key: cord-0041741-manlp4gr
authors: Trautwein, G.
title: Immunkomplex‐Krankheiten bei Mensch und Tieren
date: 2010-05-13
journal: J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health
DOI: 10.1111/j.1439-0450.1982.tb01213.x
sha: faa6f6154f5f50493556be1ed62165c29ef9a4d4
doc_id: 41741
cord_uid: manlp4gr

ZUSAMMENFASSUNG: 1. Bei bestimmten Infektionskrankheiten sind die klinischen Symptome und Organveränderungen nicht auf die direkte Wirkung des Infektionserregers zurückzuführen. Vielmehr entwickeln sich nach Ablagerung oder örtlicher Bildung von pathogenen Immunkomplexen in einer Reihe von Zielorganen charakteristische Entzündungsprozesse; es entsteht die Immunkomplexkrankheit. 2. In zahlreichen Beobachtungen an Spontankrankheiten sowie in tier‐experimentellen Untersuchungen konnte geklärt werden, welche Faktoren für die Entstehung, biologische Wirkung, Elimination und Lokalisation von Immunkomplexen im Gewebe maßgebend sind. Die wichtigsten, die Pathogenität von Immunkomplexen bestimmenden Faktoren sind die Art des Antigens, Klasse und Subklasse des Immunglobulins, das molare Verhältnis zwischen Antigen und Antikörper, die Produktionsrate und Verfügbarkeit der beiden Immunreaktanten sowie der Funktionszustand des RES. Weiterhin könnten genetische Faktoren bedeutsam sein, da sie die Menge des produzierten Anti‐körpers sowie dessen Affinität zum Antigen determinieren. 3. Die pathogene, insbesondere entzündungserregende Wirkung von Immunkomplexen beruht auf ihrer Fähigkeit, das Komplementsystem zu aktivieren, d. h. der Bildung von biologisch aktiven Komplementspaltprodukten; mit Fc‐Rezeptoren auf Thrombozyten, neutrophilen und eosinophilen Granulozyten und Makrophagen zu reagieren; sowie Mediatoren des Kinin‐Systems zu aktivieren. 4. Die Lokalisation zirkulierender Immunkomplexe im Gewebe wird entscheidend bestimmt durch die Größe der Immunkomplexe, das molare Verhältnis von Antigen zu Antikörper, die hämodynamischen Verhältnisse am Ablagerungsort, die örtliche Erhöhung der Gefäßpermeabilität durch vasoaktive Mediatoren und für die Niere das Vorhandensein von C 3 b‐Rezeptoren in den Glomerula. Immunkomplexen kommt eine gewisse Bedeutung als Regulatoren der zellvermittelten und humoralen Immunantwort zu, da sie mit Zellen, die Fc‐ und C‐Rezeptoren tragen, in Reaktion treten können und die Immunantwort teils verstärken, teils supprimieren. 5. Zirkulierende Immunkomplexe wirken pathogen nach Ablagerung in bestimmten Zielorganen wie Nierenglomerula, Gefäßwänden, Plexus chorioideus, Synovialis und Haut, und nach Aktivierung humoraler und zellulärer Mediatoren. Als Ursachen einer langen Persistenz von Immunkomplexen in der Zirkulation werden eine mangelhafte Elimination durch das Monozyten‐Makrophagen‐System, Mangel an bestimmten Komplementfaktoren, ein für die Phagozytose ungünstiges Antigen‐Antikorper‐Verhältnis sowie der Grad der Antikörper‐Affinität diskutiert. 6. Die Entwicklung neuer Methoden zum Nachweis von Immunkomplexen in biologischen Flüssigkeiten und im Gewebe hat zur Klärung der primären Bedeutung von Immunkomplexen bei der Entstehung von Krankheiten bei Mensch und Tieren geführt. Bei einzelnen Krankheiten konnte nach Identifizierung von Antigenen in isolierten Immunkomplexen auch die Ätiologie weiter aufgeklärt werden. SUMMARY: Immune‐complex diseases in man and animals 1. In certain infectious diseases the clinical signs and changes in organs are not due to the direct effects of the infectious agent. After deposition or local formation of pathogenic immune complexes there develop in a series of target organs characteristic inflammatory processes; an immune complex disease develops. 2. From numerous observations of spontaneous diseases as well as experimental studies it is possible to explain which factors are responsible for the development, biological effects, elimination and localization of immune complexes in the tissues. The most important factors responsible for determining the pathogenicity of immune complexes are the nature of the antigen, class and sub‐class of immunoglobulin, molar relationship between antigen and antibody, rate of production and availability of both immune reactants, and the functional state of the reticulo‐endothelial system. In addition, genetic factors may be important since they determine the amount of antibody produced as well as its affinity for the antigen. 3. The pathogenic, especially the inflammation‐stimulating action, of immune complexes rests on their ability to activate the complement system i. e. the formation of biologically active complement breakdown products; to react with Fc‐receptors on thrombocytes, neutrophil and eosinophil granulocytes and macrophages; and also to activate mediators of the kinin system. 4. The localization of circulating immune complexes in tissues is determined by the size of the immune complex, the molar relations between antigen and antibody, the haemodynamic relationships in the area of deposition, the local increase in vascular permeability caused by vaso‐active mediators, and, in the case of the kidney, by the presence of C 3 b‐receptors in the glomeruli. Immune complexes have some significance as regulators of cell‐mediated and humoral responses since they can react with cells which carry Fc and C receptors and can sometimes increase and at other times reduce the immune response. 5. Circulating immune complexes have a pathogenic effect after deposition in certain target organs such as renal glomeruli, vessel walls, choroid plexus, synovial membranes and skin, as well as after activation of humoral and cellular mediators. The reasons for the continuing persistence of immune complexes in the circulation are deficient elimination by the monocyte‐macrophage system, lack of certain complement factors, an antigen‐antibody relationship unfavourable for phagocytosis, and the degree of antibody affinity; these various reasons are discussed. 6. The development of new methods to detect immune complexes in biological fluids and in tissues has resulted in explaining the primary importance of immune complexes in the development of diseases in man and animals. In some diseases the aetiology can be further explained after indentifying the antigens in isolated immune complexes.

entwcder, wie bei dem Arthusphanomen, lokal im Gewebe bilden; oder es entstehen, wie bei der Serumkrankheit, im Blut zirkulierende Immunkomplexe, die sich in bestimmten ,,Zielorganen" niederschlagen und uber die Aktivierung des Komplementsystemes sowie des Gerinnungssystemes eine pathogene Wirkung entfalten.

Eine weitere Erkenntnis der letzten Jahre ist, dai3 bei bestimmten Infektionskrankheiten des Menschen und der Tiere die klinischen Erscheinungen und pathologischen Organveranderungen nicht auf die direkte Wirkung des Infektionserregers zuruckzufuhren sind. Vielmehr entwickeln sich unter der Wirkung pathogener Imrnunkomplexe in bestimmten Organen Entzundungsprozesse. Im folgenden sollen 1. die Bedingungen dargestellt werden, unter denen Immunkomplexe eine pathogene Wirkung aufweisen konnen; 2. weiterhin ist die Beeinflussung der Immunantwort durch Immunkomplexe zu untersuchen; 3. schliefllich werden die bislang bekannt gewordenen Immunkomplex-Krankheiten bei Mensch und Tieren dargestellt und von Krankheiten abgegrenzt, in deren Pathogenese die Rolle von Immunkomplexen zu vermuten, aber bislang noch unklar ist. 

Nach THEOFILOPOULOS und DIXON (1979) Parameter der Pathogenitat von Imrnunkornplexen Es stellt sich zunachst die Frage, welche Eigenschaften Immunkomplexe (IK) haben mussen, um unter Umstanden eine pathogene Wirkung zu entfalten (Tab. 1). Entstehung von IK, biologische Wirkungen und entzundungsauslosende Eigenschaften hangen offenbar von der Natur des Antigens und des Antikorpers sowie dem molaren Verhaltnis der beiden Immunreaktanten ab (TI-IEOFILOPOULOS u. DIXON, , 1980 . Auf der Seite des Antigens sind die Parameter Grofle, Valenz und chemische Zusammensetzung wichtige Faktoren bei der Bildung von Immunkomplexen. Monovalente Antigene bilden mit ihren Antikorpern sehr kleine Komplexe; diese verbleiben lange in der Zirkulation, ohne sich in Geweben niederzuschlagen. Demgegenuber neigen multivalente Antigene mit zahlreichen Antigendeterminanten dam, mit den Antikorpern Komplexe mit hohem Vernetzungsgrad zu bilden. Die entstehenden IK sind entsprechend dem molaren Verhaltnis von Antigen und Antikorper von sehr unterschiedlicher Zusammensetzung, wie auch ihre biologischen Wirkungen sehr variabel sind.

Auf der Seite des Antikovpers sind die fur die mogliche Pathogenitat von IK entscheidenden Faktoren die Immunglobulinklasse bzw. -subklasse und die Irnmunkornplex-Krankheiten bei Mensch und Tieren 167 damit verbundene Antikorpervalenz sowie die Affinitat des Antikorpers zu dem jeweiligen Antigen. Allen Vorstellungen uber die Pathogenese der Immunkomplex-Krankheiten liegen Befunde bei in vitro-Versuchen rnit prazipitierenden Antikorpern zugrunde (CAMBIASO u. Mitarb., 1974; KABAT u. MAYER, 1967) . Im Mode11 der Immunprazipitation bildet sich nach Zugabe von Antigen zum homologen Antikorper ein Prazipitat (Abb. 1). Die Menge dieses Prazipitates steht in engcm Zusammenhang mit den relativen Mengenverhaltnissen von Antigen und Antikorper. Gibt man gleichbleibenden Antikorpermengen steigende Mengen des Antigens zu, so wird der anfangliche Bereich eines Antikorperiiberschusses allmahlich einen Punkt erreichen, an welchem ein optimales Antigen-Antikorper-Verhaltnis herrscht und sich die grof3te Menge an unloslichem Immunprazipitat entwickelt (Aquivalenzpunkt). Setzt man die Zugabe von Antigen weiter fort, so wird das System in einen Bereich des Antigeniiberschusses uberfuhrt, und die Prazipitatmenge nimmt fast linear wieder ab. In diesem Bereich des Antigeniiberschusses nimmt die Groi3e der Komplexe immer weiter ab, wahrend der Anteil loslicher Immunkomplexe zunimmt. (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1980) .

Aktivierung des Komplementsystemes Eine fundamentale Wirkung von Immunkomplexen liegt in der Aktivierung des Komplementsystemes (Abb. 3). Als entzundungsauslosendem Faktor kommt dem Komplementfaktor C 3 eine besondere Bedeutung zu (MULLER-EBERHARD, 1975) . Der Faktor C 3 kann uber den klassischen oder den alternativen W e g (Properdin-System) aktiviert werden (GOTZE u. MULLER-EBER- HARD, 1976) . Wesentlich ist, dai3 hierbei das C 3-Molekul in Fragmente mit unterschiedlicher biologischer Wirkung gespalten wird: C 3 b lost die Aktivierung weiterer Faktoren der Komplement-Sequenz, namlich C 5, C 6 und C 7 aus; C 3 a wirkt chemotaktisch auf Granulozyten, und C 3 e bewirkt eine Rekrutierung von Granulozyten aus dem Knochenmark. DIXON, 1980) . T-Lymphozyten konnen IK iiber IgM Fc (Tp)bzw. IgG Fc (Ty)-Rezeptoren binden.

Die kleineren Spaltprodukte der Faktoren C 3 bzw. C 5, C 3 a und C 5 a, sind durch die Fahigkeit gekennzeichnet, neutrophile Granulozyten chemotaktisch anzulocken (Leukotaxin) und somit eine ortliche Entziindung sowie uber lysosomale Enzyme eine Gewebsschadigung auszulosen. AuBerdem bewirken G. TRAUTWRIN sie als Anaphylatoxine eine Degranulation von Mastzellen, was zur Freisetzung von Histamin und anderer vasoaktiver Stoffe aus diesen Zellen fuhrt.

Beim Menschen konnte die Lokalisation zirkulierender IK in den Nierenglomerula durch einen C 3 b-Rezeptor, der in mesangialen und epithelialen Zellen der Glomerula lokalisiert ist, gefordert werden (GELFAND u. Mitarb., 1975; KOFFLER, 1973) .

Koniplementbindende Immunkomplexe konnen mit anderen Plasmaproteinsystemen wie dem Blutgerinnungssystem, dem fibvinolytischen sowie dem Kallikrein-Kininsystem in Reaktion treten (COCHRANE u. WUEPPER, 1971) . Die Einwirkung auf das Blutgerinnungssystem lauft uber den Hageman-Faktor (Faktor XII), wobei dieser uber intermediare Faktoren, die bisher noch nicht eiiideutig identifiziert werden konnten, aktiviert wird. Nur losliche, nionovalente IK vermogen den Hageman-Faktor direkt zu aktivieren (SEDLA- CEK, 1980) . Eine weitere interessante Beziehung zum Blutgerinnungssystem ist in der Aggregation von Blutplattchen (Thrombozyten) durch IK zu sehen. Nach Bindung von I K an Thrombozyten wird der Plattchenfaktor 3 (PF,) freigesetzt. Die Wechselwirkung zwischen dem fibrinolytischen und dem Komplementsystem besteht darin, dafl Plasmin neben seiner fibrinolytischen Wirkung auch die Fahigkeit besitzt, die Komplementfaktoren C 1 und C 3 zu aktivieren .

Immunkomplexe konnen durch Interaktion mit Oberflachenrezeptoren eine Reihe von ZelIen aktivieren. So besitzen Makrophagen auf ihrer Oberflache neben Rezeptoren fur C 3 b auch solche fur das Fc-Fragment des Immunglobulins IgG (IgG Fc); sie vermogen daher I K an die Zellmembran zu binden (HAY u. Mitarb., 1972) . Auf diese Weise wird die Endozytose von IK durch Makrophagen und damit deren Elimination aus der Zirkulation eingeleitet. Aui3erdem lost die Phagozytose von IK durch Makrophagen die Freisetzung hydrolytischer, gewebezerstorender Enzyme aus. Makrophagen binden und phagozytieren optimal solche IK, die einen hohen Vernetzungsgrad aufweisen (Aquivalenzzone); wahrend die Phagozytose von IK mit Antigenuber-schui3 bedeutend geringer ist . Interessanterweise kommt es im Gefolge einer IK-Phagozytose zur Aktivierung von Makrophagen, d. h. einer Steigerung ihrer Syntheseleistungen. Sie produzieren und sezernieren dann vermehrt Komplementprotein (C 3), Interferon und Pyrogen (UNANUE, 1976) .

Whnlich wie Makrophagen verfiigen auch neutvophile Granulozyten uber Rezeptoren fur Immunglobuline (IgG Fc) sowie Komplementfaktoren (C 3 b, C 4 b, C 3 a, C 5 a); sind also in der Lage, IK an die Zelloberflache zu binden und somit die Phagozytose einzuleiten (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1980 THEOFILO-POULOS u. DIXON, 1980) . Immunkomplexe und Immunantwort Immunkomplexe konnen die humorale und zellulare Immunantwort in vielfaltiger Weise beeinflussen. Die Wechselwirkung zwischen IK und Immunreaktionen erscheint paradox, da es Befunde gibt, wonach IK die Immunantwort hemmen konnen; wahrend sie in anderen Systemen verstarkt wird (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1979; WHO, 1977) . Die Beeinflussung der Immunantwort basiert auf der Interaktion von IK mit B-und T-Zellen, die Fc-, Cbzw. Antigen-Rezeptoren besitzen sowie auf der Adharenz von IK an dendritische Makrophageii in lymphatischen Organen. Bei der Suppression der Immunantwort kommt zunachst in Betracht eine Interaktion von IK rnit Antigen-und Fc-Rezeptoren auf B-Zellen, die antigen-spezifisch oder antigenunspezifisch sein kann. Weitere Moglichkeiten sind die unspezifische Freisetzung von Suppressorfaktoren durch B-Zellen, die Hemmung der Antiltorpersekretion in Plasmazellen, die Aktivierung von Suppressor-T-Zellen, die Blokkade von Antigenrezeptoren auf T-Zellen, die Hemmung von Tund B-Zellinteraktionen sowie die Freisetzung von Faktoren aus Makrophagen, welche B-und T-Zellen supprimieren.

Die Verstarkung der Immunreaktion konnte darauf beruhen, dafl sich zirlrulierende Immunkomplexe rascher in Lymphfollikeln lymphatischer Organe lokalisieren und damit Antigene verstarkt zur Wirkung kommen. Auch erfolgt die Bindung von in IK enthaltenen Antigenen an Antigen-Rezeptor-haltige

Zellen intensiver als bei f reiem Antigen. Schliefllich ist die intrazellulare Verarbeitung von Antigenen in IK durch Makrophagen wirkungsvoller. Erwiesen ist auch eine Stimulation von T-Helferzellen durch IK.

In der Pathogenese der Immunkomplex-Krankheiten kommen grundsatzlich drei Pathomechanismen in Betracht. Der Antikorper kann mit Strukturantigenen auf der Oberflache interzellularer Substanzen reagieren. 1st der Antikorper beispielsweise gegen Basalmembranen gerichtet, entwickeln sich die Anti-Basalmembran-Antikorper-induzierten Krankheiten, deren bekannteste Beispiele die durch anti-glomerulare Basalmembran-Antikorper ausgeloste Glomerulonephritis oder Masugi-Nephritis sowie das Goodpasture-Syndrom des Menschen mit Glomerulonephritis, tubulo-interstitieller Nephritis und Lungenblutung darstellen (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1979) .

Bei einer zweiten Reaktionsart reagiert der im Blut zirkulierende Antikorper mit einem in die interstitielle Fliissigkeit abgegebenen oder injizierten Antigen. Der Prototyp dieser Reaktion ist das Arthus-Phanomen.

Schliefllich kann Antikorper mit loslichen Antigenen in der Zirkulation reagieren (Abb. 4). Die im Blut sich bildenden zirkulierenden Immunkomplexe werden rntweder von Phagozyten des Blutes und der Gewebe beseitigt, oder werden in testimmten Gefaflstrukturen und Organen mit Ausscheidungs-und Filterfunktionen niedergeschlagen und induzieren in der Folge eine Immunkomplex-Krankheit (COCHRANE u. . Die Ablagerung zirkulierender I K hangt offenbar vom Bauprinzip des jeweiligen Zielorganes ab. Es ist auffallig, dai3 Immunkomplexe insbesondere in solchen Organen angetroffen werden, die eine hohe Durchfluflrate des Blutes pro Einheit der Gewebemasse aufweisen: Nierenglomerula, Plexus chorioideus im ZNS, Synovialis, Haut und Uvea. Aus anatomischen Griinden verfangen sich zirkulierende IK beson-ders leicht in diesen Lokalisationen; diese Organe stellen demnach ,,Risikoorgane" bei Immunkomplex-bedingten Krankheiten dar (COCHRANE u. KOFF-LER, 1973) . Im Blut zirkulierende IK wirken als solche noch nicht pathogen; sie werden erst nach Eindringen in das Gewebe und Aktivierung humoraler und zellularer Mediatoren wirksam. Die Durchdringung von Gefaflwanden stellt nun nicht einen einfachen Diff usionsvorgang dar, sondern es bedarf zunachst einer Erhohung der Geffflpermeabilitat. Entsprechend einer Hypothese von COCH- RANE und KOFFLER (1973) werden bei einer Immunantwort nicht nur Immunglobuline der Klassen IgG und IgM, sondern auch IgE-Antikorper gebildet. Letztere binden sich an Rezeptoren von Mastzellen bzw. Blutbasophilen und ,,sensibilisieren" diese Zellen. Bei erneutem Antigen-Kontakt setzen die IgEbeladenen Zellen einen plattchenaktivierenden Faktor (PAF) frei, welcher Thrombozyten aggregiert und die Freisetzung vasoaktiver Substanzen, insbesondere von Histamin induziert. Unter der Wirkung von Histamin erweitern sich Spalten zwischen den Endothelzellen, was den Austritt groflerer Molekulkomplexe aus dem Gefafl ermoglicht, Auf diese Weise Iaflt sich die initiale subendotheliale Ablagerung von IK entlang den Basalmembranen der kleinen Gefafle erklaren. Der Mechanismus der Histamin-Freisetzung aus Thrombozyten ist komplementabhangig; denn bei Kaninchen mit genetisch determiniertem C 6-Mange1 laflt sich die Reaktion nicht auslosen.

Die bei der Komplementaktivierung entstehenden Anaphylatoxine C 3 a und C 5 a vermogen gleichfalls die Gefaflpermeabilitat am Reaktionsort zu erhohen. Schliefllich induziert auch die direkte Bindung von IK an Thrombozyten uber die Fc-bzw. C-Rezeptoren eine Freisetzung vasoaktiver Amine.

Die in der Zirkulation eingeleitete Komplementaktivierung fuhrt zur Bildung von chemotaktisch wirksamen Spaltprodukten (C 3 a, C 5 a) sowie des Komplexes C 5 6 7 mit Anlockung von neutrophilen Granulozyten. Unter der Wirkung der von diesen Zellen freigesetzten lysosomalen Enzyme entwickelt sich schliei3lich die ortliche Entziindung und Gewebelasion. Letztere wird zusatzlich intensiviert durch die Wirkung hydrolytischer Enzyme, die aus Makrophagen freigesetzt werden.

Ursachen der Persistenz zirkulierender Immunkomplexe Das Beispiel der Pathogenese der akuten Serumkrankheit zeigt, dai3 nach vollstandiger Elimination des auslosenden Antigens die im Gefolge von Immunkomplex-Ablagerungen entstandenen entziindlichen Organveranderungen wieder abklingen. Es erhebt sich die Frage, welche Faktoren moglicherweise fur die Persistenz von IK bei den bekannten spontanen Immunkomplex-Krankheiten bestimmend sind. (LEDDY u. Mitarb., 1975) .

Ein ,,ungiinstiges" Antigen-Antikoupeu-Veuhultnis beeinflufit gleichfalls die Eliminationsrate der IK, da fur die Phagozytose der IK durch Makrophagen eine bestimmte kritische Mindestgroge erforderlich ist. Zunachst kann eine Situation des Antigen-Oberschusses wie bei Immunmangelkrankheiten vorliegen. Die in der Zirkulation sich bildenden I K bleiben klein und entgehen dadurch einer vollstandigen clearance. Weitere Beispiele sind persistierende Virusinfektionen wie Virushepatitis des Menschen oder Aleutenkrankheit der Nerze. Bei diesen Infektionen gelingt es dem Organismus offenbar nicht, das Virus zu eliminieren. Ober einen langen Zeitraum bilden sich Virus-Virusantikorperkomplexe, die laufend in den Zielorganen abgelagert werden und somit die Immunkomplex-Krankheit perpetuieren. Eine analoge Situation liegt dann vor, wenn im Organismus laufend autoantigenes Material anfallt, welches die Bildung zirkulierender Immunkomplexe ermoglicht.

Eine weitere Moglichkeit konnte sein, dai3 das Antigen nur wenige Determinanten tragt, was die Entstehung eines groi3eren Netzwerkes zwischen den Immunreaktanten erschwert. I n diesem Fall wiirden die entstehenden IK klein bleiben, lange im Blut zirkulieren und einer Elimination durch das RES entgehen. Eine derartige Pathogenese wird bei den im Gefolge einer Sensihilisierung gegen bestimmte Arzneimittel (Haptene) entstehenden Immunkomplex-Krankheiten erwogen (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1979) .

Schliei3lich scheint die Affinitut des Antik6upeus eine Rolle in der Pathogenese zu spielen (SOOTHILL u. STEWARD, 1971 DIXON, 1969; SOOTHILL u. STEWARD, 1971) . Analoge Befunde wurden bei Mausen mit murinem Lupus erythematodes erhoben. Demgegenuber vermogen Antikorper mit hoher Affinitat Antigene offenbar rascher und wirkungsvoller aus der Zirkulation zu eliminieren. Aus diesen Beobachtungen ergibt sich die interessante Hypothese, dai3 das Auftreten einer Immunkomplex-Krankheit mit einer genetischen Disposition fur die Produktion von Antikorpern mit niederer Affinitat assoziiert sein konnte. Da es derartigen Antikorpern nicht gelingt, Antigene wirkungsvoll aus der Zirkulation zu entfernen, kommt es zur Persistenz von Antigenen im Blut und zur perpetuierenden Bildung von pathogenen I K mit Antigenuberschui3.

Der Nachweis von Immunkomplexen in biologischen Flussigkeiten impliziert noch nicht, dai3 diese in der Pathogenese einer bestimmten Krankheit eine Rolle spielen. Bei der Diagnose einer Immunkomplex-Krankheit kommt daher haufig der immunhistologischen Untersuchung entscheidende Bedeutung zu. Der immunhistologische Nachweis von Immunkomplex-Ablagerungen in den Zielorganen wie Niere, Arterien, Gelenke, Plexus chorioideus, Auge, Haut u. a. wird mittels Immunfluoreszenz-oder Immunperoxydase-Technik qefiihrt. Hiermit lassen sich in den jeweiligen Organlasionen Immunglobuline und Komplementfaktoren, bei einzelnen Krankheiten auch Antigene identifizieren. In der Niere weist ein charakteristisches granular-scholliges Ablagerungsmuster in den Glomerula auf eine Glomerulopathie vom Immunkomplex-Tvp hin (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1979 . Daruber hinaus 1ai3t sich aus isolierten Glomerula Immunglobulin mit Puffer im sauren pH-Bereich eluieren und anschlieaend der Versuch machen, die Antikorperspezifitat zu bestimmen ( WOODROFFE u. WILSON, 1977) .

In den letzten Jahren sind eine Reihe von Methoden entwickelt worden, die es ermoglichen, I K direkt in Korperflussigkeiten nachzuweisen (Tab. 2). Diese Methoden lassen sich in zwei Gruppen unterteilen: die antigen-spezifischen und die antigen-unspezifischen Nachweismethoden (JONES u. ORLANS, 1981; W H O , 1977; SCHUR, 1978; THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1979 ZUBLER u. LAMBERT, 1977) . Wahrend die erste Gruppe im wesentlichen nur bei einzelnen Krankheiten zum Erfolg fuhrte, hat die zweite Gruppe breite klinische Anwendung gefunden.

Antigen-spezifische Nachweismethoden. Bei virushaltigen IK Lei3 sich rnit der Methode der Immunprazipitation rnit Antiseren gegen IgG, IgM bzw. C der Virustiter im Serum signifikant senken (THEOFILOPOULOS u. .

Beispielsweise sinkt die Infektiositat des Serums von Mausen, die mit dern Laktat-Dehydrogenase-Virus infiziert sind, nach Herausprazipitieren der Immunglobuline deutlich ab (NOTKINS u. Mitarb., 1966) . Bei einer anderen Methode wird die Bindung von Virus (2. B. Hepatitis-Virus, Polyoma-Virus) an Ig bzw. C durch die elektronenmikroskopische Untersuchung von Ultrazentrifugen-Sedimenten sichtbar gemacht (THEOFILOPOULOS u. . Schliei3lich konnen Antigene als Bestandteilc von I K nachgewiesen werden, wenn man zunachst die IK an Zellen rnit Fc-bzw. C-Rezeptoren binden lafit und in einem zweiten Schritt nach Elution das Antigen mit einem markierten Antiserum nachweist. Das Prinzip weiterer Methoden liegt darin, in Immunkomplexen Antigen von Antikorper zu dissoziieren und danach beide Reaktanten zu identifizieren und quantitativ zu bestimmen. So gelang es beispielsweise in Seren von Ratten mit Gross-Virus-induzierter Leukose IK nachzu- (TUCKER u. Mitarb., 1978) . Antigen-nichtspezifische Nachweismethoden. Unter diesen Methoden sind es zunachst physikochemische Verfahren, mit welchen zirkulierende IK nachgewiesen werden konnen. Zu diesen rechnen die Prazipitation von Kryoglobulinen in der Kalte, die Prazipitation von IK durch Polyathylenglycol, die Ultrazentrifugen-Analyse, die Gelfiltration sowie der nephelometrische Nachweis (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1979 . Breite Anwendung haben einige biologische Methoden gefunden, die auf der Reaktion der Immunkomplexe mit Komplementfaktoren, Komplementbzw. Fc-Rezeptoren auf Zellen sowie mit Rheumafaktor beruhen. Die erste Gruppe von Methoden benutzt die biologische Eigenschaft von IK mit dem Komplementsystem zu reagieren. Methoden mit Verwendung bestimmter Zellen basieren auf dem Prinzip, dai3 IK mit Fc-bzw. C-Rezeptoren auf der Zelloberflache in Reaktion treten, und dai3 sich nach der Bindung von IK bestimmte Eigenschaften dieser Zellen andern.

Bei den verschiedenen Immunkomplexkrankheiten der Menschen und der Tiere kommen korperfremde oder exogene sowie korpereigene oder Autoantigene als antigene Bestandteile von IK in Betracht (Tab. 3, 4) . Dies ergibt sich aus der Bestimmung der Spezifitat der in Immunkomplexen enthaltenen Antikorper bzw. der direkten Identifizierung des betrefienden Antigens. Allerdings hat sich bislang nur bei einem kleinen Teil der Immunkomplex-Krankheiten die Natur des jeweiligen Antigens aufklaren lassen (THEOFILOPOULOS u. DIXON, , 1980 MCCLUSKEY u. Mitarb., 1978) . DIXON, , 1980 . Zu den lokalen, durch IK ausgelosten Immunreaktionen vom Typ des Arthus-Phanomens ist die allergische Pneumonitis (Alveolitis) bei Rindern, die gegen Aktinomyzeten der Gattung Micropolyspora faeni sensibilisiert sind, zu rechnen (WILKIE, 1976 Virusinfektionen. Virusinfektionen sind relativ haufig rnit der Entstehung von IK bzw. einer Immunkomplex-Krankheit verbunden; dies triff t insbesondere fur die persistierenden Virusinfektionen zu. Hierbei reagiert im Blut Virus oder Virusantigen mit Virusantikorper unter Bildung von Immunkomplexen, die unter bestimmten Bedingungen in Geweben abgelagert werden und Entzi: ndung auslosen (OLDSTONE, 1975) . Beispiele beim Menschen sind das Dengue-Fieber, bei welchem zirkulierende I K und Ablagerungen von IK auf Blutlymphozyten und im Gewebe nachgewiesen wurden (THEOFILOPOULOS u. DIXON, , 1980 . Bei kongenitalen Infektionen mit dem Cytomegalievirus sind gleichfalls zirkulierende IK aufgetreten, und in den Nierenglomerula liei3en sich Ig und C als Immunkomplex-Komponenten erkennen. In neueren Untersuchungen gelang es, interessante immunpathologische Zusammenhange bei der Hepatitis, Typ B, aufzuklaren (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1979) .

Zunachst liei3en sich in Patientenseren I K nachweisen, welche HBs bzw. HBe als Antigene enthielten. Immunhistologisch fanden sich HBs-Antigen-haltige Immunkomplexe in entziindlich veranderten Arterienwanden und HBs-oder HBe-Antigen-haltige Immunkomplexe in Nierenglomerula, so dai3 die bei bestimmten Verlaufsformen der Typ B-Hepatitis auftretenden extrahepatischen Komplikationen wie Arteriitis und Glomerulonephritis als Folge einer Immunkomplex-Ablagerung interpretiert werden konnen (ITO u. Mitarb., 1981 Die bei Inzuchtmausen der Stamme NZB bzw. NZBINZW auftretenden Immunkomplex-Ablagerungen in den Nierenglomerula setzen sich aus DNS, IgG und C 3 zusammen. Aui3erdem erweist sich der aus Nieren von NZB-Mausen mit Immunkomplex-Glomerulopathie eluierte Antikorper als DNS-Antikorper (COCHRANE u. KOFFLER, 1973) . Da sich immunhistologisch mit Antiseren gegen murines Leukose-Virus (MLV) dieses Virusantigen in Nierenglomerula lokalisieren liei3, war es naheliegend, auch Antigene des murinen Leukosevirus als Reaktanten in den IK zu vermuten. Vor kurzem gelang es, aus dem Serum von Mausen mit spontanem murinem Lupus erythematodes I K zu isolieren, die G p 70 eines Leukosevirus als Antigen und anti-Gp 70 als Antikorper enthielten (IZUI u. Mitarb., 1979 . Alle bisher gewonnenen Befunde sprechen dafur, daf3, ahnlich wie bei NZB-Mausen, auch bei mit Leukosevirus infizierten Mausen (AKR, SL/Ni u. a.) die Glomerulopathie und Arteriitis einer analogen Immunkomplex-Pathogenese folgt (COCHRANE u. KOFFLER, 1973; YOSHIKI u. Mitarb., 1979) . So lief3 sich bei AKR-Mausen rnit einer durch das Gross-Leukosevirus (MuLV) induzierten Leukose zu 90 O / o Immunkomplex-Glomerulonephritis nachweisen (OLDSTONE u. Mitarb., 1976) . Der aus den Glomerula eluierte Antikorper reagierte mit den Antigenen G p 70, G p 45 und p 30 des murinen Leukosevirus. Bei der durch das Gross-Leukosevirus induzierten Ratten-Leukose gelang es durch eine Kombination verschiedener Methoden aus den Seren IK zu isolieren, die aus G p 70-Antigen und G p 70-Antikorper zusammengesetzt waren (TUCKER u. Mitarb., 1978) .

Eine neuere Studie zeigte das Vorkommen zirkulierender Immunkomplexe bei Katzen, deren Blutleukozyten immunfluoreszenzmikroskopisch fur das Feline Leukosevirus (FeLV) positiv waren, bzw. bei Katzen, die bereits eine Leukose entwickelt hatten. Zirkulierende IK waren mit einer deutlichen Hypokomplementamie korreliert (DAY u. Mitarb., 1980) . Diese Befunde bieten eine mogliche Erklarung fur die Immunpathogenese der bei Katzen auftretenden membranosen Glomerulonephritis (ANDERSON u. JARRETT, 1971) .

Auch bei bestimmten Formen der Lymphozytaven Choriomeningitis der Miiuse konnte eine Immunkomplex-Pathogenese aufgezeigt werden. Diesbezugliche Befunde sind der immunhistologische Nachweis von typischen IK-Ablagerungen in der Niere und komplementbindenden Antikorpern gegen LCM-Virus in Niereneluaten sowie das Vorkommen von Komplexen aus infektiosem Virus, IgG und C 3 im Serum. Ein weiteres Beispiel einer Immunkomplex-Krankheit bei Mausen ist die persistierende Infektion mit Lactat-Dehydvogenase-Virus (COCHRANE u. KOFFLER, 1973) .

Die durch Plasmozytose, Glomerulopathie und Arteriitis charakterisierte Aleutenkvankheit der Nevze gilt neben den Mausemodellen als Prototyp einer virusbedingten Immunkomplex-Krankheit. Die im Serum nachweisbaren Virus-Virusantikorper-Komplexe sind mit Immunkomplex-Ablagerungen in den Nierenglomerula sowie in Gefai3wanden korreliert (TRAUTWEIN u. MUL-LER-PEDDINGHAUS, 198 1).

Bei der Infektiosen Anamie dev Pfevde, einer persistierenden Virusinfektion, lassen sich im Serum infektiose Virus-Virusantikorper-Komplexe nachweisen, von denen ein Teil in den Nierenglomerula abgelagert wird, worauf immunhistologische Befunde und Elutionsversuche an isolierten Glomerula hinweisen (BANKS u. Mitarb., 1972; MCGUIRE u. Mitarb., 1972) .

Bei persistierender Bovinev Virusdiavrhoe-Mucosal Disease spricht der Befund einer Immunkomplex-Ablagerung (BVD-Virusantigen, IgG und Komplement) in Nierenglomerula gleichfalls fur das Vorliegen einer Immunkomplex-Krankheit. Eine derartige Immunpathogenese ware noch durch den Nachweis zirkulierender Virus-Virusantikorper-Komplexe zu sichern (PRAGER u. LIESS, 1976; CUTLIP u. Mitarb., 1980) .

Bei chronischer Europaischer und Afrikanischer Schweinepest weisen Immunkomplex-Ablagerungen in der Niere, persistierende Viramie, hohe Titer des Virusantikorpers sowie Abfall des Serumkomplementes deutlich auf eine Immunkomplex-Krankheit hin (CHEVILLE u. Mitarb., 1970; SLAUSON u. SAN-CHEZ-VIZCAINO, 1981) . Eine lokale Immunkomplex-Krankheit des Auges (,,Blue eye") ist bei Hunden erkannt worden, die mit dem Virus der H. c. c. infiziert oder vakziniert worden waren. Im Gefolge einer ortlichen Bildung oder Ablagerung von Virus-Virusantikorper-Komplexen in der Uvea entwik-kelt sich eine Iridozyklitis rnit Triibung der Kornea (CARMICHAEL, 1965) . Durch Injektion praformierter Komplexe aus kaninem Adenovirus Typ 1 (CAV-I) und Virusantikorper in die vordere Augenkammer liei3 sich das gleiche Krankheitsbild auslosen (CARMICHAEL u. Mitarb., 1975) . Bei anderen Versuchen rnit dern kaninen Adenovirus Typ 1 traten zehn Tage nach experimenteller Infektion im Serum Virus-Virusantikorper-Kornplexe auf, die in Nierenglomerula abgelagert wurden und eine nicht-progrediente Glomerulonephritis hervorriefen (MORRISON u. WRIGHT, 1976; WRIGHT u. Mitarb., 1981) .

In einer kiirzlich forrnulierten Hypothese ist fur die Feline Znfektiose Peritonitis (FIP) eine Imrnunkomplex-Pathogenese postuliert worden (HOR-ZINEK u. OSTERHAUS, 1979; JACOBSE-GEELS u. Mitarb., 1980) . In diese Richtung weisen Befunde wie eine relativ lange Persistenz des die FIP verursachenden Coronavirus, hohe Virusantikorpertiter bei kranken Tieren, Abnahme der gesarnthamolytischen Aktivitat im Blut sowie Nachweis von IgG-und C 3-Ablagerungen in der Niere im Zusammenhang mit Proteinurie.

Schliei3lich sprechen auch die immunhistologischen Befunde bei Glomerulopathien verschiedener Tierarten mit Nachweis von glomerularen Immunkomplex-Ablagerungen fur eine Immunpathogenese (TRAUTWEIN u. MULLER-PED-DINGHAUS, 1979) . In zukiinftigen Untersuchungen wird zu klaren sein, ob die renalen IK-Ablagerungen mit zirkulierenden IK korreliert sind und welcher Art die Antigene in den I K sind.

Parasitare Krankheiten. Die klinische Beobachtung eines nephrotischen Syndroms bei Patienten mit Malaria hat die Aufmerksamkeit auf eine mogliche Immunpathogenese bei dieser Krankheit gelenkt (THEOFILOPOULOS u. DIXON, , 1980 . Niedere Komplementspiegel und zirkulierende IK korrelierten rnit der Ablagerung von I K in den Nierenglomerula. Bestandteile der IK waren Antigene von Plasmodium falciparum bzw. malariae, Irnmunglobuline sowie Komplement (C 3). Bei einzelnen Patienten fanden sich IK der gleichen Art auch auf den Erythrozytenmembranen. Auch bei der Infektion des Menschen rnit Schistosoma mansoni erklart sich die Nierenbeteiligung (Glomerulopathie) aus der Ablagerung nephritogener IK. Schliei3lich kann die im Zusarnmenhang mit kongenitaler Toxoplasmose auftretendc Glomerulonephritis auf die Ablagerung zirkulierender, Toxoplasma-Antigen enthaltender IK zuriickgefuhrt werden.

Bei mit Plasmodium berghei infizierten Mausen treten 6-9 Tage post infect. zirkulierende IK auf, und es kommt zum Abfall der C 3-Konzentration im Serum. Ablagerungen von IK finden sich im Plexus chorioideus und in der Niere (CONTRERAS u. Mitarb., 1980; MAKEY u. Mitarb., 1980) .

Interessante Zusamrnenhange zwischen einer parasitaren Infektion und dem Auftreten einer Glomerulopathie wurden in Untersuchungen am Model1 der experirnentellen Infektion von Hunden mit Dirofilaria immitis aufgedeckt. Innerhalb von 14-25 Monaten post infect. entwickelte sich eine Irnmunkomplex-Glornerulonephritis, bei welcher der aus der Niere eluierte Antikorper eine Spezifitat gegen Filaria-Antigene aufwies (ABRAMOWSKY u. Mitarb., 1981 ; AIKAWA u. Mitarb., 1981) .

Beim Menschen komrnen bestimmte Arzneirnittel als antigene Bestandteile zirkulierender Immunkomplexe in Betracht. Die ,,toxische" Wirkung beruht in diesen Fallen nicht auf dem Medikarnent selbst, sondern auf der Ablagerung von IK auf Zellen und in Gewebsstrukturen. So sind durch Pharmaka ausgeloste Krankheitsbilder bekannt, die ein dem Lupus erythernatodes ahnliches klinisches Bild bieten. In anderen Fallen ist das klinische Bild vorwiegend durch Thrombozytopenie gepragt. Die Liste der als Antigene (Haptene) in Frage kommenden Medikamente umfai3t beispielsweise Chinin, Paraaminosalizylsaure, Phenacetin, Sulfonamide wie auch Insektizide (chlorierte Kohlenwasserstoffe) (GARRATTY u. PETZ, 1975) .

Rheumafaktor (RF). Bei einigen Krankheiten des rheumatischen Formenkreises des Menschen und der Tiere treten im Blut und in der Gelenksynovia Immunkomplexe auf, die den sog. Rheumafaktor (RF) enthalten. Bei letzterem handelt es sich um einen Autoantikorper der Klasse IgM bzw. IgG, der gegen korpereigenes Immunglobulin (IgG) des Patienten gerichtet ist, aber auch mit IgG anderer Spezies reagiert. Im Tierversuch kann die Produktion dieses Antiglobulins durch Injektion von korpereigenem, jedoch hitze-aggregiertem IgG sowie durch Antigen-Antikorper-Komplexe verschiedener Zusammensetzung induziert werden (MILGROM u. WITEBSKY, 1960) . Fur die Pathogenese der chronischen Polyarthritis des Menschen wird daher angenommen, dai3 bei bestimmten bakteriellen bzw. viralen Infektionskrankheiten die Verbindung von mikrobiellem Antigen und Antikorper eine ,,Alteration" am Immunglobulinmolekiil bedingt. Das alterierte IgG wird als korperfremd empfunden, und der Organismus reagiert mit der Bildung von RF. Die Assoziation von R F mit Antigen-Antikorper-Komplexen fuhrt zur Bildung groi3er und stabiler Immunkomplexe (POPE u. Mitarb., 1975) . Letztere werden im wesentlichen in den Gelenken als Zielorganen abgelagert, wo sie nach Aktivierung des Komplementsystemes uber den klassischen bzw. alternativen Weg Arthritis hervorrufen und perpetuierend die Produktion von neuem R F stimulieren. Damit schliei3t sich ein circulus vitiosus und die Polyarthritis bleibt auch in Abwesenheit des primaren infektiosen Agens bestehen (THEOFILOPOULOS u. DIXON, ,1980 . Nukleure Antigene. Bei Autoimmunkrankheiten des Menschen und der Tiere 1ai3t sich in den zirkulierenden Immunkomplexen haufig DNS bzw. RNS nachweisen. Typische Beispiele sind der Lupus erythematodes des Menschen und Hundes sowie der murine Lupus bei NZB-und MRL-Mausen (WINFIELD u. Mitarb., 1975; DIXON u. Mitarb., 1978) . Bei Lupus erythematodes, dem Prototyp einer Immunkomplex-Krankheit des Menschen, treten im Blut zirkulierende I K aus DNS und DNS-Antikorper auf. Aus isolierten Nierenglomerula lassen sich Antikorper eluieren, deren Spezifitat gegen native und einstrangige DNS, Desoxyribonukleohiston, Ribonukleoprotein-Antigen (RNP) und extrahierbare nukleare Antigene gerichtet ist. Auch liei3 sich immunhistologisch in den Nierenglomerula DNS-Antigen im gleichen Ablagerungsmuster wie die anderen Immunreaktanten (IgG, C 3) nachweisen. Pathogenetisch bedeutsam ist, dai3 die gleichen Immunkomplexe auch in der Wand kleiner Arterien rnit Panarteriitis in Haut, Milz, Gelenken, Plexus chorioideus und anderen Organen auftreten und auch entlang der epidermalen Basalmembran der Haut gefunden werden (THEOFILOPOULOS u. .

Bei menschlichem Lupus erythematodes bliebe zu klaren, ob die in IK enthaltenen Autoantikorper eine Spezifitat gegen Virus-Antigene besitzen. Demgegenuber konnte im Tiermodell des spontanen murinen Lupus (Inzuchtstamme NZB, NZB/NZW, MRL) gezeigt werden, dai3 in den IK die groi3ere

Menge des Antikorpers gegen Glykoproteid-Antigene (Gp 70) eines Retrovirus gerichtet ist; und dai3 daneben Antikorper gegen DNS und RNS vorkommen (ANDREWS u. Mitarb., 1978; DIXON u. Mitarb., 1978; EISENBERG u. Mitarb., 1978; IZUI u. Mitarb., 1979 ; THEOFILOPOULOS u. . (THEOFILOPOULOS u. DIXON, 1977) . In wenigen Fallen kam es zur klinischen Manifestation mit Immunkomplex-Glomerulonephritis und nephrotischem Syndrom (KAPLAN u. Mitarb., 1976) .

Auch bei Tieren, insbesondere Mausen und Ratten, sind in den letzten Jahren Tumorerkrankungen genauer untersucht worden, und es liei3 sich sowohl bei der Analyse der zirkulierenden IK als auch bei der immunhistologischen Untersuchung der Gewebe und Organe die Natur der beteiligten Antigene bestimmen (OLDSTONE, 1975; OLDSTONE u. Mitarb., 1976) . Bei Mausen mit Mammatumoren liei3en sich in den IK-Ablagerungen in Nierenglomerula Tumorzellantigene nachweisen (PASCAL u. Mitarb., 1975) . Zirkulierende IK und Tumorantigen enthaltende IK-Ablagerungen in der Niere wurden auch bei Melanom der Mause gefunden (POSKITT u. Mitarb., 1974 4. Die Lokalisation zirkulierender Immunkomplexe im Gewebe wird entscheidend bestimmt durch die Groi3e der Immunkomplexe, das molare Verhaltnis von Antigen zu Antikorper, die hamodynamischen Verhaltnisse am Ablagerungsort, die ortliche Erhohung der Gefaflpermeabilitat durch vasoaktive Mediatoren und fur die Niere das Vorhandensein von C 3 b-Rezeptoren in den Glomerula. Immunkomplexen kommt eine gewisse Bedeutung als Regulatoren der zellvermittelten und humoralen Immunantwort zu, da sie mit Zellen, die Fc-und C-Rezeptoren tragen, in Reaktion treten lionnen und die Immunantwort teils verstarken, teils supprimieren.

5 . Zirkulierende Immunkomplexe wirken pathogen nach Ablagerung in bestimmten Zielorganen wie Nierenglomerula, Gefagwanden, Plexus chorioideus, Synovialis und Haut, und nach Aktivierung humoraler und zellularer Mediatoren. Als Ursachen einer langen Persistenz von Immunkomplexen in der Zirkulation werden eine mangelhafte Elimination durch das Monozyten-Makrophagen-System, Mange1 an bestimmten Komplementfaktoren, ein fur I82 G . TRAUTWEXN die Phagozytose ungiinstiges Antigen-Antikorper-Verhaltnis sowie der Grad der Antikorper-Affinitat diskutiert.

6. Dic Entwicklung neuer Methoden zum Nachweis von Immunkomplexen in biologischen Fliissigkeiten und im Gewebe hat zur Klarung der primaren Bedeutung von Immunkomplexen bei der Entstehung von Krankheiten bei Mensch und Tieren gefiihrt. Bei einzelnen Krankheiten konnte nach Identifizierung von Antigenen in isolierten Immunkomplexen auch die ktiologie weiter aufgeklart werden.

Immune-complex diseases in man and animals 1. In certain infectious diseases the clinical signs and changes in organs are not due to the direct effects of the infectious agent. After deposition or local formation of pathogenic immune complexes there develop in a series of target organs characteristic inflammatory processes; an immune complex disease develops.

2 . From numerous observations of spontaneous diseases as well as experimental studies it is possible to explain which factors are responsible for the development, biological effects, elimination and localization of immune complexes in the tissues. The most important factors responsible for determining the pathogenicity of immune complexes are the nature of the antigen, class and sub-class of immunoglobulin, molar relationship between antigen and antibody, rate of production and availability of both immune reactants, and the functional state of the reticulo-endothelial system. In addition, genetic factors may be important since they determine the amount of antibody produced as well as its affinity for the antigen.

3 . The pathogenic, especially the inflammation-stimulating action, of immune complexes rests on their ability to activate the complement system i. e.

the formation of biologically active complement breakdown products; to react with Fc-receptors on thrombocytes, neutrophil and eosinophil granulocytes and macrophages; and also to activate mediators of the kinin system. 4. Thc localization of circulating immune complexes in tissues is determined by the size of the immune complex, the molar relations between antigen and antibody, the haemodynamic relationships in the area of deposition, the local increase in vascular permeability caused by vaso-active mediators, and, in the case of the kidney, by the presence of C 3 b-receptors in the glomeruli.

Immune ccmplexes have some significance as regulators of cell-mediated and humoral responses since they can react with cells which carry Fc and C receptors and can sometimes increase and at other times reduce the immune response.

5. Circulating immune complexes have a pathogenic effect after deposition in certain target organs such as renal glcmeruli, vessel walls, choroid plexus, synovial membranes and skin, as well as after activation of humoral and cellular mediators. The reasons for the continuing persistence of immune complexes in the circulation are deficient elimination by the monocyte-macrophage system, lack of certain complement factors, an antigen-antibcdy relationship unfavourable for phagocytosis, and the degree of antibody affinity; these various reasons are discussed.

6. The development of new methods to detect immune complexes in biological fluids and in tissues has resulted in explaining the primary importance of immune complexes in the development of diseases in man and animals. In some diseases the aetiology can be further explained after indentifying the antigens in isolated immune complexes.

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Pathophysiological aspects of immune complex diseases. Part 11. Phagocytosis, exocytosis, and pathogenic depositions

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Adresse des Autors: Tierarztliche Hochschule Hannover, Institut fur Pathologie