalosporin der zweiten oder dritten Generation (z. B. 4 × 1 g Cefotaxim i. v.), alternativ Amoxicillin/Clavulansäure (zunächst 3 × 1,2 g i. v., dann 2 × 875 mg p. o./d). Zur Therapiekontrolle wird neben klinischen Parametern die Bestimmung der Neutrophilen im Aszitespunktat herangezogen. In aktuellen Untersuchungen senkte die intravenöse Gabe von Albumin die Rate an Nierenfunktionsstörungen (ca. 33%) und die Mortalität bei spontaner bakterieller Peritonitis. Zumindest bei erniedrigtem Serumalbumin sollte daher eine Substitution erfolgen (1,5 g/ kg KG an Tag 1 und 1,0 g/kg KG an Tag 3 nach Diagnosestellung). Eine primäre bzw. sekundäre Antibiotikaprophylaxe (z. B. Norfloxacin, 400 mg/d) ist indiziert nach der ersten spontanen bakteriellen Peritonitis, bei Varizenblutung und bei eiweißarmem Aszites (Gesamteiweiß < 1 g/dl Aszites).

Eine obere gastrointestinale Blutung hat bei Patienten mit Leberzirrhose eine hohe Mortalität. Blutungsquelle sind neben Ösophagus-und Magenfundusvarizen in bis zu 25% eine portale, hypertensive Gastropathie mit Erosionen, Duodenal-oder Magen ulzera oder ein Mallory-Weiss-Syndrom (selten untere gastrointestinale Blutung aus anorektalen Varizen). Es ist daher auch aus diagnostischen Gründen unmittelbar nach Kreislaufstabilisierung (ggf. mit Transfusion von Blut, Thrombozyten und gerinnungsaktivem Frischplasma/Gerinnungsfaktoren) eine Endoskopie durch einen erfahrenen Endo-skopiker anzustreben, um die Blutungsquelle zu sichern und eine endoskopische Blutungsstillung zu erreichen (vgl. › Kap. 2.2).

Eine medikamentöse Senkung des Portalvenendrucks ist Therapie der Wahl bei Blutungen infolge einer portalen, hypertensiven Gastropathie (s. u.), Säuresekretionshemmung und Enzephalopathieprophylaxe (s. u.) sind obligat.

Die Mortalität der akuten Varizenblutung liegt bei 30-40% (Child-Stadium A < 10%, Child-Stadium B ca. 25%, Child-Stadium C ca. 50%). Jeder Patient mit einer akuten Ösophagus-/Fundusvarizenblutung muss intensivmedizinisch überwacht werden. Therapie der Wahl ist bei stabilen oder kurzfristig stabilisierbaren Kreislaufverhältnissen die endoskopische Blutstillung (in über 80% erfolgreich) durch Sklerosierungstherapie mit Injektion von Äthoxysklerol, Suprarenin 1 : 30 000, Fibrin-oder Gewebekleber (Histoacryl), Letztere insbesondere bei Fundusvarizenblutung. Gleiche Überlebensraten finden sich bei der endoskopischen Blutstillung mit Gummibandligaturen. Hier ist allerdings das Gesichtsfeld durch den Plastikzylinder, auf dem die Gummibänder platziert sind, eingeschränkt.

Als einzige kombinierte endoskopische-pharmakologische Therapie zeigt Octreotid (Infusionen über fünf Tage) einen Rückgang der frühen erneuten Blutung; insgesamt zeigte sich kein Benefit bei der Mortalität. Allgemein wird die Auffassung vertreten, dass alle Patienten mit Leberzirrhose und gastrointestinaler Blutung eine Antibiotikaprophylaxe (drei bis fünf Tage Chinolone) erhalten sollten, um das Risiko assoziierter Infektionen zu minimieren.

Ist eine Endoskopie aufgrund instabiler Kreislaufverhältnisse nicht primär möglich, wird eine Sengstaken-Blakemore-oder -bei Fundusvarizeneine Linton-Nachlas-Sonde gelegt. Ammoniak hat in der Pathognese der hepatischen Enzephalopathie sowie der Entwicklung eines Hirnödems eine zentrale Bedeutung. Ammoniak verursacht Veränderungen der Neurotransmittersynthese und -freisetzung, neuronalen oxidativen Stress, Störungen der mitochondrialen Funktion sowie osmotische Störungen durch den Metabolismus von Ammoniak zu Glutamin in den Astozyten. Die gemeinsame Endstrecke dieser Veränderungen ist die Astrozytenschwellung und eine signifikante Alteration der zerbralen Funktion.

Die wesentlichen auslösenden Mechanismen einer Enzephalopathie sind übermäßiger Flüssigkeitsverlust (u. a. Diuretika, Diarrhö, Erbrechen), Überforderung der bei Zirrhose eingeschränkten Entgiftungsfunktion der Leber (u. a. gastrointestinale Blutung, Obstipation, überhöhte Proteinzufuhr) bzw. Bypass von Substanzen (u. a. Ammoniak) aus dem Gastrointestinaltrakt über portosystemische Shunts, die die ZNS-Funktion beeinträchtigen (› Tab. 11-32).

Als erster Schritt der Behandlung einer HE sind potenzielle Auslöser -wenn möglich -auszuschalten. Eine Hypokaliämie (wg. Ammonium-Synthese in der Niere), Hypovolämie und Hypoxämie sind auszugleichen. Zur Verminderung der ammoniakbildenden Darmflora wird Laktulose als Einlauf (20-prozentiger hoher Einlauf) bzw. oral (3-mal 30-40 ml/d) appliziert. Ergänzend können Antibiotika gegeben werden, z. B. Paromomycin (1-2 (3) g p. o. verteilt auf 4 Dosen für 2-6 Tage, CAVE Nierenfunktion) oder Rifaximin (bis 800 mg/d p. o., gut verträglich aber derzeit noch Off-label-use). L-Ornitin-Aspartat in einer Dosierung von 25 g/d i. v. (Perfusor; maximale Dosis 5 g/Stunde) stellt eine effektive und zugelassene Therapie der schweren aktuen hepatischen Enzephalopathie dar (und wird von Patienten besser toleriert als Laktuloseeinläufe). Insbesondere nach gastrointestinalen Blutungen sind abführende Maßnahmen notwendig (salinische Abführmittel, z. B. Magnesiumsulfat 10-20 g; Einläufe mit Laktulose). Waren Benzodiazepine an der Entwicklung der HE beteiligt, kann Flumazenil versucht werden.

Die Eiweißzufuhr wird vorübergehend auf 20-30 g/d reduziert. Um einem Eiweißkatabolismus entgegenzuwirken, sollten täglich mindestens 2000 kcal, davon 80% als Kohlenhydrate, zugeführt werden. Verzweigtkettige Aminosäuren haben eine positive Wirkung auf die HE und sind insbesondere bei einer Eiweißzufuhr unter 50 g/d sinnvoll (z. B. Falkamin ® , 1,5 g/kg KG).

Nach Besserung der neurologischen Symptomatik wird, abhängig von der klinischen Entwicklung, alle zwei Tage die Proteinzufuhr um 20 g/d gesteigert.

Anzustreben ist eine Proteinzufuhr von mindestens 1 g/kg KG (vorzugsweise in Form von pflanzlichem Eiweiß; Diätberatung!). Ist dies nicht möglich, werden zusätzlich verzweigtkettige Aminosäuren gegeben (s. o.).

Bei therapierefraktärer Enzephalopathie ist die Indikation zur Lebertransplantation zu prüfen. Außerdem sollte bei therapierefraktärer oder chronisch-rezidivierender HE nach großen portosystemischen Shunts gesucht werden. Eine Reduktion dieser Shunts kann im Einzelfall sinnvoll sein.

Das hepatorenale Syndrom (HRS) ist ein funktionelles, oligurisches Nierenversagen, das überwiegend bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung auftritt. Es wird unterschieden zwischen einem hepatorenalem Syndrom Typ 1, bei dem es innerhalb weniger Tage zu einer progredienten Nierenfunktionsverschlechterung mit Halbierung der initialen Kreatinin-Clearance in zwei Wochen kommt (Letalität: 80%), und einem hepatorenalem Syndrom Typ 2, bei dem die Nierenfunktion auf einem stabilen Niveau eingeschränkt ist und der therapierefraktäre Aszites im Vordergrund steht.

Bei der Erkrankung findet sich in der Niere eine ausgeprägte Vasokonstriktion mit reduzierter glomerulärer Filtrationsrate (GFR), während in der extrarenalen Zirkulation eine arterielle Vasodilatation besteht. Durch verschiedene Mechanismen (ADH, aktiviertes Renin-Angiotensin-System, erhöhter Plasmareninspiegel bei vermindertem Abbau in der Leber, erhöhte Produktion an Stickoxiden [NO], Endothelinen, Endotoxinen etc.) kommt es zum Absinken des arteriellen peripheren Widerstands, zur Vasodilatation im Splanchnikusgebiet und als Folge zu einer Abnahme des Herz-Zeit-Volumens mit erhöhter Natrium-und Wasserretention, Verminderung des renalen Plasmaflusses mit Abfall der GFR, Anstieg der harnpflichtigen Substanzen im Serum, Hyponatriämie und letztendlich Oligurie. Die Patienten leiden an Übelkeit, Erbrechen und Durst.

Die Hauptkriterien für das hepatorenalen Syndroms sind 

Bei 70% der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) findet sich eine Leberzirrhose, wobei weltweit die chronischen Virushepatitiden die häufigste Ursache der HCC-assoziierten Zirrhose sind (› Kap. 11.16.1).

Nicht-alkoholische Fettleberkrankheit (NAFLD) und nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (NASH) D. Frederking, P. Layer, U. Rosien, T. Berg

Eine Fettleber liegt bei diffuser Verfettung von über 50% der Hepatozyten bzw. einem Fettanteil von über 5% des Lebergewichts vor. Geringergradigere Fetteinlagerungen werden als Leberverfettung bezeichnet. Wenn Alkohol als Ursache ausscheidet (täglicher Alkoholkonsum < 30 g/d), spricht man von nicht-alkoholischer Fettleber.

Grundsätzlich muss zwischen einer nicht-alkoholischen Fettleber (NAFD) und einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) unterschieden werden. Bei der NASH findet sich obligat eine histologi-sche Entzündungskomponente ähnlich dem Bild der Alkoholhepatitis.

Die wichtigsten Risikofaktoren und assoziierten Erkrankungen der NASH sind Adipositas (90%), insbesondere Stammfettsucht, Diabetes mellitus Typ 2 (50%), Hypertonie und Hyperlipoproteinämien (40-80%), und damit insgesamt ein metabolisches Syndrom sowie ein schweres Schlafapnoesyndrom (› Tab. 11-33). Das weibliche Geschlecht ist häufiger betroffen. Sonderformen sind Medikamenteninduzierte Formen, das Reye-Syndrom und akute Schwangerschaftsfettleber (s. u., › Kap. 17.9.2).

Bei der NASH handelt es sich am ehesten um ein multikausales Syndrom. Die Pathogenese ist letztlich noch nicht sicher geklärt. Folgende Mechanismen sind nachgewiesen, auch wenn ihre Wertigkeit im Einzelnen noch nicht sicher beurteilt werden kann: Die Akkumulation freier Fettsäuren in der Leber aktiviert die β-Oxidation, dabei entstehen freie Radikale, also oxidativer Stress. Diese wirken einerseits direkt zytotoxisch, andererseits führen sie zur Lipidperoxidation von Phospholipidmembranen. Dabei entstehen Degenerationsprodukte (z. B. 4-Hydroxynoneal, Malondialdehyd), die in Bindung mit Zellproteinen als Neoautoantigene exprimiert werden und zu einer autoimmunen Entzündungskomponente führen. Des Weiteren werden Zytokine, insbesondere TNF-α exprimiert, die die Apoptose einleiten können. TNF-α konkurriert außerdem am Hepatozyten und der Muskelzelle mit Insulin um den Insulinrezeptor, Folge ist eine Insulinresistenz und Hyperinsulinämie. Dadurch wird der Fettsäurestoffwechsel gestört, freie Fettsäuren akkumulieren und ein Circulus vitiosus beginnt.

Die klinische Symptomatik ist abhängig vom Ausmaß bzw. dem Zeitraum des Entstehens der Leberverfettung. Häufig liegen keinerlei Symptome vor. Selten wird über Schmerzen in der Lebergegend (durch Leberkapseldehnung bei rascher Fetteinlagerung) geklagt. Bei der NASH können Abgeschlagenheit und Leistungsminderung hinzukommen. Bei der körperlichen Untersuchung imponiert eine unter dem rechten Rippenbogen tastbar vergrößerte Leber mit abgerundetem Rand und glatter, weicher Oberfläche. Zwischen Ausmaß der Lebervergrößerung und dem Verfettungsgrad besteht eine Korrelation. Je nach Ausmaß der parenchymalen Schädigung sind bei der NASH Zeichen der portalen Hypertonie (› Kap. 11.6.1) zu finden.

Für ein Vorliegen bzw. das Ausmaß einer Fettleber ergeben Laborparameter keinen sicheren Anhalt. Möglich ist eine Erhöhung der GGT und der Transaminasen auf das 1,5-bis 3-fache der Norm (typischerweise GOT/GPT < 1). Bei der Abdomensonographie findet sich neben der Lebervergrößerung eine diffus vermehrte Echogenität. Histologisch zeigen sich typischerweise in Zone 3 (läppchenzentral) eine vor allem portale und periportale Entzündung, eine lobuläre Ballonierung von Hepatozyten, Nekrosen und eine zentrale Maschendrahtfibrose. Mallory bodies können fehlen, es muss keine Verfettung vorliegen.

Die einfache Fettleber führt zu keiner Beeinträchtigung der Leberfunktion. Auch ausgeprägte Leber-verfettungen sind vollständig rückbildungsfähig. Auch die NASH ist bis ins Stadium der Fibrose rückbildungsfähig. Die Langzeitprognose der NASH ist noch nicht vollständig gesichert, ca. 50% der Patienten bleiben histologisch stabil, bei bis zu 10-67% (je nach Studie) verläuft die Erkrankung progredient. Negative Prädiktoren sind Adipositas bzw. Gewichtzunahme, Diabetes, Fettstoffwechselstörung, Alter und weibliches Geschlecht. Das Zirrhoserisiko soll ca. 15% in fünf Jahren betragen.

Die NASH-Zirrhose hat eine ähnlich schlechte Prognose wie andere, z. B. virusassoziierte Zirrhosen, das HCC-Risiko beträgt ca. 15% in fünf Jahren. Die Mortalität liegt bei 10-25% in zehn Jahren.

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus Anamnese, einschließlich einer quantitativen Alkoholanamnese, klinischen, sonographischen und laborchemischen Befunden.

Für die Diagnose einer NASH und insbesondere zur Abgrenzung gegenüber einer Fettleber ist die Leberbiopsie notwendig. Allerdings ergeben sich bisher aus dem Befund der Biopsie wenig therapeutischen Konsequenzen, sodass man zunächst mit der Indikationsstellung zurüchkhaltend umgehen sollte.

Die Therapie der NASH ist insgesamt schwierig. Bei Adipositas steht eine schonende Gewichtsreduktion mit Normalisierung der Blutfette und des Blutzuckers bei gleichzeitiger Alkoholkarenz an erster Stelle. Schon eine Gewichtsreduktion von ca. 10% normalisiert häufig die Leberwerte und verbessert in bis zu 60% die Histologie. Die Gewichtsreduktion kann medikamentös mit dem Lipidresorptionsinhibitor Orlistat (Xenical ® ) unterstützt werden.

Radikale Fastenkuren können den Entzündungsprozess verstärken und sind kontraindiziert (Todesfälle sind beschrieben!).

Offenbar wichtiger als die Gewichtsreduktion ist die Steigerung der körperlichen Aktivität, einerseits zur Gewichtsreduktion, andererseits wird Tab. 11-33 Ursachen einer nicht-alkoholischen Fettleber/bzw. Fettleberhepatitis. 

Fulminantes Leberversagen im Kindesalter.

Betroffen sind Kinder bis zum 15. Lebensjahr. Die Erkrankung beginnt meist mit unstillbarem Erbrechen wenige Tage nach einer Viruserkrankung (häufig Influenza A oder B, Varizellen). Als weitere auslösende Faktoren werden unter anderem Salicylsäure, Aflatoxine und Insektizide diskutiert; letztendlich ist die Erkrankungsursache unklar.

Im Vollbild der Erkrankung entwickelt sich ein akutes Leberversagen (› Kap. 11.3). Mildere Verläufe sind lediglich durch Erbrechen und Leberfunktionsstörungen gekennzeichnet.

Die Prognose ist mit einer Letalität von bis zu 50% sehr ernst. Als schlechter prognostischer Faktor gelten ein Serum-Ammoniakspiegel von > 100 μg/dl und eine Störung der plasmatischen Gerinnung.

Für die allgemeine Diagnostik vergleiche › Kapitel 11.3. Histologisch zeigt sich eine diffuse, kleintropfi-ge Verfettung der Hepatozyten, der Tubulusepithelien der Nieren und des Myokards.

Es gibt keine spezifische Therapie, meist ist eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Als Ultima Ratio ist eine Lebertransplantation notwendig.

Zu den alkoholischen Lebererkrankungen zählen alkoholische Fettleber, Alkoholhepatitis und alkoholische Leberzirrhose, die fließend ineinander übergehen. In den meisten industrialisierten Ländern ist Alkohol die häufigste Ursache chronischer Lebererkrankungen.

Nach Entzugsmaßnahmen bleiben nur ca. 50% der Alkoholiker abstinent, 25% werden erneut abhängig und 25% bleiben Gelegenheitstrinker.

Bei mehr als 80% der Patienten treten erste Anzeichen einer Leberschädigung erst nach über fünfjährigem Alkoholabusus auf.

Zunächst kommt es, bedingt durch den Alkoholmetabolismus, zur Fetteinlagerung in die Hepatozyten mit konsekutiver Lebervergrößerung. Mallory-Körperchen (alkoholisches Hyalin) sind charakteristisch, aber nicht pathognomonisch. Bei fortgesetzter Schädigung der Leberzellen durch weiteren Alkoholabusus können Leberzellnekrosen und entzündliche Reaktionen auftreten. Vor allem aktivierte Makrophagen führen zu einer Stimulation der Kollagensynthese. Schließlich entwickelt sich eine Fibrose/Zirrhose. Neben Alkoholmenge (deutlich erhöhtes Zirrhoserisiko bei Überschreiten einer täglichen Alkoholmenge von 60 g bei Männern bzw. 20 g bei Frauen), Art des alkoholischen Getränks (geringeres Zirrhoserisiko bei Weinkonsum als bei Bier/Spirituosen) und Dauer des Alkoholkonsums scheinen zusätzliche Faktoren wie HLA-Antigene (B8, B40, B13), verminderte Aktivität der Alkoholdehydrogenase und Mangelernährung die Entstehung einer Leberschädigung zu begünstigen. Auch BMI, Blutzucker und hepatischer Eisenstatus haben Einfluss auf die Fibroseentwicklung.

Des Weiteren weisen Patienten mit chronischem Alkoholkonsum eine erhöhte Darmwandpermeabilität für Makromoleküle auf, sodass Bakterien/-toxine vermehrt im portalen Blut erscheinen und zum Entzündungsprozess bei alkoholischen Lebererkrankungen beitragen können (teilweise fünffach erhöhte Plasmakonzentrationen von Endotoxin nachweisbar).

Das klinische Bild wird neben der alkoholbedingten Leberschädigung durch andere Organmanifestationen geprägt, die auf die alkoholtoxische Wirkung auf Nervensystem, Knochenmark, Gastrointestinaltrakt, Endokrinium und Herz zurückzuführen sind (› Tab. 11-34).

Ca. 90% der Alkoholiker entwickeln eine Fettleber, 10-30% eine Alkoholhepatitis, aber lediglich 10-15% eine Leberzirrhose.

Die alkoholische Fettleber ist die häufigste alkoholtoxische Leberschädigung.

Symptome und Befunde einschließlich der biochemischen Parameter finden sich wie bei Fettleber anderer Genese (› Kap. 11.7).

Die Diagnose ergibt sich in den meisten Fällen aus Anamnese, Laborparametern (u. a. CDT als Marker eines Alkoholabusus: Sensitivität 92%, Spezifität 98% und de-Ritis-Quotient: GOT/GPT > 2 als deutlicher Hinweis auf alkoholische Lebererkrankung) und Sonographiebefund. Eine Abgrenzung gegenüber Alkoholhepatitis und Zirrhose kann allerdings letztlich nur histologisch erfolgen.

Die Therapie besteht in strikter Alkoholkarenz und ggf. Korrektur von Vitaminmangel und Malnutrition, worunter die Leberwerte vollständig reversibel sind.

Bei fortgesetztem Alkoholkonsum besteht die Gefahr eines Übergangs in eine Alkoholhepatitis oder Leberzirrhose.

Sollten sich die Laborparameter unter Alkoholkarenz nicht innerhalb weniger Monate normalisieren, müssen andere Ursachen für eine Fettleber ausgeschlossen werden (› Kap. 11.7 und › Kap. 11.9) bzw. muss eine Biopsie zum Ausschluss einer Alkoholhepatitis erfolgen.

Akute, alkoholinduzierte, entzündlich-nekrotisierende Leberschädigung mit potenziell deletärem Verlauf.

Ca. 20% der Patienten mit Alkoholhepatitis zeigen bereits bei Diagnosestellung Übergänge zur Leberzirrhose. Bei den Laborparametern finden sich eine Erhöhung von AP, GGT, GOT, GPT, GLDH, Bilirubin und γ-Globulinen, Erniedrigung von Quick und Serumalbumin, häufig eine Leukozytose und eine makrozytäre Anämie.

Die Letalität ist mit bis zu 30% hoch. Negative Prognosefaktoren sind Enzephalopathie, Quick < 40%, Serumalbumin < 2 g/dl, Serumbilirubin > 15 mg/dl sowie eine Erhöhung der harnpflichtigen Substanzen. Verschiedene Scores zur Abschätzung der Prognose wurden entwickelt: modifizierter DF-Score, modifizierter MELD-Score, GAHS (Rechner als ausführliche Excel-Datei unter http://egret.psychol. cam.ac.uk/medicine/index.html.

Bei Alkoholabstinenz liegt die Sieben-Jahres-Überlebensrate bei ca. 80%, eine wesentlich schlechtere Prognose ergibt sich bei fortgesetztem Alkoholabusus. Hierbei entwickeln 40% der Patienten eine Leberzirrhose, die übrigen eine persistierende Alkohol hepatitis. Bei Alkoholkarenz kommt es dagegen in 25% der Fälle zu einer Ausheilung, in 55% zu einer persistierenden Hepatitis, teilweise mit Übergang in eine chronisch-aggressive Hepatitis (vermutlich durch immunologische Prozesse aufrechterhalten), und 20% entwickeln trotz Alkoholkarenz eine Leberzirrhose.

Zur Sicherung der Diagnose ist eine Leberbiopsie notwendig und indiziert (ausreichende Gerinnungsfunktion vorausgesetzt, ggf. in Verbindung mit einer Laparoskopie). Laminin und Typ-IV-Kollagen wurden als Surrogatmarker für eine histologisch schwere Alkoholhepatitis (Sensitivität: 90%, Spezifität: 77%) identifiziert.

Neben der Alkoholkarenz sind häufig intensivmedizinische Maßnahmen mit hochkalorischer, ggf. parenteraler Ernährung (ca. 3000 kcal/d; insbesondere bei unterernährten Patienten), Elektrolyt-und Vitaminsubstitution (Folsäure, Vitamin-B-Komplex/ Thiamin) erforderlich. Eine enterale Ernährungstherapie erscheint gleichwertig.

Steroide können bei schwerer Alkoholhepatitis, insbesondere bei Enzephalopathie, hohem Bilirubin und Gerinnungsstörung, versucht werden (40 mg Prednison über vier Wochen, 20 mg über eine Woche, 10 mg über eine Woche). Eine Hilfe bei der Indikationsstellung kann der modifizierte DF-Score sein (bei Werten > 32). Es sollte keine Blutung und keine -unbehandelte -Infektion vorliegen. Nur ein Teil der Patienten spricht auf Prednison an: ist das Serumbilirubin nach einer Woche nicht abgefallen, sollte die Steroidtherapie beendet werden (Infektionsrisiko!). Ein hepatorenales Syndrom wird offensichtlich nicht beeinflusst. Hier kann Pentoxifyllin (3 × 400 mg/d über vier Wochen) wirksam sein. Es gibt nur wenige Daten, sodass diese Behandlung noch nicht allgemein empfohlen werden kann. Weitere Therapieansätze wie die Gabe von Androgenen, Vitamin E, Infliximab, Ursodesoxycholsäure haben sich als wirkungslos bzw. sogar kontraindiziert erwiesen.

Endstadium der alkoholtoxischen Leberschädigung mit Umbau der Leberstruktur in eine kleinknotige Zirrhose. In Europa sind von drei Leberzirrhosen mindestens zwei alkoholbedingt. Die Zirrhose manifestiert sich vor allem im fünften und sechsten Lebensjahrzehnt. Indiziert sind eine intensivmedizinische Überwachung und supportive Therapie, ggf. eine Lebertransplantation.

Tetrachlorkohlenstoff findet Verwendung als Lösungsmittel (z. B. Textilreiniger) und in Feuerlöschmitteln. Die Aufnahme erfolgt über Lungen und Darm und führt zu Schädigung von Leber, Nieren und ZNS.

Die Symptomatik beginnt mit Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhö. Innerhalb von 24 Stunden entwickeln sich Ikterus und Hepatomegalie, Ödeme, akutes Nierenversagen und hämorrhagische Gastritis. Es kommt zur ausgeprägten Transaminasenerhöhung und zum Abfall von Gerinnungsparametern mit hämorrhagischer Diathese.

Ca. 20% der Intoxikationen verlaufen tödlich. Bei den Überlebenden bleiben keine dauerhaften Leberschäden zurück.

Die Therapie besteht in der frühzeitigen Gabe von N-Acetylcystein (s. o.), intensivmedizinischer Überwachung, supportiven Maßnahmen und ggf. Lebertransplantation.

11.10 Primär biliäre Zirrhose (PBC) J. v. Schönfeld, U. Rosien, T. Berg Die primär biliäre Zirrhose (PBC) ist eine seltene Erkrankung, deren Ursache ungeklärt ist. Andererseits ist sie die häufigste chronische cholestatische Lebererkrankung. Der synonyme Begriff "chronische, nicht eitrige destruierende Cholangitis" hat sich im klinischen Alltag nicht durchgesetzt, obwohl er die Erkrankung besser beschreibt.

Über immunologische Mechanismen kommt es zu einer progredienten Zerstörung der intrahepatischen Gallengänge. Die Erkrankung wird ausschließlich nach histologischen Kriterien in vier Stadien eingeteilt . Häufig sind andere immunologische Erkrankungen mit der PBC assoziiert (› Tab. 11-42). Über 90% der Erkrankten sind weiblich, eine familiäre Häufung wurde beobachtet.

Die Betroffenen können asymptomatisch sein oder über Abgeschlagenheit und Pruritus klagen. Ein Ikterus entwickelt sich meist erst im Verlauf. Eher Vitiligo-typisch sind Xanthome. Auf Symptome assoziierter immunologischer Erkrankungen ist zu achten.

Klinisch-chemisch führend sind die veränderten Parameter der Cholestase: Die Serumaktivitäten der alkalischen Phosphatase und der GGT sind (deutlich) erhöht, während die Aktivitäten der Transaminasen normal oder nur gering erhöht sind. Die Serumbilirubinkonzentration kann zu Beginn noch normal sein. Typisch sind auch eine erhöhte IgM-Konzentration im Serum und eine Hypercholesterinämie.

Darüber hinaus können sich entsprechend dem Ausmaß des zirrhotischen Umbaus Symptome, Befunde und Komplikationen wie bei einer Zirrhose anderer Ätiologie finden.

Der Verlauf ist sehr variabel, in der Regel ist die Erkrankung langsam progredient. Asymptomatische Patienten entwickeln ohne Therapie meist innerhalb von mehreren Jahren Symptome; sie überleben aber gewöhnlich mindestens eine weitere Dekade. 30% der symptomatischen Patienten bilden innerhalb von etwa fünf Jahren Ösophagusvarizen aus, die Hälfte erlebt eine Varizenblutung. Bei einer Serumbilirubinkonzentration > 6 mg/dl ist eine Lebenserwartung von unter zwei Jahren anzunehmen. Bei Diagnose im asymptomatischen Stadium (Bilirubin normal, Ambumin normal, keine Zirrhose) und konsequenter lebenslanger Therapie mit Ursodeoxycholsäure ist die Prognose jedoch ausgezeichnet und unterscheidet sich offenbar nicht von der der Normalbevölkerung.

Die Diagnose wird meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr gestellt. Antimitochondriale Antikörper (AMA) werden bei 95% der Patienten nachgewiesen, finden sich aber gelegentlich auch bei anderen Erkrankungen (chronisch aktive Hepatitis, Syphilis, Kollagenosen, medikamentös induzierte Hepatitiden). Als spezifisch gilt der Nachweis von Antikörpern gegen Pyruvatdehydrogenase (PDH, früher M2). Bei einem Teil der AMA-negativen Patienten kann die Diagnose durch Nachweis von Antikörpern gegen SP 100 gesichert werden. Nur bei Antikörper-negativen Patienten ist eine Leberpunktion zur Diagnosestellung erforderlich. Eine hepatische Sarkoidose kann klinisch, biochemisch und histologisch nahezu identische Befunde wie bei der PBC aufweisen, ist aber immer AMA-negativ. den der Patienten mindern und bessert regelhaft die klinisch-chemischen Parameter der Cholestase. Der natürliche Verlauf der Erkrankung wird positiv beeinflusst. Patienten in den histologischen Stadien I und II, die auf die Behandlung ansprechen, haben eine (weitgehend) normale Lebenserwartung. Non-Responder haben eine signifikant schlechtere Prognose als Responder. Nach Einleitung der Therapie kommt es gelegentlich und dann meist vorübergehend zu einem stärkeren Juckreiz. Die Therapie kann Durchfall verursachen, ernste Nebenwirkungen sind nicht beschrieben. Andere Substanzen haben sich in der Therapie der PBC nicht bewährt. Der Pruritus kann mit Colestyramin (Quantalen ® , 1-2 Btl./d) oder Antihistaminika (z. B. Tavegil ® ), ggf. auch mit Rifampicin (10 mg/kg KG; Nebenwirkung: toxische Hepatitis) oder Naloxon behandelt werden. Colestyramin kann Übelkeit verursachen und interferiert mit Medikamenten, die einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (z. B. Ursodesoxycholsäure, Digitoxin). Colestyramin sollte zeitlich unabhängig von diesen Medikamenten (insbesondere auch der Ursodesoxycholsäure) eingenommen werden. Bei deutlicher Cholestase kann eine Substitution von Kalzium (2 × 500 mg/d) und Vitamin D (z. B. Vigantoletten 1000 ® , 1-mal/d) zur Vorbeugung einer Osteoporose sinnvoll sein; ggf. werden fettlösliche Vitamine parenteral substituiert. Eine Behandlung der häufigen Abgeschlagenheit gibt es bislang nicht.

Die Therapie der zirrhosebedingten Komplikationen folgt den üblichen Strategien (› Kap. 11.5 und › Kap. 11.6). Bei einer zunehmenden Verschlechterung der Leberfunktion ist die Indikation zur Lebertransplantation zu prüfen. Spätestens ab einer Serumbilirubinkonzentration von > 5 mg/dl sollte der Patient in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.

U. Rosien, J. v. Schönfeld, C. Pachmann

Die im Norden Europas relevante Form der hereditären Hämochromatose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Etwa 0,3% der Bevölkerung sind homozygote, knapp 10% heterozygote Träger der Anlage. Der genetische Defekt ist definiert, es handelt sich um eine Punktmutation auf Chromosom 16 (C282Y-Mutation des HFE-Gens).

Patienten mit einer Hämochromatose resorbieren vermehrt Eisen, das sich vor allem in Leber, Pankreas, Herz und endokrinen Drüsen ablagert und deren Funktion beeinträchtigt. Die Diagnose einer primären Hämochromatose wird meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr gestellt. Männer erkranken etwa zehnmal häufiger und in einem jüngeren Alter, da Frauen durch den Eisenverlust über die Menstruation zunächst geschützt sind.

Als weitere hereditäre Hämochromatosen sind juvenile Formen, die afrikanische Eisenüberladung und eine Mutation des Hepcidins bekannt.

Durch hohe Eisenzufuhr, meist infolge zahlreicher Transfusionen, kann es auch sekundär zu einer Eisenüberladung kommen.

Unabhängig von der Ätiologie führt die Eisenüberladung der Hepatozyten zu Zellschädigung, Fibrose und Zirrhose.

Bei den Patienten fällt eine charakteristische, graubräunliche Verfärbung der Haut auf ("Bronze-Diabetes"). Zudem können Symptome und klinische Befunde einer Leberzirrhose vorliegen.

Extrahepatischen Manifestationen kommen in Abhängigkeit von der Lebenszeit bis zur Diagnosestellung unterschiedlich häufig vor, sind jedoch selten klinisch führend: Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, Herzrhyhthmusstörungen, Libidoverlust und Impotenz sowie Hypothyreose.

Setzt die Therapie vor Ausbildung bleibender Organschäden ein, haben die Betroffenen eine normale Lebenserwartung. Bereits eingetretene Symptome und Organschäden können sich unter der Therapie bessern. Eine begleitende alkoholische oder nichtalkoholische Fettlebererkrankung stellt ein erhöhtes Fibroserisiko dar.

Die Fünf-Jahres-Überlebensrate unbehandelter Patienten mit Zirrhose liegt bei etwa 25%. Zeichen der portalen Hypertonie mit Varizenbildung sind seltener als bei alkoholisch bedingter Zirrhose. Das Risiko der malignen Entartung (HCC) in einer zirrhotisch umgebauten Leber beträgt ca. 10%. Die Therapie der Hämochromatose reduziert dieses Malignomsrisiko nicht.

Wegweisend sind erhöhte Eisen-und Ferritinkonzentrationen im Serum und eine auf über 55% erhöhte Transferrinsättigung (Normwert 15-45%):

Transferrinsättigung (%) = (Serumeisen [μg/dl]/ Transferrin [mg/dl]) × 70,9.

Da sich der genetische Defekt im HFE-Gen einfach nachweisen lässt, ist eine Leberpunktion zur Sicherung der Diagnose bei HFE C282Y-homozygoten Patienten nicht mehr erforderlich. Bei V. a. HFEnegative hereditäre Hämochromatose hat die Leberbiopsie weiterhin einen Stellenwert. Der Eisengehalt im Lebergewebe ist auf mindestens das Doppelte der Norm erhöht und korreliert gut mit dem totalen Körpereisengehalt. Im CT werden in der Leber erhöhte Dichtewerte gemessen (> 90 Hounsfield-Einheiten). Deutlich besser als das CT zeigt das MRT die Eisenüberladung im T2-gewichteten Bild.

Angehörige müssen untersucht werden, um weitere Betroffene frühzeitig einer Therapie zuzuführen (› Tab. 11-43). HFE C282Y-Heterozygote tragen kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Lebererkrankung. Bei Compound-Heterozygotie (C282Y und H63D) können signifikante Eisenüberlageungen auftreten, die behandelt werden sollten).

Patienten mit einer primären Hämochromatose werden mit Aderlässen behandelt. Die Therapie wird auch schon bei beschwerdefreien Betroffenen (Ferritin signifikant erhöht), die im Rahmen von Familienuntersuchungen erfasst werden, eingeleitet.

Zunächst werden wöchentliche Aderlässe von 500 ml durchgeführt, bis das Serumferritin < 100 ng/ ml liegt. Dies kann abhängig von der gespeicherten Eisenmenge bis zu zwei Jahren dauern. Dann rei-chen in der Regel Aderlässe in dreimonatigen Abständen; die Therapie wird anhand der Serumferritinkonzentration überwacht.

Da sich eine Aderlasstherapie der sekundären Eisenüberladung meist verbietet, werden diese Patienten mit einem Chelatbildner Deferoxamin intravenös (über tragbare Pumpe) oder mit Deferasirox (p. o.) behandelt. Chelatbildner sind für die Behandlung der primären Hämochromatose nicht geeignet.

Patienten mit Hämochromatose haben nach einer evtl. notwendigen Lebertransplantation eine schlechtere Überlebensrate als vergleichbare Patientengruppen ohne Hämochromatose. 

Die Erkrankung manifestiert sich meist zwischen dem fünften und 30. Lebensjahr. Das klinische Bild ist variabel. An der Leber kann sich der M. Wilson unter dem Bild einer fulminanten Hepatitis, einer chronisch aktiven Hepatitis oder einer Zirrhose manifestieren. Im Vergleich zu anderen Zirrhoseformen bildet sich relativ früh im Verlauf Aszites. Zusätzlich oder ausschließlich kann es zu neurologischen (nie sensiblen) und psychiatrischen Störungen kommen. Bei fast allen Patienten findet sich am Außenrand der Iris ein grünlichbrauner Ring (Kayser-Fleischer-Kornealring). Seltenere Manifestationen sind hämolytische Anämie, vorzeitige Skelettveränderungen und Nierenfunktionsstörungen.

Die Prognose hängt entscheidend ab vom Zeitpunkt des Therapiebeginns. Eine frühe Behandlung normalisiert die Lebenserwartung, später wird durch die Therapie die Progredienz der Erkrankung aufgehalten, bestehende Funktionsstörungen werden unter Umständen gebessert. Unbehandelt führt die Erkrankung zum Tod. Hepatozelluläre Karzinome sind selten.

Typisch ist die Konstellation erniedrigter Serumkonzentrationen von Kupfer (< 60 μg/dl, Norm: 70-155 μg/dl) und Coeruloplasmin (< 15 mg/dl; cave: bei etwa 15% der Patienten normal = 20-45 mg/dl) und eine erhöhte Kupferausscheidung im Urin (> 115 μg/d). Die Kupferausscheidung im Urin steigt nach Gabe von 500 mg Penicillamin weiter an (> 300 μg/6 h). In Zweifelsfällen sollte die Leber biopsiert werden, um den Kupfergehalt zu messen (> 90 μg/g Trockengewicht, Norm 15-55 μg/g). Im Übrigen sind die histologischen Veränderungen unspezifisch.

Verminderte Kupferkonzentrationen im Serum finden sich auch bei erheblicher Proteinurie oder bei der Sprue, ein gering erhöhter Kupfergehalt wird im Lebergewebe bei allen chronisch-cholestatischen Lebererkrankungen gemessen.

Erforderlich sind eine ophthalmologische (Spaltlampe) und eine neurologische Untersuchung, ggf. auch die Computertomographie des Schädels.

Darüber hinaus folgt die Diagnostik bezüglich der Leberfunktion den üblichen Strategien (vgl. › Kap. 11.5).

Ist die Diagnose gesichert, werden in der Familie weitere Betroffene gesucht. Bewährt haben sich hierfür der Mutationsnachweis bei dem Betroffenen und die dann gezielte Mutationssuche bei den Verwandten.

Jeder Erkrankte, aber auch asymptomatische, homozygote Betroffene, die durch Familienscreening identifiziert werden, müssen behandelt werden.

Nahrungsmittel mit hohem Kupfergehalt sollten gemieden werden (z. B. Schokolade, Kakao, Leber, Haselnüsse). Entscheidend ist die Gabe des Chelatbildners, wobei heute aufgrund des besseren Verhältnisses von Wirkung und Nebenwirkung Trientine gegenüber Penicillamin bevorzugt werden (jeweils einschleichend 1,2 g/d, verteilt auf drei oder vier Dosen vor den Mahlzeiten).

Der Therapieerfolg wird über die Kupferausscheidung im Urin kontrolliert. Innerhalb eines Monats sollte die Kupferausscheidung deutlich ansteigen. Bei unzureichender Wirksamkeit (persistierender Kayser-Fleischer-Ring) wird nach sechs Monaten die tägliche Dosis von Penicillamin auf 1,5-2 g/d erhöht. Bis zu 30% der Patienten entwickeln unter Penicillamin Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombopenie, Nierenfunktionsstörungen, Fieber, Exantheme, Goodpasture-Syndrom, Lupus-erythemato-des-like-disease, Pemphigus u. a.), die eine Therapieänderung erfordern (Trientine, Zink). Bei neurologischem Wilson werden die Symptome unter Chelatbildner oft verschlimmert -hier stellt Ammonium-Tetrathiomolybdat ein wichtiges Alternativmedikament dar (off label).

In der Erhaltungstherapie (Kupferausscheidung im Urin unter 100 μg/24 h) ist meist eine lebenslange Therapie mit möglichst mit Zink-Acetat/Glukonat (3 × 50 mg) ausreichend.

Nach Absetzen von Penicillamin/Trientine sind fulminante Verläufe bis hin zum Leberausfall beschrieben! Im Fall eines akuen Leberversagens oder in Endstadien der Zirrhose ist die Indikation zur Lebertransplantation zu prüfen.

U. Rosien, J. v. Schönfeld, C. Pachmann

Heterogene Gruppe von genetisch determinierten Syndromen mit Erhöhung der Bilirubinkonzentration, die auf verschiedenen Enzym-oder Transportdefekten in der Leber beruhen. Innerhalb der gleichen Familie können verschiedene Formen nachweisbar sein.

Über die Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Serum hinaus finden sich keine klinischen oder klinisch-chemischen Zeichen einer Leberzellschädigung.

Alle Formen tragen eine gute Prognose mit Ausnahme des Crigler-Najjar-Syndroms Typ 1, das meist im ersten Lebensjahr zum Tod der Betroffenen führt.

Für die Diagnose sprechen eine positive Familienanamnese und eine in Bezug auf Hyperbilirubinämie/ Ikterus lange Vorgeschichte ohne weitere Stigmata einer hepatozellulären Erkrankung/Schädigung. Die Leberfunktionsparameter sind bis auf eine erhöhte Bilirubinkonzentration im Serum normal. Die Mutation des Gilbert-Meulengracht Syn-droms ist definiert und kann klinisch-chemisch nachgewiesen werden. Eine Leberbiopsie wird nur selten erforderlich, um andere Erkrankungen abzugrenzen. Histologisch zeigt sich normales Lebergewebe mit Ausnahme einer Pigmentablagerung beim Dubin-Johnson-Syndrom.

Die Therapie der einzelnen Formen ist in › Tabelle 11-44 aufgeführt.

Allen Porphyrien liegt eine Störung auf einer der Stufen der Hämsynthese zugrunde. Die Synthesestörung manifestiert sich entweder im Knochenmark (erythropoetische Porphyrien) oder in der Leber (hepatische Porphyrien; Störung im Cytochrom-P450-System). Eine Ausnahme bildet die seltene, zu den erythropoetischen Porphyrien zählende Protoporphyrie, bei der es zu einer hepatischen Beteiligung mit Hepatosplenomegalie und Zirrhose kommen kann.

Die Diagnose der Porphyrie beruht auf dem Nachweis der entsprechend dem Enzymdefekt akkumulierten Häm-Vorstufen in Stuhl, Urin und Plasma.

Unter dem Begriff akute hepatische Porphyrien werden die akute intermittierende Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie und Porphyria variegata zusammengefasst, die durch akute Episoden mit neurologischer und gastrointestinaler Symptomatik charakterisiert sind.

Es besteht ein autosomal-dominanter Vererbungsmodus. Allerdings werden nur 20-30% der Defektträger symptomatisch (typischerweise zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr).

Akute Exazerbationen können ausgelöst werden durch Stresssituationen, Hypoglykämien, zahlreiche Medikamente oder hormonal, d. h. durch Kontrazeptiva, Gravidität oder ovulozyklisch.

Neurologische Symptome sind Krampfanfälle, Verwirrtheitszustände, Psychosen und sensomotorische Polyneuropathien mit Paresen bis zur Quadriplegie und Atemlähmung.

Schmerzen bestehen in Abdomen, Rücken oder Extremitäten und sind innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der akuten Episode progredient und von Übelkeit und Erbrechen begleitet (DD akutes Abdomen, Cholezystitis, Appendizitis etc.).

Bei der körperlichen Untersuchung finden sich in der Regel keine Zeichen einer peritonealen Reizung, jedoch regelhaft eine Tachykardie, die mit der Erkrankungsaktivität korreliert. Die auch im symptomfreien Intervall häufige Obstipationsneigung nimmt während der Attacke zu. Die Röntgenübersichtsaufnahme kann dilatierte Darmschlingen wie bei paralytischem Ileus zeigen. Typischerweise zeigen klinisch-chemische Untersuchungen Normalbefunde, gelegentlich eine Transaminasenerhöhung.

Eine Photosensitivität der Haut wird bei der akuten intermittierenden Porphyrie nicht, bei der hereditären Koproporphyrie in etwa einem Drittel und bei der Porphyria variegata bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten beobachtet.

Bei akuten Episoden mit Bauchschmerzen (und Obstipation) mit oder ohne neurologischer Symptomatik an eine akute, hepatische Porphyrie denken! Bei allen drei akuten hepatischen Porphyrien ist im akuten Anfall die Porphobilinogenausscheidung im Urin erhöht. Die einzelnen Formen lassen sich durch Unterschiede in der Konzentration verschiedener Vorstufen der Hämsynthese in Urin und Stuhl differenzieren. Im symptomfreien Intervall schließen unauffällige Befunde der Stuhl-und Urinuntersuchungen eine akute hepatische Porphyrie nicht aus (› Tab. 11-45).

Der akute Anfall erfordert meist eine intensivmedizinische Betreuung unter Beachtung folgender Maßregeln: 

Die Diagnose wird durch Analyse von Häm-Vorstufen im Stuhl und Urin gestellt .

Die Behandlung besteht in der Meidung von erhöhter Eisenzufuhr, Alkohol und Östrogenen. Aderlässe (500-1000 ml alle zwei bis vier Wochen; nicht bei manifester Anämie) werden durchgeführt, bis die Porphyrinausscheidung im Urin sinkt.

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist einer der häufigsten angeborenen Stoffwechseldefekte in Europa. Es sind eine Vielzahl verschiedener Phänotypen beschrieben, der Patient mit dem klassischen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel besitzt den Phänotyp Pi ZZ (Prävalenz 1 : 10 000). Der Defekt manifestiert sich an der Lunge (Emphysem) und/oder an der Leber (Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom). 

Bei homozygoten Trägern des Z-Allels (Pi ZZ) kann das in Hepatozyten gebildete Alpha-1-Antitrypsin, das nur an einer einzigen Stelle der Aminosäuresequenz verändert ist, nicht mehr aus der Leber freigesetzt werden. Die Überladung der Hepatozyten schädigt die Leber, der Mangel an Antiproteasen im Serum prädisponiert zum Lungenemphysem.

Beschwerden und Befunde sind unspezifisch und Folgen eines Lungenemphysems oder einer Leberzirrhose (› Kap. 11.5 und › Kap. 11.6).

Der Verlauf variiert stark in Abhängigkeit von genetischen und äußeren Faktoren wie Nikotin-und Alkoholgenuss. Einige wenige Betroffene bleiben Zeit ihres Lebens beschwerdefrei. In der Mehrzahl der Fälle wird der Defekt jedoch klinisch manifest. Nur etwa 2% der Kinder entwickeln in der ersten Dekade eine Leberzirrhose. Diese wird im Erwachsenenalter vor allem jenseits des 50. Lebensjahrs diagnostiziert; das Risiko liegt in dieser Altersgruppe bei etwa 10-15%. Treten die typischen Komplikationen einer Zirrhose auf, ist der weitere Verlauf meist rasch progredient. Das Risiko in einer zirrhotisch umgebauten Leber ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, ist hoch.

In der Serumeiweiß-Elektrophorese fällt eine deutliche Verminderung der Alpha-1-Globulin-Fraktion auf (cave: falsch-normale Befunde bei Entzündungen, Schwangerschaft, Östrogentherapie). Wegweisend ist die Bestimmung der Alpha-1-Antitrypsin-Konzentration im Serum, die beim Phänotyp Pi ZZ auf etwa 15% der Norm reduziert ist. Die Diagnose wird gesichert durch die Bestimmung des Phänotyps.

In den Hepatozyten lässt sich histologisch ein PAS-positives, diastaseresistentes Material nachweisen, das dem akkumulierenden Alpha-1-Antitrypsin entspricht. Die übrigen histologischen Veränderungen sind unspezifisch.

Die Einschätzung der Leberfunktion und die Erfassung von Komplikationen stützen sich auf die üblichen Maßnahmen (› Kap. 11.5 und › Kap. 11.6). Zusätzlich müssen die Angehörigen des Patienten untersucht werden, um weitere Betroffene zu erfassen.

Die regelmäßige intravenöse Gabe von Alpha-1-Antitrypsin verlangsamt wahrscheinlich die Progredienz eines Lungenemphysems, beeinflusst hingegen weder die Inzidenz noch den Verlauf der Lebererkrankungen.

Die Behandlung der Leberzirrhose und ihrer Komplikationen folgt den üblichen Strategien (› Kap. 11.5 und › Kap. 11.6). Patienten mit einer Zirrhose sollten regelmäßig überwacht werden, um ein hepatozelluläres Karzinom früh zu erfassen. Eine Lebertransplantation behebt den zugrunde liegenden Defekt.

11.13.4 Hereditäre Fruktoseintoleranz von der häufigen und harmlosen Fruktosemalabsorption).

Bei Zufuhr von Fruktose (oder Saccharose) mit der Nahrung kommt es akut zu Bauchschmerzen, Erbrechen und Hypoglykämie. Fortgesetzte Zufuhr führt zu Entwicklungsstörungen, Hepatomegalie sowie Leber-und Nierenfunktionsstörungen. Typischerweise lernen die betroffenen Kinder rasch, Nahrungsmittel, die diese Zucker enthalten, zu vermeiden (deshalb oft kariesfreies Gebiss).

Durch Infusion auch geringer Mengen an fruktose-oder saccharosehaltiger Lösungen kann ein fulminantes Leberversagen induziert werden.

Autosomal-rezessiv vererbte Störung des Galaktosemetabolismus mit Akkumulation von Galaktose-1-Phosphat.

Symptome sind Ernährungsstörung, Nausea, Diarrhö und Katarakt sowie rasche Entwicklung von Ikterus, Hepatosplenomegalie, Aszites und letztlich grobknotiger Leberzirrhose.

Die Prognose ist sehr ungünstig; viele Kinder sterben in den ersten Lebenswochen, die anderen erleiden eine geistige Retardierung.

Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis einer erniedrigten Galaktose-1-Phosphat-Uridyl-Transferase in Erythrozyten (Neugeborenen-Screening).

Die Behandlung besteht in der Elimination von Milch und Milchprodukten aus der Ernährung.

Angeborene, meist autosomal-rezessiv vererbte Störungen der Glukoseproduktion in der Leber und zum Teil auch in anderen Geweben (elf Typen, Typ VI X-chromosomal vererbt).

Die klinische Symptomatik ist Folge rezidivierender Hypoglykämien (unzureichende Glukosezufuhr über den Darm). Oft kommt es zur Entwicklung einer deutlichen Hepatomegalie und Zirrhose. Ein Teil der Patienten entwickelt hepatozelluläre Adenome mit dem Risiko der Entwicklung hepatozellulärer Karzinome.

Die Prognose ist bei den meisten Formen schlecht; sie bessert sich, wenn das Erwachsenenalter erreicht wird.

Die Diagnostik erfolgt durch Leberbiopsie mit Glykogenanalyse und In-vitro-Enzymaktivitätsbestimmung (je nach Typ evtl. auch Glukagon-und Adrenalintest).

Die Therapie erfolgt durch kontinuierliche enterale Zufuhr von Kohlenhydraten und/oder ungekochter Getreidestärke; eine Lebertransplantation kann indiziert sein. Gen-(Vektor-)Therapie findet sich in der Phase tierexperimenteller Studien. 11.14 Vaskuläre Lebererkrankungen G. Gröger, U. Rosien 11.14.1 Erkrankungen der V. portae und ihrer Äste Pfortaderthrombose 40% der Fälle mit prähepatischem Block sind durch einen thrombotischen Verschluss der V. portae verursacht.

Thrombosen der V. portae sind ein häufiger Befund bei primärem Leberzellkarzinom, deutlich seltener bei sekundären Lebertumoren, nach Einnahme von oralen Antikonzeptiva und Arsenikpräparaten, postoperativ nach abdominellen Eingriffen (z. B. Splenektomie) oder bei intraabdominellen entzündlichen/septischen Krankheitsbildern (z. B. M. Crohn, Abszesse).

Zeichen einer portale Hypertonie mit Ausbildung von Ösophagus-und Fundusvarizen, Caput medusae, Splenomegalie mit Hypersplenismus und Aszites. Eine akute Blutung aus Varizen ist die typische klinische Erstmanifestation. Die im Verlauf entwickelten Kollateralen mit einer kavernösen Transformation um den Gallengang können zur Gallengangsobstruktion bis zum Ikterus führen.

Die Diagnose wird gestellt durch Sonographie (Duplex, ggf. kontrastverstärkt), die Diagnosesicherung erfolgt durch Gefäßdarstellung, heute in erster Linie mittels MRT-oder CT-Angiographie.

Die Behandlung der Varizenblutung und der weiteren Folgen der portalen Hypertension richtet sich nach dem üblichen endoskopischen und medikamentösen Vorgehen (› Kap. 11.6 

Die Diagnose erfolgt durch (Doppler-)Sonographie (die intrahepatischen Dopplerparameter "Tardus-Parvus"-Dopplerpulskurve und verlängerte systolische Akzelerationszeit eignen sich als Screeningtest), Abdomen-CT/-MRT und MRT-oder CT-Angiographie.

Die Behandlung erfolgt nach den Richtlinien der Therapie des akuten Leberversagens (› Kap. 11.3), ggf. wird eine Antibiotikaprophylaxe durchgeführt und je nach Ursache des Infarkts die entsprechende Therapie der Grunderkrankung.

Insgesamt sehr seltenes Krankheitsbild (etwa ein Fünftel aller viszeralen Aneurysmen).

Aneurysmen der A. hepatica wurden beschrieben bei bakterieller Endokarditis, Panarteriitis nodosa, Arteriosklerose, Traumen (Unfälle, Operationen im Gallengangsbereich, nach Leberbiopsie, nach Katheterisierung der A. hepatica) und kongenital.

Bei zwei Drittel der Patienten erfolgt die Diagnosestellung erst unter dem Bild eines akuten Abdomens nach Ruptur des Aneurysmas mit konsekutivem Hämatoperitoneum oder Hämobilie. Dem Ereignis gehen oft über Monate vorher rezidivierende unspezifische abdominelle Beschwerden voraus.

Die Diagnose wird durch (Duplex-)Sonographie, (Angio-)MRT und Abdomen-CT gestellt.

Die Therapie erfolgt durch angiographische Embolisation bei intrahepatischen Aneurysmen bzw. durch Operation (Ligatur) bei Aneurysmen der A. hepatica communis.

Sekundär nach Traumen, Leberbiopsie, bei Neoplasien (insbesondere primäres Leberzellkarzinom) oder angeboren.

Diagnose und Therapie erfolgt durch hepatische Arteriographie und Embolisation.

Morbus Rendu-Osler-Weber (autosomal-dominant vererbt): Neben (ggf. blutenden) gastrointestinalen Teleangiektasien kann die Beteiligung der Leber bei dem Krankheitsbild im Vordergrund stehen. Die hepatischen arteriovenösen Malformationen können als arterioportale und arteriosystemische Shunts, par enchymatöse Perfusionsdefekte, Teleangiektasien oder konfluierende vaskuläre Raumforderungen imponieren.

Klinisch relevant sind insbesondere die arteriovenösen und arterioportalen Shunts, über die es -je nach Größe des Shuntvolumens -zu einer erheblichen Volumenbelastung des Herzens mit konsekutiver Herzinsuffizienz und portaler Druckerhöhung mit Fibrosierung und sogar Leberzirrhose (Osler-Zirrhose) aufgrund einer kontinuierlichen Hypoxie des Leberparenchyms kommen kann. Mittels (Doppler-) kontrastverstärkter Sonographie kann frühzeitig eine Leberbeteiligung erfasst werden: relativ scharf begrenzte echoarme Bezirke, ein Durchmesser der A. hepatica communis > 7 mm und eine intrahepatische Hypervaskularisation sind typische Parameter bei Beteiligung der Leber. Zur weiteren diagnostischen Abklärung sind Mehrzeilen-CT (mit früharterieller Phase) und Angiographie geeignet.

Fokale Dilatation der Lebersinusoide.

Als Ursache wird der Einfluss bestimmter Medikamente (u. a. orale Antikonzeptiva, anabole Steroide, Azathioprin) auf die sinusoidalen Sphinkteren diskutiert.

Bis auf eine Hepatomegalie sind die Patienten weitgehend asymptomatisch; die Leberwerte erscheinen allenfalls geringfügig verändert.

Willkürlich verteilte, rundliche, blutgefüllte Hohlräume von 1 mm bis mehreren Zentimetern Größe im Leberparenchym.

Die genaue Pathogenese ist ungeklärt; das Auftreten einer Peliosis hepatis wurde beobachtet im Zusammenhang mit der Einnahme von oralen Antikonzeptiva, androgenen oder anabolen Steroiden, Tamoxifen, Danazol, nach Vinylchlorid-Exposition, aber auch nach Nierentransplantation und immunsuppressiver Therapie. Eine Peliosis hepatis kann mit großer Latenz (bis 2,5 Jahre) nach oraler Hormontherapie auftreten. Fast ausschließlich bei Patienten mit AIDS findet sich eine infektiöse Peliosis (Bortanella-Spezies, Katzenkratzkrankheit).

Klinisch Der Erkrankungsverlauf kann akut oder chronisch über Jahre sein. Bei den Überlebenden kommt es bei einem Teil der Patienten zur vollständigen Genesung, andere verbleiben in einer subakuten, chronischen Phase mit Hepatomegalie und rezidivierendem Aszites.

Die Diagnosestellung erfolgt durch Leberbiopsie (transjugulär bei Gerinnungsstörung oder Thrombozytopenie).

Eine effiziente Therapie oder Prophylaxe existiert nicht (der Nutzen von Ursodesoxycholsäure hat sich nicht bestätigt).

Thrombosierung von Lebervenen mit Stauungsleber und bei chronischem Verlauf Übergang in eine Leberfibrose/-zirrhose.

Ein Budd-Chiari-Syndrom kann auftreten bei erhöhter Thromboseneigung infolge von Protein-Soder -C-Mangel, AT-III-Mangel, gehäuft bei Faktor-V-Mutation vom Typ Leiden, disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC), bei systemischem Lupus erythematodes, Polyzythämie, paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, unter zytostatischer Therapie mit z. B. Dacarbazin, Mitomycin, bei myeloproliferativen Erkrankungen, Leberzellkarzinom, Leberabszessen, bei Einnahme von oralen Antikonzeptiva, nach Ganzkörperbestrahlung und abdominellen Traumen. In etwa einem Drittel der Fälle bleibt die Ursache unklar. 

Bis zu einer Zystengröße von 10 cm Durchmesser bleiben die Patienten meist asymptomatisch. Bei Größenzunahme der Zyste kommt es zu Hepatomegalie mit oder ohne rechtsseitigen Oberbauchschmerzen sowie gelegentlich Übelkeit und Erbrechen.

In den seltenen Fällen extrahepatischer Manifestationen (ZNS, Herz, Lunge, Niere) kann gleichzeitig auch ein Befall der Leber vorliegen (nicht obligat), die Lunge ist mit 25% das am zweithäufigsten betroffene Organ.

Sonographie und Computertomographie zeigen solitäre oder multiple Zysten mit unterschiedlich dicker Wandung (evtl. mit Verkalkungen), die schwebende Strukturen enthalten können, die freien Tochterzysten entsprechen. Kernspintomographisch stellt sich eine charakteristische signalintensive Randzone der Zysten dar. Bei konventionellen Röntgenaufnahmen können Verkalkungsfiguren, Zwerchfellhochstand und bei der Durchleuchtung eine verminderte Zwerchfellbeweglichkeit auf der rechten Seite auffallen. Häufigste und schwerwiegendste Komplikation ist die Zystenruptur in die Bauchhöhle. Es entwickeln sich multiple peritoneale Zysten mit erheblicher abdomineller Distension und eventuell auch mechanischem Ileus. Ruptur in (oder Druck auf) zentrale Lebervenen kann zu Gefäßverschluss (Budd-Chiari-Syndrom) und Ausbreitung der Erkrankung auf Lunge und andere Organe führen. Eine Ruptur in die Gallenwege ist weniger gefürchtet. Cholangitis und Ikterus, aber auch Spontanheilung sind möglich (Diagnose durch ERCP). Wird das in der Zystenflüssigkeit enthaltene Antigen in die Zirkulation freigesetzt, kommt es zu Fieber. Darüber hinaus kann eine Eosinophilie (bei 30% der Patienten nachweisbar), eine Urtikaria oder auch ein anaphylaktischer Schock auftreten.

Die Zystenruptur in die Bauchhöhle mit der Ausbildung multipler intraabdomineller Zysten ist die häufigste und schwerwiegendste Komplikation der hepatischen Echinokokkose (s. o.). Hieraus leitet sich immer -auch bei sonst asymptomatischen Zysten -die Indikation zur Zystensanierung ab.

Der Antikörpernachweis fällt bei 85% der Patienten positiv aus.

Ein negativer Antikörpertest schließt die Erkrankung nicht aus; auch falsch-positive Befunde kommen vor.

Die bildgebenden Verfahren erbringen die typischen Befunde. Abzugrenzen sind benigne Leberzysten und asymptomatische, solitäre Leberabszesse. Im Gegensatz zu früheren Einschätzungen scheint in unklaren Fällen eine sonographisch gezielte, diagnostische Punktion mit feiner Nadel (0,7 mm) sicher und ohne erhöhtes Risiko der Erkrankungsausbreitung oder Anaphylaxie zu sein.

Obwohl die chirurgische Zystenresektion noch immer als Standard der Behandlung angesehen wird, zeigen aktuelle Erfahrungen, dass die PAIR (Perkutane Aspiration und Introduktion einer Protoskolicidalen Lösung mit Reaspiration) sowie die Chemotherapie potenzielle Alternativen darstellen.

Bei alten Patienten, Patienten in reduziertem Allgemeinzustand, Schwangeren, Patienten mit multiplen Zysten oder aber chirurgisch schwer zugänglichen Zysten sowie bei verkalkten, avitalen Zysten ist die chirurgische Therapie nach Empfehlungen der WHO kontraindiziert.

Die chirurgischen Techniken sind variabel, wobei neben der Zystektomie die totale Perizystektomie und die Leberteilresektion durchgeführt werden können.

Bei der Zystenresektion wird der Zysteninhalt aspiriert und zur Abtötung des Parasiten 95%iger Alkohol, eine 20%ige Salzlösung oder eine Silbernitratlösung instilliert (cave: sekundär sklerosierende Cholangitis). Typischerweise erfolgt dann eine Zy stektomie unter Belassung der Ektozyste. Die radikale Perizystektomie mit Entfernung der Ektozyste hat eine deutlich höhere perioperative Morbidität und Mortalität. Problem sind Rückfälle durch intraoperative Kontamination der Leber (in 10%) oder gar des Peritoneums mit Zystenmaterial. Daher ist die Nachsorge durch wiederholte CT-Untersuchungen erforderlich. Vier Tage präoperativ sollte mit der medikamentösen Therapie begonnen werden, die postoperativ über zumindest einen Monat (Albendazol) oder drei Monate (Mebendazol) fortgesetzt werden soll.

Albendazol wird nach jüngeren Berichten als effektivere Therapie aufgrund einer besseren Pharmakokinetik eingestuft und sollte mit 10-15 mg/ kg KG/d auf zwei Tagesdosen verteilt, maximal 800 mg über drei bis sechs Monate verordnet werden. Alternativ kann Mebedazol appliziert werden (40-50 mg/kg KG/d, auf drei Tagesdosen verteilt, maximal 6 g/d, über drei bis sechs Monate).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Knochenmarkdepression sind beide Medikamente kontraindiziert! Wenn eine Operation nicht möglich ist oder abgelehnt wird, kann bei solitären Zysten eine sonographisch gezielte Punktion mit feiner Nadel (0,7 mm), die Aspiration des Inhalts und die Instillation von 95%igem Alkohol erfolgen (PAIR). Bei Cholangitis infolge Zystenruptur in die Gallenwege ist eine ERCP und ggf. eine endoskopische Papillotomie (EPT) erforderlich. Die Behandlung nach Zystenruptur in die Peritonealhöhle ist problematisch und wird primär medikamentös durchgeführt, da eine operative Sanierbarkeit nicht zu erwarten ist.

Die Prävention erfolgt durch Händewaschen nach Hundekontakt und regelmäßige Entwurmungskuren bei Hunden, deren Ernährung in Endemiegebieten keine Innereien von Schafen beinhalten sollte.

Es gibt mehrere Spezies von Leberegeln mit unterschiedlicher geographischer Verbreitung. Der für den Menschen wichtigste ist Fasciola hepatica (Mittel-und Westeuropa, Karibik) . Clonorchis sinensis und Opisthorchis viverrini (Asien) sind im Gegensatz zu Infektionen mit F. hepatica mit einem erhöhten Cholangiokarzinomrisiko vergesellschaftet. Bei der klinischen Untersuchung finden sich meist ein Ikterus sowie eine Hepato-und Splenomegalie, eventuell vergrößerte, supraklavikuläre Lymphknoten. Gelegentlich kann der Tumor getastet und über ihm ein Strömungsgeräusch auskultiert werden. Im Verlauf entwickelt sich oft eine Tumorkachexie. Husten und Dyspnoe sollten an eine pulmonale, Knochenschmerzen an eine ossäre Metastasierung denken lassen.

Oft wird die Diagnose bei vorbestehender Zirrhose erst spät gestellt; die Prognose ist dann schlecht. In ausgewählten Situationen, die anhand von verschiedenen Scor-Systemen definiert werden (errweiterte Mailand-Kriterien, CLIP u. a.), sind jedoch günstige Fünf-Jahres-Ergebnisse zu erzielen (s. Abschnitt "Therapie"). Das HCC metastasiert bevorzugt innerhalb der Leber, seltener in die Lungen, selten auch z. B. ossär.

Klinisch-chemisch sind meist Befunde einer Zirrhose führend (› Kap. 11.5). Transaminasen, AP und Bilirubin sind erhöht. Meist bestehen eine mäßige Anämie und eine Leukozytose. Wegweisend sind deutlich erhöhte oder kontinuierlich ansteigende Serumkonzentrationen des AFP, deren Höhe mit der Tumormasse korreliert (Sensitivität 50-70%, Spezifität 90%; DD Hodentumoren, Bronchialkarzinom, gastrointestinale Tumoren, Schwangerschaft).

Die Lokalisation und Einschätzung der Dignität eines Lebertumors erfolgt durch Ultraschall, CT (Drei-Phasen-Spiral-CT mit i. v. Kontrastmittel) und MRT. Moderne, kostengünstige und effektive Methoden sind die Perfusionssonographie und der kontrastverstärkte Phaseninversionsultraschall (PI-US). Eine Angiographie oder eine MRT-/CT-Angiographie erlauben darüber hinaus eine Einschätzung der Operabilität.

Nach den EASL-Kriterien gelten Leberherde bei Leberzirrhose, die in zwei bildgebenden Verfahren als hypervaskularisiert charakterisiert sind als ausreichend gesicherte HCC (auch bei normalem AFP). HCC unter 2 cm Durchmesser erfüllen diese Kriterien aber nicht regelhaft, sodass bei diesen kleineren Herden großzügig die Indikation zur Feinnadelpunktion gestellt werden sollte (Sensitivität 90% bei geringem Tumorseeding-Risiko). Paraneoplastische Symptome sind insgesamt sehr selten, die wichtigsten sind Hypoglykämien (< 5%), Polyzythämie (< 10%) und Hyperkalzämie.

Da das präoperative Tumorstadium häufig nicht mit dem postoperativen übereinstimmt, hat der intraoperative Ultraschall hier an Bedeutung gewonnen. Ist ein HCC in einer zirrhotisch umgebauten Leber entstanden, muss versucht werden, die Ätiologie der Zirrhose zu klären (› Kap. 11.5). Für die Therapieplanung sind außerdem der Nachweis bzw. Ausschluss von Metastasen und die Einschätzung der Leberfunktion und ggf. des Lebervolumens (Volumetrie) von Bedeutung.

Die einzige kurative Chance liegt in der chirurgischen Entfernung des Tumors; bei kleinem Tumor muss heute Resektion und lokal ablative Verfahren (z. B. RFTA) als im Wesentlichen gleich wirksam angesehen werden. Langfristig kurativ ist eigentlich nur die Transplantation. In vielen Fällen verbieten jedoch Ausdehnung und Lage des Tumors, Gefäßeinbrüche, Metastasen oder eine bereits deutlich reduzierte Leberfunktion die Tumorresektion, nur 30(-50)% können chirurgisch therapiert werden. Eine kurative Resektion sollte angestrebt werden bei stabiler Lebersynthese (maximal Child-Pugh-Stadium A) und einem peripheren Herd möglichst < 3 cm. Größere Herde sollten nur bei uneingeschränkter Lebersynthese reseziert werden (atypisch, Segmentektomie, Lobektomie), dem Patienten sollte mindestens ein Restlebervolumen von 0,5% des Körpergewichts erhalten bleiben.

Die Fünf-Jahres-Überlebensraten liegen in einigen Studien bei 63% (Herd < 5 cm) bzw. 37% (Herd > 5 cm), in der Regel aber beim Vorliegen einer Zirrhose je nach Tumorstadium zwischen 22-40%. Präoperativ kann ggf. eine Pfortaderembolisation mit nachfolgender Hypertrophie des gesunden Leberlappens die Operabilität erhöhen. Nach potenziell kurativer Resektion kommt es in ca. 75% innerhalb von fünf Jahren zum Rezidiv.

Bei fortgeschrittener Leberzirrhose sollte die Möglichkeit einer Transplantation geprüft werden. Orientierung sind die erweiterten Mailand-Kriterien "up-to-seven": die Summe aus Durchmesser des größten Tumors und der Zahl der Metastasen darf die Zahl 7 nicht übersteigen (keine Angio-oder Lymphinvasion, keine Metastasen). Diese Patienten können eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 70% erreichen. Problem ist die Wartezeit auf ein Organ, weswegen z. T. überbrückende Maßnahmen (s. u.) oder auch eine Lebendspende durchgeführt werden.

In der palliativen Situation stehen die Radiofrequenzablation (RFA) oder die perkutane Ultraschallgesteuerte Äthanolinjektion (PEI) zur Verfügung, wobei die RFA der PEI überlegen ist. Die RFA ist auch eine Überbrückungstherapie bis zur Transplantation für Patienten mit Zirrhose und HCC.

Das HCC ist häufig hypervaskularisiert und wird über die A. hepatica versorgt. Diesen Zugangsweg nutzen transarterielle Chemoembolisation (TACE) mit Lipiodol und Doxorubicin und selektive interne Radiotherapie (SIRT) mit β-Strahlern markierten Mikrophären. Sie ist oft die einzige Alternative bei mehreren großen Herden, setzen aber ein ausreichende Leberfunktin voraus, da auch gesundes Gewebe geschädigt wird.

Zur systemischen Therapie des fortgeschrittenen HCC ist neu der Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafinib (z. B. Nexavar ® , 800 mg/d) zugelassen. Unter Therapie zeigte sich ein Überlebensvorteil und langsamere Krankheitsprogression. Nebenwirkungen sind vor allem Diarrhö und Hautveränderungen. Weitere Substanzen wie Erlotinib, Brevanib (Sunitinib on hold), Bevacicumab, Cetuximab, Everolimus u. a. werden in Studien untersucht.

Symptome und Befunde des fibrolamellären Karzinoms ähneln denen des HCC. Anders als das HCC betrifft das fibrolamelläre Karzinom gleichmäßig beide Geschlechter bis zum 40. Lebensjahr, es findet sich in der Regel keine Zirrhose, und die Serumkonzentration des AFP ist normal.

Die Prognose ist etwas günstiger, da meist eine radikalere Resektion bei normaler Lebersynthese durchgeführt werden kann.

Diagnostik und Therapie folgen den gleichen Strategien wie beim HCC.

Die Karzinome der kleineren interhepatischen Gallenwege (cholangiocelullar carcinoma = CCC) sind die seltensten der Cholangiokarzinome (Gallenblasekarzinome, Klatzkintumore, Gallengangskarzinome, ampulläre Karzinome: vgl. › Kap. 12.10). Man findet sie in Asien etwas häufiger aufgrund ihrer Assoziation mit Leberegeln. Weitere prädisponierende Faktoren sind die primär sklerosierende Cholangitis (› Kap. 12.8), das Caroli-Syndrom und angeborene biliäre Atresien (› Kap. 12.1).

Die klinische Symptomatik des meist in der sechsten Lebensdekade auftretenden Tumors entspricht der des HCC. Sofern nicht im Rahmen von Screeninguntersuchungen diagnostiziert (bei PSC, Caroli-Syndrom oder biliären Atresien), werden frühe Tumoren nur zufällig erfasst. Cholestaseparameter können fakultativ erhöht sein; Ca 19-9 und CEA sind typische, aber nicht immer nachweisbare Tumormarker.

Die Diagnose ergibt sich aus bildgebenden Untersuchungen (Sonographie und Konstrastverstärkung, Computertomographie/Kernspintomographie) und histologischer Sicherung durch gezielte Punktion (Sonographie/CT).

Die meisten Patienten versterben im ersten Jahr nach Diagnosestellung, nur wenige (mit kleinen Tumoren) überleben fünf Jahre.

Eine Resektion in kurativer Intension ist nur bei Tumoren < 3 cm und damit nur in wenigen Fällen möglich. Radiofrequenzablation (RFA) und perkutane Äthanolinstillation (PEI) können bei diesen kleinen Tumoren auch kurativ sein, haben aber ihre wesentliche Bedeutung zusammen mit der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) in der Pallia-tivbehandlung. Eine wirksame Chemotherapie ist nicht etabliert und sollte nur im Rahmen klinischer Studien erfolgen.

Das Hepatoblastom ist der häufigste Lebertumor des Kindesalters mit 0,8-1,0% aller malignen Tumoren des Kindesalters. Die Inzidenz beträgt 0,6 auf 100 000 Kinder. Ein ausgesprochener Altersgipfel liegt zwischen sechs Monaten und drei Jahren. Die männliche Prädisposition beträgt 1,5 zu 1,0.

Die Kinder entwickeln eine zunehmende Schwellung des Abdomens, gedeihen nicht mehr. Sie haben Fieber und gelegentlich intermittierend Erbrechen oder Diarrhöen und sind selten auch ikterisch. Das AFP ist in 80-90% erhöht. Der Tumor wird mittels bildgebender Verfahren lokalisiert. Mit einer präoperativen neoadjuvanten Chemotherapie und anschließender Resektion ist eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 70-75% zu erreichen. Alternativ kann an eine Lebertransplantation gedacht werden.

Seltener Tumor, der häufiger bei Frauen auftritt und zur Zunahme des Bauchumfangs, zu Schmerzen und Gewichtsverlust führt. Es finden sich multizystisch wachsende, große Tumoren, die gallefarbenes, muzinöses Material enthalten.

Die Prognose ist nach radikaler Resektion besser als für das HCC.

Das Hämangiosarkom (Syn.: Angiosarkom, malignes Hämangioendotheliom, Kupfferzellsarkom) ist ein sehr seltener Tumor, der überwiegend ältere (sechste und siebte Lebendsdekade) Menschen betrifft. Männer sind viermal häufiger betroffen als Frauen. Der Tumor kann induziert werden durch Vinylchlorid, Arsen, Thorotrast ® oder anabole Steroide.

Die Patienten klagen über uncharakteristische Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Fieber, Appetitund Gewichtsverlust, Oberbauchschmerz oder abdominelle Umfangsvermehrung. Bei der klinischen Untersuchung finden sich Hepatomegalie und andere Zeichen einer Lebererkrankung. Klinisch-chemisch führend sind Zeichen der Leberzellfunktionsstörung, ikterische Verläufe, eine Thrombozytämie (Kasabach-Merritt-Syndrom) oder eine disseminierte intravasale Gerinnung kommen vor. Selten kommt es zu pulmonaler oder ossärer Metastasierung.

Auch bei Resektion des wenig strahlen-und chemotherapiesensiblen Tumors ist die Prognose schlecht; die mittlere Überlebenszeit liegt unbehandelt bei sechs Monaten, behandelt bei ein bis drei Jahren.

Sonographie und CT zeigen multiple Defekte in der Leber. Die Angiographie ist diagnostisch wegweisend. Die Diagnose wird histologisch gesichert, wobei bei entsprechendem Verdacht die Biopsie aufgrund höherer diagnostischer Sicherheit und geringerem Blutungsrisiko operativ entnommen werden sollte.

Seltener, niedrigmaligner Tumor, der überwiegend Erwachsene und häufiger Frauen betrifft.

Klinisch führend ist ein Ikterus, selten manifestiert sich der Tumor in Form eines Hämoperitoneums.

Die Therapie erfolgt durch Resektion, evtl. bei großem Tumor auch Transplantation bei großem Tumor, wenn ein Hämangiosarkom sicher ausgeschlossen wurde.

Sehr seltener Tumor, der meist Kinder betrifft.

Der Tumor fällt durch Zunahme des Bauchumfangs und (sub-)febrile Temperaturen auf.

Die Prognose ist schlecht. Der Tumor spricht wenig auf Chemotherapie an, Resektion oder Lebertransplantation sind selten möglich. oder die Bauchhöhle durch Ruptur (sehr selten) verursacht werden.

Bei der klinischen Untersuchung findet sich unter Umständen eine Hepatomegalie, gelegentlich kann ein Strömungsgeräusch auskultiert werden. Klinisch-chemisch zeigen sich meist keine Auffälligkeiten. Eine Anämie durch Einblutungen in den Tumor kann sich ebenso zeigen wie eine Thrombopenie verursacht durch Thrombosen im Hämangiom.

Die Prognose ist gut. Der Tumor entartet nicht maligne.

Sonographie (echoreiche Herde, charakteristischerweise mit dorsaler Schallverstärkung, ggf. Einsatz von Sonokontrastmitteln), MRT, Kontrastmittel-CT (Irisphänomen) und ggf. Bloodpool-Szintigraphie (fokale Mehranreicherungen) sichern die Diagnose so weit, dass fast immer auf eine Angiographie und eine histologische Sicherung der Diagnose verzichtet werden kann; eine perkutane Biopsie sollte aufgrund der Blutungsgefahr vermieden werden.

Eine Behandlung ist meist nicht notwendig. Nur wenn ein Hämangiom erhebliche Beschwerden verursacht oder rasch an Größe (> 10 cm) zunimmt, sollte man es elektiv resezieren. Bei Inoperabilität kann ein radiotherapeutischer Versuch unternommen werden. Eine Ruptur mit Ausbildung eines Hämoperitoneums zwingt zur sofortigen Operation. Kontrazeptive Steroide sollten vermieden werden. Bei größeren Hämangiomen sollte aufgrund der Rupturgefahr auf Sportarten mit einem erhöhten Risiko für abdominelle Traumen (z. B. Kampfsport) verzichtet werden.

Eine FNH ist meist eine solitäre Raumforderung bestehend aus knotig hyperplasierten Hepatozyten um einen sternförmigen zentralen bindegewebigen Nabel (Narbe). Sie ist etwa doppelt so häufig wie Ade-nome. Überwiegend sind Frauen in der dritten und vierten Lebensdekade betroffen. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von oralen Kontrazeptiva wurde angenommen, ist aber nicht bewiesen. Es gibt aber Hinweise, dass orale Kontrazeptiva zumindest das Wachstum einer FNH fördern.

Fokal-noduläre Hyperplasien sind meist solitär, klein und im rechten Leberlappen gelegen. Die Patienten können über uncharakteristische Beschwerden (s. o.) klagen, meist sind sie jedoch asymptomatisch. Sehr selten verursachen sie eine akute Symptomatik durch Ruptur mit intraabdomineller Blutung. Sehr große fokal-noduläre Hyperplasien lassen sich gelegentlich tasten, ansonsten sind die klinischen und klinisch-chemischen Untersuchungsbefunde nicht wegweisend.

Die bildgebenden Verfahren (Sonographie, Dopplersonographie, ggf. mit Sonokontrastmittel, MRT, CT, hepatobiliäre Sequenzszintigraphie) erlauben in der Regel eine Abgrenzung gegenüber anderen Prozessen, gelegentlich kann aber die Unterscheidung zum Adenom oder HCC schwierig und eine bioptische Abklärung erforderlich sein.

Ist eine FNH asymptomatisch, werden orale Kontrazeptiva abgesetzt, der Befund wird kontrolliert. Eine Schwangerschaft sollte vermieden bzw. die Größe der fokal-nodulären Hyperplasie kontolliert werden. Bei symptomatischer fokal-nodulärer Hyperplasie kann reseziert werden. Eine maligne Transformation ist nicht beschrieben. In den seltenen Fällen, in denen eine fokal-noduläre Hyperplasie rupturiert, muss sofort operiert werden.

Über die systemische oder portale Zirkulation kann eine Vielzahl von Tumoren in die Leber metastasie-generation), erfolgt eine Listung nach genau definierten Sonderkriterien.

Bei elektiv geplanten Lebertransplantationen vergeht in der Regel ein Jahr oder länger, bis ein geeignetes Organ zur Verfügung steht. In ausgewählten, akuten Fällen (z. B. akutes Leberversagen, › Kap. 11.3) können die Patienten als hochdringlich gemeldet werden. Meist steht dann innerhalb weniger Tage ein Spenderorgan zur Verfügung.

Bei den meisten Indikationen zur Lebertransplantation liegt die Ein-Jahres-Überlebensrate bei etwa 85-90%, die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei ca. 75%. Von den Patienten, die das erste Jahr nicht überleben, sterben die meisten innerhalb der ersten 60 Tage. Die Liste der negativen Prognosefaktoren (› Tab. 11-53) zeigt, dass die Indikation zur Transplantation nicht zu spät im Krankheitsverlauf gestellt werden darf.

Ca. 80% der Langzeitüberlebenden erreichen einen normalen Lebensstil (einschließlich einer beruflichen Wiedereingliederung).

Nach Transplantation von HBV-DNS-positiven Patienten mit chronischer Hepatitis B kommt es ohne Prophylaxe regelhaft zu einer Reinfektion des Transplantats mit rascher Progredienz zur Zirrhose infolge der immunsuppressiven Therapie. Die regelmäßige Gabe von Immunglobulinen (Hepatect ® , Zutectra ® ) in Kombination mit Nukleos(t)idanaloga verhindert sehr effektiv die Reinfektion. Inzwischen (› Kap. 11.4 .2) konnte die Reinfektionsrate auf unter 5% gesenkt werden. Auch das Hepatitis-C-Virus infiziert fast immer die Spenderleber. Der Verlauf ist aber etwas günstiger als bei Hepatitis B. Eine Prophylaxe gibt es nicht, wenn notwendig, kann eine Interferon/Ribaverin-Kombinationstherapie durchgeführt werden (› Kap. 11.4.4) .

Nach Lebertransplantation ist eine lebenslange immunsuppressive Therapie, in der Regel als Kombinationstherapie, zum Schutz vor Rejektionen nötig. In der Regel werden Calcineurininhibitoren (Tacrolimus/Cyclosporin A) mit Steroiden, Mycophenolat Mofetil, Azathioprin oder m-Tor-Inhibitoren (Sirolimus/Everolimus) kombiniert. Die Kombinationstherapie erlaubt einen sicheren Rejektionsschutz bei Minimierung der jeweils substanzspezifischen Nebenwirkungen (Infektionen, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, Fettstoffwechselstörungen, Osteoporose, erhöhtes Malignomrisiko, Gingivahyperplasie u. a.). Die Dosis der Calcineurin-und m-Tor-Inhibitoren wird nach dem Serum-Talspiegel gesteuert. Insbesondere Medikamente, welche über das Cytochom-P450-System abgebaut werden, können hier zu Spiegelschwankungen führen.

Eine passive CMV-Immunprophylaxe wird bei CMV-Missmatch (AK-positiver Spender und AKnegativer Empfänger) durchgeführt.

Eine konsequente antibiotische oder antimykotische Therapie ist bei entsprechenden Infektionen aufgrund der Immunsuppression frühzeitig indiziert.

Tab. 11-53 Negative Prognosefaktoren bei Lebertransplantation.

• Empfängeralter > 60 Jahre • schlechter Ernährungszustand infolge der Lebererkrankung • Nierenfunktionsstörung, insbesondere bei hepatorenalem Syndrom • schwere Gerinnungsstörungen • Anasarka • Z. n. massiven Varizenblutungen • Coma diabeticum IV. Grades

Maligne Tumoren Hepatozelluläres Karzinom Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der häufigste maligne primäre Lebertumor. In Mitteleuropa und den USA ist es mit 5-13/100 000/Jahr selten. In Südostasien und Afrika ist es endemisch mit 30 Fällen/100 000/Jahr. Die weltweit aktuell zunehmende HCC-Inzidenz ist zum großen Teil durch einen Anstieg der HCV-bedingten Leberzellkarzinome verursacht. Grundsätzlich kann ein HCC in jedem Lebensalter auftreten, die Mehrzahl der Patienten ist jedoch älter als 40 Jahre. Männer sind zwei-bis viermal häufiger betroffen als Frauen. Histologisch handelt es sich vier Typen: • fibrolamellar, • pseudoglandular (adenoid), zur malignen Transformation. Auch eine Therapie mit Steroidhormonen, Alkoholgenuss

Hypergammaglobulinämie • Diagnose durch Antikörpernachweis • Behandlungsversuch mit Thiabendazol oder Diethylcarbamazin Clonorchis sinensis • in Ostasien verbreiteter Leberegel; erhöhte Inzidenz von Cholangiokarzinomen; Zystenaufnahme durch unzureichend gekochten oder rohen Fisch • asymptomatischer Verlauf, aber auch allgemeine Schwäche, Schüttelfrost und Fieber, epigastrische Beschwerden oder Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Durchfall möglich; erhöhte Cholestaseparameter und Eosinophilie • ERCP mit Nachweis filamentöser Füllungsdefekte mit stumpfer Spitze und wechselnder Lokalisation

Opisthorchis viverrini • in Asien verbreiteter Leberegel; erhöhte Inzidenz von Cholangiokarzinomen • Symptome und Befunde ähnlich wie Clonorchis sinensis • Therapie mit Prazquantel (3 × 25 mg/kg KG an einem Tag)

Häufig handelt es sich um Metastasen von Tumoren in Lunge, Brust, Magen-Darm-Trakt oder Pankreas

Die Beschwerden der Patienten sind meist uncharakteristisch (Gewichtsabnahme, Leistungsminderung, erhöhte Temperatur, Ikterus)

Abstoßung) und die Notwendigkeit der lebenslangen Immunsuppression aufgeklärt sind, erfolgen die vorbereitenden Untersuchungen (inklusive psychosozialer Evaluation) in enger Absprache mit einem Transplantationszentrum. Ist die Indikation zur Transplantation gegeben, wird der Patient auf eine bundeseinheitliche Warteliste aufgenommen. Diese wird bei der Vermittlungsstelle Stiftung Eurotransplant geführt, die nach dem Transplantationsgesetz beauftragt wurde, die Koordinierung der Organverteilung vorzunehmen

Bilirubin und Kreatinin einfließen, spiegelt statistisch gesehen, das Risiko eines Patienten mit einer schweren Leberzirrhose innerhalb von 3 Monaten zu versterben, wider. Er wird von Eurotransplant genutzt, um die Dringlichkeit einer Transplantation und damit die Organverteilung festzulegen. Die Wartezeit spielt bei Eurotransplant, außer bei Sonderindikationen, wie z. B. bei Tumorerkrankungen, keine entscheidende Rolle mehr. Bei Erkrankungen, die nicht primär mit einer Einschränkung der Lebersynthese einhergehen müssen

Herde je < 3 cm, keine Tumoraussaat)

sofern die kurative Behandlung weniger als zwei Jahre zurückliegt (bei Mamma-und -Kolonkarzinomen sowie Melanomen möglichst länger

• cholangiozelluläres Karzinom (relative KI) • extrahepatische Manifestationen eines hepatozellulären Karzinoms • fortgesetzter Alkohol-oder Drogenabusus • unbeherrschbare Infektionen • schwere kardiale, pulmonale, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen • anhaltende Non-Compliance • anatomische Bedingungen, die die Transplantation unmöglich machen

Natürliche Wirte von Fasciola hepatica sind neben dem Menschen Schaf und Rind, Zwischenwirte sind Schnecken. Die Infektion erfolgt durch mit Zerkarienzysten kontaminierte Gemüse/Salate (insbesondere Wasserkresse). Die Larven reifen im Duodenum und können von hier das intrahepatische Gallengangssystem erreichen.

Im akuten Erkrankungsstadium treten Zeichen einer Cholangitis mit Fieber, Schmerzen im rechten Oberbauch und Hepatomegalie auf. Das Beschwerdebild kann wie eine Gallensteinkolik imponieren. Laboruntersuchungen zeigen Eosinophilie und erhöhte γ-GTund AP-Werte.

Wichtig ist das "Daran denken" bei Zeichen einer Gallenwegsaffektion und gleichzeitiger Eosinophilie! Die Eier können im Stuhl (evtl. erst zwölf Wochen nach Infektion positiv) und im Gallenaspirat nachgewiesen werden. Es kommt zum Antikörpertiteranstieg im Serum. Bei der ERCP zeigen sich lineare oder rundliche Kontrastmittelaussparungen mit Lagewechsel, eventuell entzündliche Stenosierungen und intrahepatische Konkremente. Zum Teil kann der Erreger aspiriert werden.

Therapie der Wahl ist Bithionol (50 mg/kg KG/d für zehn Tage); alternativ: Emetinhydrochlorid und Triclabendazol sowie Albendazol.

Weitere, nicht-virale Leberinfektionen sind in › Tabelle 11-50 zusammengefasst. Bei der Leber-Lebend-Segmentspende erfolgt eine gründliche medizinische und psycho-soziale Evaluierung der potenziellen Spender. Es dürfen keine gravierenden Vorerkrankungen (Thromboseneigung, Herz-Kreislauf-oder Lungenerkrankungen etc.) bestehen, um die Gesundheit des Spenders nicht zu gefährden, es dürfen keine anatomischen Kontraindikationen vorliegen und das Volumen des gespendeten Split-Organs sollte für den Empfänger mindestens 0,8%/kg KG betragen, dem Spender muss nach der Resektion mindestens 30% des Standard-Lebervolumens verbleiben.Organspende, Organvermittlung und Organtransplantation sind durch das Transplantationsgesetz geregelt.

Die Indikation zur Lebertransplantation sollte bei Lebererkrankungen geprüft werden, die irreversibel und progressiv verlaufen und für die es keine erfolgversprechende konservative Therapie gibt (› Tab. 11-51). Die mittlere Lebenserwartung ohne Transplantation sollte weniger als ein bis zwei Jahre betragen, generell sollten mindestens sieben Punkte nach Child-Pugh-Score erreicht sein oder eine zirrhosebedingte Komplikation (z. B. Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis, therapierefraktärer Aszites) unabhängig vom Child-Pugh-Score vorliegen.